七氟烷与丙泊酚对老年腹部手术患者术后认知功

　术后认知障碍是全身麻醉术后常见的神经系统并发症，患者可能出现数小时、数周，甚至更长时间的精神状态异常、性格改变、语言能力、思维反应、记忆功能障碍等神经系统症状，大多数可恢复，发生机制尚未明确，麻醉药物种类、麻醉时间、患者年龄、既往精神疾病史、神经系统疾病史、炎症反应等与术后认知功能障碍密切相关[1，2]。S100β蛋白由神经胶质细胞分泌，在大脑认知过程中发挥重要作用，是脑组织损伤的特异性标志物，对早期脑组织损伤有高度敏感性[3]。七氟烷与丙泊酚是目前临床常于全身麻醉的麻醉维持药物，本研究对两者应用于老年腹部手术患者全身麻醉对术后认知功能障碍的影响进行分析，探讨两者应用的安全性及术后认知功能障碍相关机制。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料
　　选择我院2012年4月～2013年3月行腹部手术治疗的患者146例，年龄≥60岁，小学以上文化程度，认知功能和交流功能正常，美国麻醉师协会（ASA）Ⅰ～Ⅱ级，均为全身麻醉。排除合并严重心血管疾病、颅脑病变或创伤、CO中毒史、精神疾病史、药物或酒精依赖史、肝肾功能异常、凝血功能障碍、恶性肿瘤、合并其他部位手术、术中大出血。其中男89例，女57例，年龄60～81岁，平均（69.32±5.53）岁，体质指数（22～28） kg/m2，平均（24.34±1.28）kg/m2。胃部手术25例，肠道手术43例，胆囊手术39例，胰腺手术16例，肝脏手术14例，其他手术9例；文化程度：小学31例，初中62例，高中33例，大专及以上20例。采用随机数字表法分为A组和B组，每组73例，两组年龄、性别、体质指数、文化程度、麻醉分级、手术部位、麻醉时间等基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性，见表1。
　　表1 两组基线资料比较[n（%），n=73]
　　1.2麻醉方法
　　入手术室后开发静脉通路，监护血压、心率、心电图、血氧饱和度等生命体征，连接脑电双频谱指数（BIS）监测仪，静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg、芬太尼（2.0～5.0）μg/kg、维库溴铵（0.10～0.12）mg/kg进行麻醉诱导，[第一文网ww w .提供论文写作的服务，欢迎光临]行气管插管，连接麻醉机，潮气量（8～10）mL/kg，呼气末二氧化碳30～40 mmHg，通气频率10～12次/min，吸呼比1：2。A组给予七氟烷（上海恒瑞医药有限公司，国药准字：20081072）2.0%～4.0%吸入维持麻醉；B组给予静脉靶控输注泵输注丙泊酚（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字：H20123138）（2.0～4.0）μg/mL维持麻醉。维持BIS在45～55范围，麻醉过程中间断性静脉滴注维库溴铵维持镇痛、肌松，手术结束前30 min停止维库溴铵给药。两组缝皮时分别停止七氟烷和丙泊酚给药。
　　1.3观察指标
　　观察两组苏醒时间、拔管时间、定向力恢复时间，由麻醉结束开始计时，麻醉医生进行评价和记录。采用认知功能简易智力状态检查表（MMSE）评价术前、术后2 h、6 h、12 h、24 h、48 h认知功能，MMSE总分30分，小学文化程度≤20分，其他文化程度≤23分为认知功能障碍。术前及术后2 h及术后24 h抽取外周空腹静脉血采用酶联免疫吸附法测定血清S100β蛋白、白介素2（IL-2）水平。
　　1.4统计学处理
　　采用SPSS17.0统计学软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验或q检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组苏醒时间、拔管时间、定向力恢复时间比较
　　A组苏醒时间、拔管时间均显著少于B组（P<0.05），两组定向力恢复时间差异无显著性（P>0.05），见表2。
　　表2 两组苏醒时间、拔管时间、定向力恢复时间比较（x±s，min）
　　2.2两组麻醉前后MMSE比较
　　A组和B组术后2 h、6 h、12 h MMSE均显著低于术前（P<0.05），但呈升高的走势，术后24 h MMSE基本恢复术前状态，术后48 h仍维持正常状态，B组术后2 h、6 h、12 h MMSE显著高于A组（P<0.05），见表3。
　　2.3两组术后血清S100β蛋白、IL-2水平比较
　　A组和B组术前、术后2 h、术后24 h血清S100β蛋白、IL-2水平呈现升高后降低的走势，术后2 h均较术前显著升高（P<0.05），术后24 h则回落，B组术后2 h血清S100β蛋白、IL-2水平显著低于A组（P<0.05），见表4。
　　3讨论
　　老年患者神经系统功能的退化，非脑部手术全麻患者术后会发生不同程度的认知功能障碍风险高于年轻患者，约为43%[4]，给患者及家庭带来额外负担，也增加了发生医疗纠纷的风险。由于术后认知功能障碍机制尚未明确，但麻醉药物对海马区域神经组织的抑制作用与之密切相关，海马是大脑学习和记忆的关键区域，大鼠实验认为海马内高级糖基化终末产物受体（RAGE）、N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体、脑源性神经营养因子（BDNF）等学习记忆相关因子表达异常与认知功能障碍有关[5-8]。
　　七氟烷是一种新型卤代羟基烷类吸入性全身麻醉药物，由于其刺激性小，作用快速、高效而被广泛应用于临床。新生小鼠实验结果发现，七氟烷对小鼠海马组织中BDNF表达有抑制作用，BDNF主要作用点是突触在海马区突出长时程增强（LTP）过程中发挥重要作用，LTP是海马区完成学习记忆活动的主要机制，进而导致新生小鼠远期学习记忆水平下降[9]。老年大鼠实验中则认为七氟烷有调高NR2B的作用，NR2B是NMDA含2B亚基的受体，被认为是一种记忆基因，通过Ca2+通道途径控制神经突触传递和发育过程，维持海马区LTP模式参与学习和记忆的形成，但高浓度的七氟烷将可能导致Ca2+高速流动而产生大量氧自由基而造成细胞线粒体功能损伤，细胞膜破坏，诱发神经细胞凋亡，影响学习记忆功能，24 h后大鼠认知障碍程度减退，则可能与NR2B表达调高有关[6，7]。丙泊酚是经典的静脉注射麻醉药，临床应用广泛。研究发现，经丙泊酚长时间麻醉的大鼠海马CA1区RAGE表达显著下调，大鼠Morris水迷宫实验测试效果明显降低，出现认知功能障碍[8]。RAGE被认为与阿尔茨海默病有关，通过诱导内皮细胞凋亡促使神经细胞损伤，促进大量活性氧合成导致神经元及成纤维细胞的凋亡从而引起认知功能障碍[10]。低剂量丙泊酚可使大鼠产生顺行性遗忘，大剂量丙泊酚则可产生逆行性遗忘，增加大鼠认知功能障碍，而抑制海马区LTP是主要的生理基础。炎性反应的发生也可能与术后认知功能障碍 有关，研究发现手术过程中丙泊酚可能引起单核细胞、淋巴细胞等炎症相关细胞持续增加，诱发炎症反应继发对脑组织的损害[11，12]。
　本研究中，A组术后苏醒时间、拔管时间均较B组更少，说明七氟烷术后麻醉作用消除迅速，但两组定向力恢复时间无显著差异，七氟烷和丙泊酚麻醉苏醒过程均较为稳定。两组术后均出现不同程度的认知功能障碍，MMSE评分显著降低，部分患者出现较为明显的认知功能障碍，A组在与B组麻醉时间无显著差异的情况下，A组患者认知功能障碍程度更为严重，术后6 h内认知状态恢复速度略低于B组，但两组均在24 h内认知障碍明显减轻，大[第一文网ww w .提供论文写作的服务，欢迎光临]部分患者恢复正常认知状态，表明七氟烷虽然术后引起的认知功能障碍程度更为明显，但能在术后较短时间内逐渐恢复，并且恢复速度较快，这可能与其对神经系统继发性毒性作用迅速降低，NR2B表达调高恢复有关；而丙泊酚所引起的认知功能障碍则较轻，恢复更为迅速，两组术后48 h均无反复。
　　外周血清S100β蛋白表达与MMSE评分趋势相应，在术后呈现大幅上升，术后24 h则渐趋正常与术前已无显著差异，A组波动幅度较B组更大，七氟烷所造成的神经系统损伤更为明显，患者术后存在较明显的神经系统损伤，随着药物作用的消退，神经系统功能可在较短时间内得到恢复，两者造成的神经系统损伤均为短暂的、可逆的，安全性和可靠性仍较高。IL-2是主要的炎症细胞因子，术后2 h时IL-2明显升高，术后24 h随着认知功能的恢复均回落，表明炎症反应参与了认知功能障碍发生，七氟烷、丙泊酚、应激反应等多种因素均可能是诱导炎症细胞因子浸润继发神经系统损伤的原因[13]，由于A组IL-2升高更为显著，表明七氟烷神经毒性作用和诱发的炎症反应可能较丙泊酚更强，导致术后短期认知障碍减退较丙泊酚严重，但仍具备较快恢复的特点，术后1 d认知功能基本可恢复正常，并且无迟发性认知障碍发生。
　　综上所述，七氟烷和丙泊酚均可能导致老年患者术后发生认知功能障碍，丙泊酚所致病情较轻，但两者均能较快恢复，临床应根据患者年龄、基础疾病等因素综合考虑选择药物，探索七氟烷合理的吸入浓度，减轻对患者认知功能的影响。
　　[参考文献]
　　[1] 金冉，张博睿，衡新华. 丙泊酚对非颅脑手术患者术后认知功能的影响[J]. 国际麻醉学与复苏杂志，2013，34（10）：917-920.
　　[2] 王君艳，董涛，白栓成. 丙泊酚长期镇静对大鼠认知功能及海马RAGE表达的影响[J].中华临床医师杂志，2013， 7（14）：6487-6490.
　　[3] 吕一冬，刘秀珍. 老年术后认知功能障碍与胶质纤维酸性蛋白表达研究进展[J]. 中华临床医师杂志，2013，7（14）：6557-6558.
　　[4] Dallas P，Seitz Cara L，Reimer Naveed Siddiqui. A review of epidemiological evidence for general anesthesia as a risk factor for Alzheimer's disease[J]. Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry，2013，47（23）：122-127.
　　[5] Reich DL. Central nervous system protection in cardiac surgery[J]. Seminars in Cardiothoracic and Vascular Anesthesia，2010，14（1）：32-37.
　　[6] 夏瑾玮，钟远，张中伟，等. 老年糖尿病患者的术后认知功能障碍与围术期炎性反应的临床研究[J]. 中华老年心脑血管病杂志，2013，15（7）：687-691.
　　[7] 方强，张焰[第一文网ww w .提供论文写作的服务，欢迎光临]，李国君，等. 不同浓度七氟烷对老年大鼠认知功能的影响[J].中华麻醉学杂志，2009，29（1）：44-46.
　　[8] 陈政文，丁顺才，张玲. 全麻老年患者术后认知功能障碍的危险因素[J]. 中华麻醉学杂志，2013，33（1）：31-33.
　　[9] Haibing Xiao，Xiaoqin Run，Xu Cao. Temperature control can abolish anesthesia-induced tau hyperphosphorylation and partly reverse anesthesia-induced cognitive impairment in old mice[J]. Psychiatry and Clinical Neurosciences，2013，67（7）：493-500.
　　[10] 陈易，魏昌伟，俞一瑾. 全麻患者麻醉恢复期躁动与术后认知功能障碍的关系[J]. 中华麻醉学杂志，2013，33（1）：34-36.
　　[11] Krenk L，Rasmussen LS，Kehlet H. New insights into the pathophysiology of postoperative cognitive dysfunction[J]. Acta Anaesthesiologica Scandinavica，2010，54（8）：951-956.
　　[12] 章放香，宁俊平，邱冰. 不同麻醉方法对老年患者术后认知功能障碍发生的比较[J]. 中华麻醉学杂志，2013， 33（2）：188-190.