参七汤干预冠心病支架植入术后再狭窄研究

【摘要】 目的 观察参七汤对冠心病支架植入术后炎症免疫反应、机体免疫状态以及再狭窄的影响,并探讨其作用机理。方法 冠心病支架植入术后患者88例,采用随机、对照方法分为治疗组45例和对照组43例。对照组采用西医常规治疗,治疗组在其基础上加用参七汤,疗程6个月,观察再狭窄发生率、超敏c-反应蛋白(hscrp)、活化的t淋巴细胞(cd3+/hla-dr+)、可溶性白细胞介素-2受体(sil-2r)及血瘀证、气虚证积分。结果 治疗组再狭窄率低于对照组(p<0.05)。冠状动脉介入术后,cd3+/hla-dr+较术前降低,sil-2r、hscrp较术前升高,治疗组治疗后cd3+/hla-dr+水平较对照组升高(p<0.01),sil-2r、hscrp水平较对照组降低(p<0.01),血瘀证积分和气虚证积分亦显著低于对照组(p<0.01),且持续到术后6个月。结论 参七汤能有效减少冠心病冠状动脉介入术后再狭窄的发生。减少支架引起的炎症免疫反应,调节机体免疫状态,是其预防冠状动脉介入术后再狭窄的机制之一。

【关键词】 参七汤;冠心病;支架内再狭窄;炎症免疫反应;t淋巴细胞活化

clinical study of shenqi decoction in treating restenosis after implantation of stents in patients with coronary artery disease zhao hua-yun, wang wen-hui, lang jiang-ming, et al (cardiovascular internal medicine, foshan hospital of tcm, foshan 528000, china)

　　abstract：objective to observe the effect of shenqi decoction on inflammation and immune reaction, immune state, restenosis (rs) after implantation of stents in patients with coronary artery disease, and to investigate its mechanism. methods eighty-eight patients with coronary artery disease after implantation of stents were randomly divided into the treatment group (45 cases) and the control group (43 cases). the control group was treated with routine treatment, and the treatment group was treated with shenqi decoction additionally for six months. rs rate, the level of hs-crp, the marker of activation of t lymphocytes (cd3+/hla-dr+), sil-2r and the scores of blood-stasis syndrome and deficiency of qi syndrome were observed. results the rs rate in the treatment group was lower than that in the control group (p<0.05). after pci, the level of cd3+/hla-dr+ was lower while hs-crp and sil-2r was higher than before. after treatment with shenqi decoction, the level of cd3+/hla-dr+ and hs-crp was obviously advanced, and sil-2r was obviously degraded than that of control group (p<0.01). the scores of blood-stasis syndrome and deficiency of qi syndrome in the treatment group was significantly lowered compared with that in the control group (p<0.01), and remained to 6 months. conclusion shenqi decoction can effectively reduce the occurrence of rs after pci. reducing the inflammation and immune reaction of the stents and regulating the immune state is one of its mechanisms.

　　key words：shenqi decoction;coronary artery disease;in-stent restenosis;inflammation and immune reaction;t lymphocytes activation

　　经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,pci)的成功开展和药物洗脱支架的应用是目前冠心病治疗领域的重大进展,但术后血管再狭窄(restenosis, rs)以及支架内再狭窄(in-stent restenosis)发生率仍高达10%～50%[1],严重影响了pci的远期疗效。冠心病支架术后再狭窄引起的心绞痛当属中医“胸痹”范畴,其基本病机为本虚标实、气虚血瘀,治疗以益气活血为主。本研究应用具有益气活血功效的参七汤治疗冠心病pci术后患者45例,并设对照组43例,通过观察其对冠心病pci术后再狭窄及机体炎症免疫反应的影响,探讨其预防pci术后再狭窄的机制。

　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选择2007年1月-2008年10月本院心血管内科冠状动脉内支架置入术成功的患者88例,根据随机数字编制随机分配卡并用信封密封,按其进入顺序拆开序号相同的信封,根据其中卡片规定的分组和方法给予治疗。分为参七汤+西医常规治疗组(治疗组)和西医常规治疗组(对照组)。其中治疗组45例,男25例(55.6%),女20例(44.4%),平均年龄(64.6±5.8)岁,平均病程(4.6±0.8)年;对照组43例,男24例(55.8%),女19例(44.2%),平均年龄(65.8±7.5)岁,平均病程(4.5±0.5)年。2组患者治疗前一般情况相比,差异无统计学意义(p>0.05),具有可比性。临床资料见表1。表1 2组冠心病支架植入术后患者临床一般资料比较

　　1.2 诊断标准

　　冠心病诊断标准参考who缺血性心脏病的有关标准[2]。中医辨证标准参照中国中西医结合学会“冠心病中医辨证标准”[3]。血瘀证诊断标准参照中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会制定的“血瘀证诊断标准”[4]。气虚证诊断标准参照“中医虚证辨证参考标准”中关于气虚证的诊断[5]。

　　1.3 入选标准

　　年龄35～85岁,有心绞痛和(或)心肌缺血的客观证据,中医辨证属血瘀型或气虚型(包括气虚血瘀等复合证型),近期冠状动脉造影证实冠状动脉有显著狭窄(>50%),行pci且冠脉内支架置入术成功的冠心病患者。

　　1.4 排除标准

　　再狭窄病变和移植血管病变(包括桥血管病变),严重左主干病变,严重心功能不全(ef<35%),未控制的严重高血压,严重瓣膜性心脏病,胰岛素依赖型糖尿病,合并严重肝、肾、造血系统、神经系统等原发性疾病及精神病、恶性肿瘤患者,妊娠或哺乳期妇女,严重感染和创伤,拒绝签署知情同意书。

　　1.5 治疗方案

　　1.5.1 对照组 经皮腔内冠状动脉成形术及冠状动脉内支架置入术根据患者情况采用桡动脉或股动脉径路,按常规标准方法进行。冠状动脉介入治疗成功的标准：术后即刻病变血管的直径狭窄百分数减少>20%,而且残余狭窄<50%。术前、术中及术后常规应用阿司匹林、氯吡格雷、肝素、低分子肝素、单硝酸异山梨酯、降脂药、血管转化酶抑制剂等药物。同时,控制好血压、血糖等其他相关疾病指标。

　　1.5.2 治疗组 在对照组基础上,于手术日开始加服参七汤(红参10 g,三七10 g),水煎服,每日1剂,3个月后,隔日1剂,均于餐后1 h服用,疗程6个月。住院期间,采用本院药剂科自动浓缩煎药机,加水500 ml,水煮沸1 h,浓缩成100 ml。出院后,患者可用药煲加水400 ml,水煮沸1 h,至煎出约100 ml药汁。

　　1.6 观察指标

　　1.6.1 安全性观察 术前常规行血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图、凝血功能等检查,术后2周门诊复查,必要时可根据病情变化随时复查。

　　1.6.2 疗效性观测 ①再狭窄：经冠状动脉造影证实的血管再次狭窄,通常较多使用的定义是介入治疗术后残余狭窄<50%,随访时冠状动脉造影(cag)显示管腔直径狭窄≥50%。如果患者不接受cag复查,根据心绞痛复发、已下降的st段重新抬高、血清心肌ck同功酶(ck-mb)或心肌钙蛋白水平再次升高、心肌负荷试验阳性、再次血运重建及心肌梗死、心源性休克、猝死等可判断为临床再狭窄。②超敏c-反应蛋白(hscrp)：采用免疫速率散射比浊法检测。活化的t淋巴细胞(cd3+/hla-dr+)、可溶性白细胞介素-2受体(sil-2r)：采用流式细胞仪检测,规格为xl-epics,由美国库尔特公司生产。③血瘀证积分：按《活血化瘀研究与临床》方法[6]进行计分。④气虚证积分：按“中医虚证辨证参考标准”[5]中关于气虚证的诊断标准并参考有关文献[7]计分。第2、3、4项于手术前,手术后72 h,手术后3个月、6个月各测定或评分1次。

　　1.7 统计学方法

　　采用spss11.0统计软件。计量资料以x±s表示,计量组间资料比较,方差齐性用方差分析,方差不齐用秩和检验;计数资料采用χ2检验或四格表确切概率法;等级资料用ridit分析。

　　2 结果

　　2.1 2组超敏c-反应蛋白、活化的t淋巴细胞、可溶性白细胞介素-2受体比较(见表2)表2 2组冠心病支架植入术后患者hscrp、cd3+/hla-dr+、sil-2r比较注：与本组治疗前比较,#p<0.01;与对照组同时点比较,*p<0.01;与对

　　照组治疗前比较,△p>0.05;与本组术后72 h比较,▲p>0.05(下同)

　　表2结果表明,治疗前,2组患者的hscrp、cd3+/hla-dr+、sil-2r无明显差异,具有可比性。术后72 h,cd3+/hla-dr+较术前降低,sil-2r、hscrp较术前升高,具有统计学意义(p<0.01),加用参七汤后,治疗组cd3+/hla-dr+较对照组明显升高,一直持续到术后6个月(p<0.01),而sil-2r、hscrp水平较对照组明显降低(p<0.01)。但术后6个月时,2组hscrp水平与术前已无明显差别(p>0.05)。

　　2.2 2组血瘀证、气虚证积分值比较(见表3)表3 2组冠心病支架植入术后患者血瘀证、气虚证积分值比较(x±s,分)表3结果表明,治疗前,2组患者气虚证、血瘀证积分无明显差异,具有可比性。术后72 h,2组患者血瘀证、气虚证积分不同程度下降,具有统计学意义,但治疗组下降较对照组明显,且持续至术后6个月,具有统计学意义(p<0.01)。

　　2.3 再狭窄发生情况比较(见表4)表4 2组冠心病支架植入术后患者再狭窄发生情况比较(例)注：与对照组比较,*p<0.05

　　2.4 药物不良反应

　　研究过程中,治疗组有3例患者自诉服药后口舌生疮,热毒盛,不愿再服药,后退出试验(未纳入最后统计),考虑为辨证气虚证时有误。其余患者未有药物不良反应报告。

　　3 讨论

　　在冠心病的介入治疗过程中,由于球囊扩张对血管内膜的损伤和金属支架的刺激,从而引起炎症反应,血管内皮损伤,血小板活化、聚集、粘附,导致pci术后急性血管闭塞、冠状动脉微栓塞形成可能是导致血管再狭窄的主要原因[8]。支架作为一种“异已”物,会引起局部和全身的免疫反应和t淋巴细胞的活化。cd3+ t细胞代表血液中成熟的t细胞,其中cd3+/hla-dr+代表活化的t淋巴细胞。sil-2r是引起t细胞增殖的主要因子,它竞争地与il-2结合,从而抑制t细胞的增殖反应,使机体免疫反应降低,在t细胞激活中起关键作用。通过测定sil-2r水平可判断t淋巴细胞的活化情况,亦是支架植入术后再狭窄的预测因子[9]。muller km等[10]对颈动脉支架植入术后狭窄局部的形态学研究发现,局部的cd3+ t淋巴细胞和巨噬细胞表达增加,持续时间超过6个月,表现为一种慢性的异物反应。

　　crp是一种急性炎症时相反应蛋白,是炎症过程中最具标志性因子,在排除其他引起增高的因素外,crp血浆水平的增高可能是机体对冠脉支架具有较高炎症反应性的标志。已有研究表明,pci术后48 h血浆crp水平显著增高,是单支冠状动脉病变支架置入术后6个月内预后的强预测指标,提示术后近、远期的临床疗效与支架置入术后血管壁的炎症反应有关[11]。

　　本研究结果显示,pci术后,2组患者炎症反应较术前明显升高,加用中药参七汤后,患者的炎症反应指标在术后3个月时已基本接近术前水平,但对照组一直持续至术后6个月。pci术后,2组患者的t淋巴细胞活性较术前降低,机体免疫功能低下,加用中药参七汤后,患者的t淋巴细胞活化程度较术后明显升高,一直持续到术后6个月,较对照组差异有统计学意义。说明参七汤可减轻早期术后机体对冠脉支架的炎症、免疫反应,降低早期因血管内皮损伤引起的血小板活化,调节pci术对冠心病患者造成的免疫功能低下状态,从而达到减少再狭窄的目的。

　　已有研究表明,具有活血化瘀作用的芎芍胶囊和具有益气活血作用的益心祛瘀冲剂可预防冠心病支架术后血管再狭窄的发生率[12-13]。参七汤中,红参为君药,大补元气,帅血而行;三七为臣药,活血化瘀,使心脉之瘀去,通则不痛。两药合用可达到益气活血、标本兼治的效果。近期临床研究发现,复方参七制剂对冠心病心绞痛有较好的治疗作用,对血浆脂蛋白、前列环素、血栓素a2、心钠素、内皮素、丙二醛水平和超氧化物歧化酶活性均有良好的调节作用[14]。另外,参七汤对心肌缺血和缺血后再灌注导致的心肌细胞损伤均有很好的保护作用[15-16]。本研究结果显示,在参七汤作用下,pci术后患者血瘀证和气虚证积分明显下降,且持续至术后6个月,与对照组比较差异有统计学意义。

　　本研究结果表明,参七汤有减少术后再狭窄发生的作用,且无明显不良反应。改善患者pci术后的气虚血瘀状态,减轻早期术后机体对冠脉支架的炎症、免疫反应,增加t淋巴细胞活化程度,提高机体免疫功能是其减少再狭窄的机制之一。但再狭窄的发生发展是一个渐进的、复杂的、多病机参与的过程,预示减少再狭窄的发生可能还有其他机制,值得进一步研究。

【参考文献】
　[1] garza l, aude yw, saucedo jf. can we prevent in-stent restenosis[j]. curr op in cardiol,2002,17(5)：518.

　　[2] 陈灏珠.内科学[m].第3版.北京：人民卫生出版社,1995.263-264.

　　[3] 中国中西医结合学会心血管病学会.冠心病中医诊断标准[j].中西医结合杂志,1991,11(5)：257.

　　[4] 中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会.血瘀证诊断标准[j].中西医结合杂志,1987,7(3)：129.

　　[5] 沈自尹,王文健.中医虚证辨证参考标准[j].中西医结合杂志,1986, 6(10)：598.

　　[6] 王 阶.活血化瘀研究与临床[m].北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社,1993.7.

　　[7] 潘 毅.心气虚证计量诊断再探[j].广州中医学院学报,1995,12(1)：10.

　　[8] 李晓涛,夏 岳.炎症反应在冠脉支架置入术后再狭窄中的研究进展[j].心血管病学进展,2007,28(5)：703-706.

　　[9] osada m, takeda s, ogawa r. t lymphocyte activation and restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty[j]. j interferon cytokine res,2001,21(4)：219-221.

　　[10] muller km, schmitz f. morphological findings after stent implantation in the carotid artery[j]. pathologe,2004,25(2)：108-115.

　　[11] 陈协辉,王 伟,陈晓君,等.冠心病患者介入治疗前后血清c反应蛋白变化与心血管事件和再狭窄的关系[j].中国综合临床,2005,21(9)：774-776.

　　[12] 鹿小燕,史大卓,徐 浩,等.芎芍胶囊干预冠心病介入治疗后再狭窄的研究[j].中国中西医结合杂志,2006,26(1)：13-17.

　　[13] 陈伯均,阮新民,张敏州.益心祛瘀冲剂对冠心病ptca术后再狭窄和血小板聚集影响的研究[j].南京中医药大学学报,2005,21(3)：151-153.

　　[14] 秦 鉴,金明华,罗致强.复方参七胶囊对冠心病心绞痛疗效的临床观察及其对血脂水平的影响[j].中国中医药科技,1998,5(1)：58-59.

　　[15] 赵华云,蔡 军,秦 鉴,等.参七汤影响缺血心肌内皮素基因表达的实验研究[j].中国中医急症,2005,14(8)：764-765.

　　[16] 赵华云,蔡 军,秦 鉴,等.参七汤抑制再灌注心肌细胞凋亡模型小鼠的实验研究[j].中国药房,2005,16(13)：975-977.