中老年男性雄激素水平与血脂代谢的关系

摘　要：目的：探讨血清雄激素浓度对中老年男性血脂代谢的影响。 方法：通过横断面调查，以914例防城港市社区中老年男性为研究对象，测定血清总睾酮(TT)、黄体生成素(LH)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度。分析总睾酮水平及睾酮分泌指数(TSI) 与血脂的相关性。结果：不同年龄组间LH、TSI、TC、TG、HDL-C水平均不相同(P<0.05)，且随年龄增加，LH水平增加，TSI水平下降。TT岁年龄降低趋势不显著。血脂升高组较正常组，TT水平显著降低 (P<0.05)。控制年龄与体重指数进行相关分析，显示血清TT浓度与TG负相关(r=-0.3, P<0.001)，与HDL-C正相关(r=0.08, P=0.02)；TSI与TG水平负相关(r=-0.16, P<0.001)，与HDL-C正相关(r=0.09, P=0.01)。结论：中老年男性血清睾酮水平与TG及HDL-C水平具有密切相关关系。

关键词：睾酮；血脂；横断面调查

目前有许多研究表明，男性体内主要的雄激素——睾酮水平的下降导致的脂代谢紊乱与许多疾病状态，如心血管疾病、代谢综合征密切相关，并可能是导致动脉粥样硬化发病的重要因素之一。本研究旨在通过开展大规模的社区健康流行病学研究，调查中老年男性的基本资料，同时测定血清中睾酮及血脂水平。进而确定高脂血症病例组以及非高脂血症对照组，比较两组之间血清睾酮差异，揭示睾酮与血脂两者之间的关系。
1 对象与方法
1.1  研究对象 2009年9 ~ 12月参加防城港市第一人民医院体检的4303例男性, 年龄19~88岁。所有体检者均签署知情同意书，并得到当地伦理委员会的批准。为排除年龄相关的严重慢性器质性疾病对检测指标的影响，选择其中40-70 岁男性作为研究对象。同时排除以下情况 ：①检测前2周或目前正在服用降血脂药物；②检测前2周或目前服用类固醇激素药物；③恶性肿瘤、严重内科疾病、免疫系统疾病及内分泌系统疾病；④生殖系统疾病；⑤急性感染性疾病；⑥体检数据不全。最终纳入研究对象914人。
1.2  检测指标及测定方法 由经训练的专职医生采用标准方法测量身高(精确到0.1cm)、体重(精确到0.1kg)、收缩压(SBP)及舒张压(DBP)。并计算体重指数(BMI)，BMI=体重(kg)/身高(m2)。于07:00~11:00采集隔夜空腹静脉血标本10ml，4ml用于检测血脂，于防城港是第一人民医院医学检验中心使用全自动生化分析仪(Dade Behring，USA) 及配套试剂测定血清总胆固醇(TC)、总甘油三酯 (TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度。6ml于15~25分钟内离心得到血清，于2 h内冰冻运送到广西医科大学第一附属医院, 保存至- 80℃备用。应用德国罗氏COBAS 6000 system E601( Elecsys module) 免疫分析仪及配套试剂，使用电化学发光法进行血清总睾酮 (TT)及黄体生成素 (LH)的测定，并计算睾酮分泌指数 (TSI)，TSI (μg/IU)=TT(μg/l)/LH(mIU/ml)。
1.3  质量控制 所有研究人员调查之前接受系统的培训，规范操作方法。实验前对仪器调试和校正，应用Elecsys质控血清低、高水平对每一批样本分析进行质量控制。TT的批间变异系数(CV)为3.6%， LH的CV为3.6%。
1.4  统计方法 血脂水平异常分组根据以下标准：TC≥5.5 mmol/l，TG≥1.7 mmol/l，LDL-C≥3.12 mmol/l，HDL-C <1.03 mmol/l。应用Stata 10.0软件进行统计分析。正态性检验采用Shapiro-Wilk方法。Mann-Whitney和 Kruskal-Wallis秩和检验用来比较不同组别检测指标差异的显著性。线性相关、偏相关分析使用Spearman秩和相关。直线回归分析计算得到回归系数β及决定系数 R2。假设检验均为双侧检验，一类错误概率α设为0.05。
2 结果
2.1 各项检测指标的基本数据结果
不同年龄组间，血脂水平不相同，差异具有统计学意义。两两比较结果发现，40-49岁男性血清TC水平与50-59岁男性相比，差异具有统计学意义。LH浓度随年龄增加而升高 (F=113.2, P<0.001)，各年龄组互相比较，差异均有统计学意义。TT在个年龄组间差异不显著，随年龄改变不大，与以往文献报道结果类似。TSI作为游离睾酮及生物活性度睾酮的替代指标，能较好的反应具有生物活性的睾酮的变化趋势，比TT更为灵敏。本研究结果提示，TSI在各年龄组间存在，互相比较差异具有统计学意义，且随年龄增加，TSI下降 (F=72.3, P<0.001)，与国外大型流行病学研究结果提示的游离睾酮及生物活性度睾酮随老龄逐渐降低的趋势一致(见表1)。
2.2 不同血脂水平的血清TT浓度及TSI情况
比较血脂正常男性，血脂异常者血清TT浓度显著下降，差异具有统计学意义 (P: 0.001~0.04 )，提示低睾酮水平可能增加血脂异常的风险。其中TG水平升高组，血清TT浓度显著下降(P<0.001)。TSI下降仅在TG异常组中发现(P<0.001)，其他血脂成分异常未发现TSI的显著改变(P: 0.06~0.44) (见表2)。
2.3 TT浓度、TSI、血脂水平和年龄及BMI的相关分析
经单因素分析，血清TT浓度与年龄不相关(r=0.14, P=0.67)，与BMI呈负相关(r=-0.387, P<0.001)，与HDL-C正相关(r=0.22, P<0.001)，与其他血脂成分呈负相关(TC: r=-0.11, P=0.001; TG: r=-0.42, P<0.001; LDL-C: r=-0.11, P=0.001)。 而TSI浓度则与年龄、BMI呈负相关(年龄: r=-0.26, P<0.001; BMI: r=-0.19, P<0.001)。TSI与血脂的相关关系，与TT类似 (TC: r=-0.07, P=0.03; TG: r=-0.20, P<0.001; LDL-C: r=-0.08, P=0.12; HDL-C: r=0.14, P<0.001)。
2.4 TT浓度、TSI与血脂水平的偏相关及回归分析
控制年龄和BMI后，偏相关结果提示仅TG与HDL-C与TT及TSI呈相关关系,且相关系数较未校正前，有所降低。其中TG与TT、TSI负相关(TT: r=-0.3, P<0.001; TSI: r=-0.16, P<0.001), HDL-C与TT、TSI呈正相关(TT: r=0.08, P=0.02; TSI: r=0.09, P=0.01) (见表3)。以TT为因变量(y)，log-TG为自变量(x)进行直线回归分析，log-TG的β=-0.29 (95%CI: -2.50, -1.60, R2=0.21); 以TSI为因变量(y)，log-TG为自变量(x)的回归，得到log-TG的β=-0.16 (95%CI: -0.46, -0.18, R2=0.12)。提示血清中log-TG浓度每变化一个单位对TT浓度的影响，大于对TSI浓度的影响，log-TG浓度分别能解释21%及12%的TT、TSI水平的变异 (见图1)。
3 讨论
   迟发性性腺功能低下(LOH)是一种与老龄相关的临床及生化综合征，以典型症状及血清睾酮水平低下为特征[1]。尽管部分有症状的老年男性没有表现出睾酮缺乏，但要想诊断LOH，仍需要有雄激素缺乏的生化证据。LOH与多种慢性疾病有潜在联系，提示睾酮缺乏可能在许多疾病进展中可能扮演着重要角色。流行病学调查结果表明，低水平的睾酮浓度与高胆固醇血症、高甘油三酯血症等心血管疾病的危险因素关系密切[2,3]。在睾丸切除术后的前列腺癌患者中，亦发现血清睾酮水平急剧下降，血清TC，LDL-C，TG增加，HDL-C减少。临床研究也表明，睾酮替代疗法可能有助于预防或减轻中老年男性LOH与血脂代谢异常[ 4]，但仍需要大规模的研究证实。动物实验亦证实[5]，对去势高脂血症模型兔进行外源性雄激素补充治疗，可改善脂代谢失衡,减轻动脉粥样硬化程度。
   本研究通过开展横断面调查，获得社区40-70岁中老年男性的健康数据，分析血清睾酮浓度及睾酮分泌指数与血脂水平的相关关系，为揭示睾酮浓度变化所致的血脂代谢异常及心血管疾病事件提供了流行病学证据。我们的结果显示血清睾酮(TT)及睾酮分泌指数(TSI)与甘油三酯(TG)呈负相关关系，与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)呈正相关关系。提示中老年男性血清睾酮水平下降可能导致TG水平的升高及HDL-C水平的下降，从而增加心血管事件的发生风险。该结果与国外的一项大规模流行病学研究结论一致[6]。
   睾酮通过调节人体脂肪组织的分布和组成百分比、抑制体内脂肪的增加，从而影响血脂水平。LOH所致的睾酮缺乏可能通过以下机制影响血脂代谢: (1) 睾酮经芳香化生成雌激素, 间接地增加LDL - C受体活性,促进LDL - C与其受体的结合, 从而降低LDL - C;(2) 睾酮增加脂代谢的关键酶- 脂蛋白酯酶和肝性脂肪酶的活性, 促使乳糜微粒和极低密度脂蛋白水解, 释放脂肪酸, 同时增加肝细胞对脂质的摄取, 为HDL-C提供前体,从而降低TC ,升高HDL - C[7]。此外，国外也有研究提出LOH可能通过影响肥胖及脂肪分布，从而影响芳香化酶的活性及睾酮-雌激素的平衡状态，形成恶性循环，间接导致血脂的代谢异常，但目前仍缺乏证据支持。
   本研究虽然采取横断面设计，获得较大的样本量，但仍存在以下缺陷：(1) 研究对象年龄分别偏态较明显，60-69岁年龄段的对象较少，无法深入研究老年男性中睾酮水平与血脂的关系； (2)无法获得ADAM问卷及AMS量表信息，无法对LOH的临床症状进行评估。
   综上所述，本研究显示血清睾酮浓度与TG、HDL-C水平密切相关，睾酮影响血脂代谢的具体生物学机制仍需进一步研究。

参考文献
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3. 顾明标, 秦永文, 丁鸿钧, 张璞. 外源性睾酮对雄性高脂血症大鼠早期动脉粥样硬化形成的影响 [J]. 中国动脉硬化杂志. 1999;7:336-338.
4. Zgliczynski S, Ossowski M, Slowinska-Srzednicka J, et al. Effect of testosterone replacement therapy on lipids and lipoproteins in hypogonadal and elderly men. Atherosclerosis. 1996;121:35-43.
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6. Makinen JI, Perheentupa A, Irjala K, et al. Endogenous testosterone and serum lipids in middle-aged men. Atherosclerosis. 2008;197:688-93.
7. Barud W, Palusinski R, Beltowski J, et al. Inverse relationship between total testosterone and anti-oxidized low density lipoprotein antibody levels in ageing males. Atherosclerosis. 2002;164:283-8.

表 1. 不同年龄组各项检测指标的基本数据
Table 1. General charactors of subjects in different age groups

* Median：中位数；IQR：四分位间距
表 2.不同血脂水平间雄激素浓度比较
Table 2. Comparison of serum testosterone concentrations between different lipid levels
　
* Median：中位数；IQR：四分位间距
表 3. 校正年龄与BMI的雄激素与血脂相关性分析
Table & BMI-adjusted Spearman correlations between androgen concentrations and lipid levels

图 1 血清雄激素与甘油三酯相关关系
Figure 1. Correlation between serum androgen concentrations and TG level

A. TT与TG回归分析

B. TSI与TG回归分析
基金项目：广西2010年研究生教育创新计划资助项目 (2010105981002M183)