麻黄素毕业论文

【写在前面的话】首先抱歉，标题是为了吸引眼球。而且，读者可以看到，本文介绍的工作并不适合用院士与否来评价，所以题目应该被批判。本文作为非正规博文一周后，题目将改回以下正文的标题。正文目前作为征求意见稿，也将适当修改后发表于正式刊物，这相反于我平时一般先正式发表后请科学网置于博客的习惯。在科学界，我有双重身份：正在实践的科学家和对历史与现实的评论员。第二身份包括我对科学史的兴趣。以前以介绍其他人研究过的科学史为主，近年对感兴趣较长的中国近代科学史，我通过和北大医学部张大庆老师和研究生黎润红的合作，获得了一些史料、正在写文章。如何呈现本文要讲的工作，也得益于“GSK终身生命科学成就奖”评奖委员会的同事们的讨论，他们是鲁白、傅新元、马红、王小凡。因为最近我第一身份出现一些情况，引起了出乎我意料的关注，为了避免继续过度解读，而将其中无意义的部分转化为较有意义的事情，我为本文加上目前对我博客感兴趣的外界人士可能注意的标题。本文主旨是希望中国重视一些在国内做出了杰出工作、而未获适当承认的科学家。本文要介绍的两位人物年龄都较大，其中一位还在病中。他们做出的贡献，在我(作为科学的评论员第二身份)看来，值得获得诺贝尔医学奖，而他们在国际国内的认可都远低于他们的实际贡献。两位皆非院士，其中一人可能从未被推荐过，这是和题目的联系。同时，我认为如果考虑中国“国家最高科学奖”，其委员会需要做好功课，至少了解到本文的层面，而不是因为争议搁置考虑。我希望，有比较多的人，从各方面使他们的成就和贡献为世人所知。如果我们大家努力使他们能在有生之年获得诺贝尔医学奖，才是我第一身份导致的小事件通过第二身份而带来的意义。饶毅【以下为正文】中药的科学研究丰碑在中国使用了上千年的传统药物，能否改善现代人类的健康？在中国，有些人可能不认为只是问题，而在中国以外的世界，中药尚未成为主要的药物来源。对于中药，有两种截然相反的极端思潮。一种认为中药在现代医学进入中国以后毫无作用，另一种认为中药不能按照现代科学标准来评判、而有中药特殊的标准。青蒿素和三氧化二砷的发现，非常清晰地肯定中药仍有益于人类，一个古老的传统还含有很大的潜力改善健康。回顾对它们的研究过程，可以看到极端思维的错误，而理性的思维，常常看起来是中间道路，却是合理的、也是进步的必由之路。青蒿素和三氧化二砷两项工作都是以现代科学的方法，遵循现代科学的标准。他们经受了时间的考验、并挽救了无数儿童和成人的生命。两个药物都来源于中药，而且碰巧是两位年龄接近的科学家于1970年代初期发现。在大型“523任务”研究抗疟疾药物过程中，中医研究院中药研究所的屠呦呦是发现青蒿素的代表性人物。在以个体科研小组模式自由探索性地研究中药抗癌作用过程中，哈尔滨医科大学第一附属医院的张亭栋是砒霜中三氧化二砷对白血病治疗作用的主要发现者。在屠呦呦和之前，陈克恢曾于1920年代在北京协和医学院短期工作，期间用中药做出重要发现，特别是他对麻黄素功能的研究，闻名中外。在到协和工作以前，陈克恢留学美国留学获得很好的科学训练。在协和工作以后又回到美国，在学术界和药物工业界，特别是药理学界，陈克恢蜚声国际。1950年代后中国闭关锁国二十多年。在北京工作的屠呦呦和哈尔滨工作的张亭栋都没有可以和陈克恢相比的训练背景。他们分别在1950年代就读于北京医学院(现北大医学部)和哈尔滨医科大学，他们在从事关键发现时期的工作条件也远非理想。1960年代中后期和1970年代初期，中国正在“伟大的无产阶级文化大革命”热潮中，是中国历史上奇特的阶段。在经历了有些中国人把人斗人的劣根性发挥到淋漓尽致的几年、在将中国科学院和大学有经验的科学家和教授纷纷被批斗、关牛棚和靠边站后，到1970年代初，大学、科研机构很多人都无所事事，甚至每天工作时间主要是看只有4版的《人民日报》等报刊，有些女科学工作者当时也加入上班打毛衣的行列，科研经费和科研课题更是很少。在这样的时代背景下，竟然有人做出重要的发现，而且堪称中国近代可能最重要的两项药物发现，其记录迄今未被大量投资药物开发的今天中国医药界所超越。肯定和认可屠呦呦和张亭栋的工作，回顾他们的工作，不仅对于他们有意义，而且本文希望能够刺激其他人更仔细的研究、以期总结有益的经验和值得汲取的教训，促进今后中国的医药更快更好的研究和对自然的有效探索。青蒿素和屠呦呦现在不少人知道青蒿素(artemisinin)的作用。它是起效最快的抗疟药，可以在一线使用，也是在对其他常用药物如氯喹出现抗药性情况下，可以改用的药物。当然，青蒿素并非无缺点，也不是可以替代所有其他抗疟药的唯一药物。但是，它确实治疗了很多病人，有时起到了起死回生的作用。在结构上，青蒿素完全不同于其他抗疟药，是全新的一类药物，迄今国内外仍然试图寻找更好的衍生物，以便改进疗效、减少抗药性。在科学上，青蒿素作用的机理，迄今尚未完全阐明，仍然是研究的问题。对于青蒿素的发现，知道的人也不少，但有较大争论。主要的一个问题是，屠呦呦是否可以作为其代表人物。“523”任务，是毛泽东主席和周恩来总理，应越南的要求、也考虑中国南方的疟疾问题，而开始的全国性抗疟研究计划。其组织起始为1967年5月23日，那是文革中开会都怕找不到安稳地方的时代。组织的主要协调办公室一直在军事医学科学院。参与的单位遍布全国很多地方，北京、上海、云南、山东…，人员至少几百人。毫无疑问，这是一个大规模合作项目，其中有很多人的集体起了作用。但是，是否有代表人物？谁是代表人物？1930年出生的屠呦呦，1951年至1955年就读于北京医学院药学系生药学专业，其后分配到中医研究院工作。她仅有大学本科学位，于1969年被召集加入“523任务”。“523”计划分成几个部分，分别制造已有西药的仿造品、衍生物，从中药中寻找抗疟药，制造驱蚊剂。在中药里面，不同课题组试了很多中药，包括药效较强、但副作用较大的常山。不仅古代中药书上，就是50年代和60年代，中国民间都有使用青蒿的记录。中医研究院中药研究所屠呦呦课题组的余亚纲梳理过可能的抗疟中药，共808个，其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方，青蒿提取物有60%~80%的抑制率，但不稳定。屠呦呦给课题组提供了筛选了多个中药的清单(矿物药：黄丹、雄黄、硫黄、皂矾、朱砂等；动物药：鼠妇、地龙、蛇蜕、穿山甲、凤凰衣等；植物药：地骨皮、甘逐、黄花、菱花、鸦胆子、青蒿、马鞭草等)。屠呦呦课题组也观察到青蒿的效果，但水煎剂无效、95%乙醇提取物效价仅30-40%。1971年，屠呦呦本人的一个关键作用是提出用乙醚提取青蒿，其提取物抗疟作用达95-100%，这一方法的提出立即导致发现青蒿的高效性。1972年3月，屠呦呦在南京523任务的会议上报告这一结果，获得大家注意，但并未成为唯一的重点，会议总结时组织者建议“鹰爪要尽快测定出化学结构，并继续进行合成的研究；仙鹤草再进一步肯定有效单体临床效果的基础上，搞清化学结构；青蒿、臭椿等重点药物，在肯定临床效果的同时，加快开展有效化学成分或单体的分离提取工作”。屠呦呦课题组工作其后集中于青蒿。倪慕云先试图获得青蒿中的活性化合物，以后钟裕蓉成功地获得青蒿素结晶，她们取得分子式。由屠呦呦课题组成员携带青蒿素，以其他课题组(如中国科学院上海有机所、中国科学院生物物理研究所等)为主分析青蒿素分子、解析青蒿素结构。在获知屠呦呦小组1972年结果的情况下，山东寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作，云南省药物研究所都分别进行青蒿的提取工作，山东省中医药研究所和云南省药物研究所独立获得了抗疟有效单体，并分别命名为“黄花蒿素”(山东)和 “黄蒿素”(云南)。1974年，黄花蒿素和黄蒿素都被认为都是北京的青蒿素。虽然青蒿素历史有很多争论，无异议的是：1)屠呦呦提出用乙醚提取，乙醚提取对于发现青蒿的作用、和进一步研究青蒿都很关键；2)具体分离纯化获得青蒿素的钟裕蓉，也无疑是屠呦呦课题组的成员；3)其他提取到青蒿素的小组是在公开会议上得知屠呦呦小组发现青蒿作用以后进行的。有关青蒿素的历史回顾很多，本文仅限于明确一个问题：屠呦呦确实在青蒿素的发现过程中起了关键作用。其他课题组和科学家，确实起了很重要作用，屠呦呦的工作有前人的基础，也有她课题组人员起很重要作用。肯定她的作用并不埋没其他人的作用。应该有更详细的历史记载，让人们知道“523任务“组织者和主要参与者的贡献。砒霜和张亭栋砒霜的化学成分为亚砷酸(三氧化二砷)。用砒霜治病，中药有传统，西方也曾用过。含砷的中药有砒霜、砒石、雄黄、雌黄等。北宋的《开宝详定本草》、李时珍的《本草纲目》都记载了砒霜的药性。西方在十九世纪和二十世纪三十年代也曾用亚砷酸治疗白血病，但未获普遍承认和推广。1971年3月，哈尔滨医学院第一附属医院的药师韩太云从民间中医得知用砒霜、轻粉(氯化亚汞)和蟾蜍等治疗淋巴结核和癌症，韩太云将其改制水针剂，称\"713\"或\"癌灵\"注射液，通过肌肉注射治癌，有些肿瘤病例见效，但毒性太大而导致被弃。哈尔滨医科大学附属第一医院中医科的张亭栋继续此工作。张亭栋1950年代毕业于哈尔滨医科大学、六十年代曾经参加西医学中医训练班。1972年后，张亭栋等一方面开始主要集中做白血病，而不是无选择地做太多疾病，另一方面他们将组分分别检测，发现只要有砒霜就有效，而轻粉带来肾脏毒性、蟾酥带来升高血压的副作用。后两者对于治疗无用。1973年，张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在《黑龙江医药》发表论文，报道他们用“癌灵注射液”(以后也称“癌灵1号)治疗6例白血病病人。他们明确主要用砒霜的化学成分“亚砷酸(三氧化二砷)”和微量“轻粉(氯化地汞)”，结果6例慢性粒细胞性白血病人都有改善，对其中一例有急性变的患者也有效。他们提到还正在研究对急性白血病的作用。1974年，他们以哈医大一院中医科和哈医大一院检验科署名在《哈尔滨医科大学学报》发表“癌灵1号注射液与辨证论治对17例白血病的疗效观察”。总结他们1973年1月至1974年4月对不同类型的白血病进行治疗，发现“癌灵1号”对多种白血病有效、而对急性白血病可以达到完全缓解。1976年哈医大一院中医科曾撰文《中西医结合治疗急性白血病完全缓解五例临床纪实》。1979年，荣福祥和张亭栋在《新医药杂志》报道癌灵1号治疗后存活4年半和3年的两例病人，皆为急性粒细胞性白血病。1979年张亭栋和荣福祥在《黑龙江医药》发表《癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病》。总结他们1973年至1978年治疗急性粒细胞型白血病总共55例，其中1973年至1974年23例用癌灵一号，1975年至1976年用癌灵一号加少量化疗治20例，1977年至1978年用癌灵一号加少量化疗治12例。对于每一个病例，他们都具体分型，有明确的疗效观察。全部55例都有不同程度的好转，缓解率70%，12例完全缓解，对病人的毒副作用小，他们还用十倍于成人的剂量，给12只家兔注射癌灵一号，未见心、肝、脾、肾毒性作用。有三个重要问题：1)张亭栋等是否确切知道治疗癌症的作用来源于“癌灵一号”，而不是同时使用的其他中药、和化疗西药？2)他们是否意识到癌灵一号的作用来源于三氧化二砷，而无需轻粉(汞)？3)他们是否知道三氧化二砷对早幼粒细胞白血病的作用？这三个问题，在1979年《黑龙江医药》杂志中，可以看到张亭栋和荣福祥有明确答案：1)有三例病人(一位成人、两位儿童)，单纯使用癌灵一号，不用其他中药、不用化疗西药，也显示疗效，其中当时儿童存活已经4年，成人已存活9个月；2)在第11页，他们指出“癌灵一号之有效成分为三氧化二砷”，其他中药为“扶正”，他们明确这些中药并非治疗白血病、而用来支撑病人身体状况；3)在第10页和第11页指出，他们明确指出对早幼粒型白血病效果最好。可以说，到1979年，张亭栋和不同的同事合作发表的论文，清晰地奠定了我们今天的认识：三氧化二砷治疗白血病、特别是急性早幼粒白血病(acute promyelocytic leukemia，APL，也既法国-美国-英国分型的M3型白血病)。1981年哈尔滨医科大学附属第一医院中医科 (指导:张亭栋;执笔:李元善，胡晓晨;参加人:李明祥，张鹏飞，荣福祥，孙洪德，李会荣，吴云霞，检验科血研究室)在《黑龙江中医药》发表《癌灵1号结合辨证施治治疗急性粒细胞白血病73例临床小结》，报道癌灵一号对急性粒细胞白血病完全缓解率达24%、总缓解率达86%。1982年的全国中西医结合白血病座谈会上，张亭栋、李元善公布了《癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床实验研究―附22例完全缓解分析》和《98例非淋巴细胞白血病分型与临床疗效探讨》。1984年，张亭栋和李元善在《中西医结合杂志》发表“癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床分析及实验研究”。总结他们1972年以来治疗的81例急性粒细胞白血病，分析其中完全缓解的22例。他们指出，完全缓解的22例中，7例为M2型，15例为M3型白血病(既APL)。他们也指出“以M3型效果尤为显著”。1985年张亭栋等撰写《癌灵1号(713)注射液治疗急性非淋巴细胞白血病临床观察及实验研究》。1991年在《中医药信息》杂志，孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋、荣福祥、王钦华、李金梅、冯秀芹发表“癌灵1号结合中医辨证施治急性早幼粒白血病长期存活16例报告”，应该是1984年张亭栋、李元善文章中的的延伸。1991年文章指出，他们从1974年到1985年以癌灵一号治疗急性早幼粒白血病32例，19例完全缓解，五年存活16例。1992年，孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋在《中国中西医结合杂志》发表“癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒白血病32例”，作为“经验交流”，介绍的内容完全相同于1991年论文。比较奇怪的是，英文文献基本都引用这篇文章。这篇也是中文，内容是1991年的简介，而实际发现在1973年就有文章，在1979年就明确对APL的作用最好。张亭栋研究的几个问题张亭栋等当时的研究，没有对照。是因为他们不知道，还是觉得不能用不治疗作为对照？1982年，张亭栋在《中西医结合杂志》发表的评论文章，显示他知道医学研究的规范，但他指出“对于较严重疾病的患者建立对照组，即使是建立无害的‘空白对照’，也是不允许的，只能用平素认为较好的疗法与新疗法来对照观察。而对于某些‘绝对’的治疗也可以不必选用对照组，如对急性白血病或其他恶性肿瘤等，也可以说明”。这种说法有些人接受、有些人不接受，但其中的道理很清晰。中医理论是否对于三氧化二砷治疗白血病有指导作用？如果我们今天复习这些文献，可以看到，中医辨证分型，对于三氧化二砷治疗白血病没有意义。比如，他们谈到对急性白血病的中医分为五型，而治疗时使用三氧化二砷并无差别，对于其他辅助的中药，也许这些分型起作用，但当证明三氧化二砷有作用，而其他中药不用也可以的时候，中医分型的意义就没有确定。而西医对白血病的分型才对他们找到适应症起了作用。他们完全放弃中医辨证分型以后，适应症和效果更确切。有趣的是，张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在1973年的第一篇论文完全没有谈中医理论，而其后多篇论文讲解中医辨证分型。中国对于急性早幼粒白血病治疗的贡献急性早幼粒白血病(APL)，曾被认为是白血病比较凶猛致死的一种。1973年，法国Bernard等推出的西药化疗大大提高了治愈率，其后改进的方案成为世界主流治疗方法。1973年张亭栋等发现亚砷酸(三氧化二砷，As2O3)对白血病的治疗作用、至1979年完全清楚其最佳适应症为M3型白血病(也就是APL)。1983年，Koeffler 总结了多种化合物(包括维甲酸)在体外细胞培养对人白血病细胞的分化作用。1983年，美国明尼苏达大学的Flynn等报道用13-顺维甲酸治疗一例APL病人，对白血病有缓解、因其他原因去世。1984年，瑞典的Lund大学医院内科的Nilsson报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。1986年荷兰的Daenen等报道用顺式维甲酸治疗一例APL。1986年美国西弗吉尼亚大学Fontana等报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。1985年，上海第二医科大学王振义用全反维甲酸治愈一例5岁白血病儿童。1987年王振义课题组在英文版《中华医学杂志》报道用全反维甲酸(合并和单独)治疗六例APL病人。1988年，王振义课题组在美国《血液》杂志发表论文，总结他们用全反维甲酸治疗24例APL病人，获得完全缓解。这篇论文，使有关医生瞩目全反维甲酸治疗白血病，引起广泛重视，在国内外较快得到重复和推广，为APL病人带来福音。1995年，大连解放军中医血液病专科中心黄世林、郭爱霞、向阳、王晓波和大连医科大学附属第一医院的林慧娴、富丽等在《中华血液学杂志》发表“复方青黛片为主治疗急性早幼粒白血病的临床研究”， 以复方青黛片治疗60例APL，完全缓解率98%。所用中药复方含青黛、太子参、丹参、雄黄，估计是雄黄的硫化砷起作用。1996年2月，哈尔滨医科大学第一临床医院的张鹏、王树叶、胡龙虎等在《中华血液学杂志》当年第二期发表“三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病”，总结他们自1992年至1995年用简化为三氧化二砷(不含汞)治疗130例APL病人中完成一个及以上疗程的73例。初治患者完全缓解率为73%，复发患者完全缓解率为52%，与全反式维甲酸无交叉耐药。1996年8月1日美国《血液》杂志发表陈国强、朱军、石学耕、倪建华、仲豪杰、Si GY、金小龙、唐玮、李秀松、熊树民、沈志祥、孙GL、马军、、张鹏、张亭栋、G Claude、陈赛娟、王振义、陈竺的合作论文。该文报道陈竺、王振义、陈赛娟等带领上海血液研究所，用体外培养白血病细胞，开创对三氧化二砷治疗白血病作用的分子机理研究。1997年，徐敬肃，段秀锦，徐莹，辛晓敏，宋晓红，张庭栋在《中国血液学杂志》报道对于一例三次反复发作的APL病人，每次用癌灵一号，获得20年存活。1997年《血液》杂志发表沈志祥、陈国强、倪建华、李秀松、熊树民等论文，他们用纯化的三氧化二砷治疗15例APL，其中10例只用三氧化二砷，取得90%的完全缓解率。1998年，世界最权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表位于美国纽约的Sloan-Kettering癌症纪念医院和康奈尔医学院的Soignet等的论文。他们在12例其他治疗后复发的APL病人，用三氧化二砷，观察到11例完全缓解，其机理可能和细胞部分分化和细胞凋亡有关。从此，国际医学界广为接受三氧化二砷对APL的治疗作用。迟迟未至的认同屠呦呦和张亭栋的研究成果，国际国内都认可：都得到了应用，直接产生治病救人的效果。但是，两人由于不同的原因，个人没有获得中国充分的认可，也缺乏国际肯定。青蒿素的发现和应用，广为人知。而屠呦呦的贡献，却一直有争议。其原因，还待历史学家细究。初步可以看到：与齐心协力的“两弹一星”大计划不同，青蒿素的研究几乎从头到尾经常出现矛盾，不同课题组之间矛盾，课题组内部不同人之间的矛盾。当时的研究人员，因为文革的原因，一般年资都比较低，有了课题组也相互不服气。论文写作不及时、发表不规范，英文论文更滞后，留下争议的余地。如果按现在自己先发表论文再与他人分享，争论会少很多。不过，这样虽然对科研人员好，对于病人就不一定是最好：如果都要等一家发了论文，其他课题组才能用药，当时有些病人就不可能用药，其中有些生命可能就不存在了。张亭栋虽然被《纽约时报》报道过，但未受到中国的充分肯定，在国际学术和医学界也几乎默默无闻，其原因不在矛盾。他的课题组，有人发生过矛盾，但在很后面。从1973年开始发表的论文中，张亭栋的关键作用很清晰。他未被很好地认可，可能与所在地区有关，也和他英文论文较少、缺乏国际视野和国际交流有关。不能完全排除他本人没有充分意识到其工作重要性的可能性。1998年，在《中西医结合杂志》，陈国强、陈赛娟、王振义、陈竺在专题笔谈中介绍“自70年代初期，哈尔滨医科大学(以下简称哈医大)在两次实践中发现三氧化二砷(简称氧化砷)治疗继续早幼粒白血病(APL)有效。进两年来，我们与哈医大合作，应用氧化砷注射液知道对全反式维甲酸(ATRA)和常规化疗药物耐用的APL复发病人”，肯定了张亭栋的工作。但几乎所有英文文献，都不知道张亭栋的关键作用，引用的文献不太提他的名字。几乎所有英文文献并不知道张亭栋发现三氧化二砷治疗白血病的有关论文早在1973年到1979年就发表。很多英文文献，包括国内学者在国外发表的文献，和国外学者的文献，都将三氧化二砷治疗白血病的发现定为1992、甚至1996年。例如，重复中国结果，也有助于将中国发现推到世界的1998年Soignet等的论文，在摘要中说中国有两篇报道三氧化二砷治疗APL的文章，在引言中说中国最近有报道三氧化二砷可以引起APL完全缓解，然后引用了孙鸿德等1992年《中西医结合杂志》的短篇“经验交流”、张鹏等1996年《中国血液学杂志》、沈志祥等1997年《血液》等论文。1996年《科学》记者对三氧化二砷的介绍，虽然介绍了张亭栋，但说他的文章是1992年发表的。张亭栋本人很少英文论文。2001年，张亭栋和陈国强为共同第一作者(其他作者为王铸钢、王振义、陈赛娟、陈竺，通讯作者为陈竺)在国际期刊《癌基因》发表论文，介绍三氧化二砷，在引言中，他们也称最近发现三氧化二砷对APL的作用，引用陈国强等1996年《血液》论文。在正文内，说明三氧化二砷的研究始于1971年，但没有文献，号称治疗了一千多不同癌症的病人，观察到对几种癌症的作用，包括“慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、食管癌、和特别是APL”，但是也无文献引用。然后，文章说对APL作用的初步报道于1992年，引用孙鸿德的“经验交流”。这样，张亭栋本人作为第一作者的英文文章就没有引用自己1970年代的几篇文献，把自己在1973年和1974年公开发表的三氧化二砷对白血病的疗效、和1979年明确提出对APL疗效最好的发现，全部淹没了。而1992的论文，在本质上，与1979年的文章无差别，既没有改变所用的药物成分、也没有改变适应症。2002年朱军、陈竺、Lallemand-Breitenbach、de The等在《自然综述癌症》介绍砒霜治疗作用时，在图中显示了1970年代张亭栋的里程碑作用，但引文是孙鸿德等1992年经验介绍(在引文中注明是证明三氧化二砷治疗APL作用的第一篇论文)、和1996年张鹏等的论文。因为1992和1996这两篇文章是中文文章，而且没有引用1970年代文献，所以，国外学者一般不能知道原始文献。