阿司匹林抵抗与基因多态性的研究进展【关键词】 阿司匹林抵抗;基因多态性阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物广泛应用于心脑血管疾病的防治，临床观察显示阿司匹林能减少约25%的心脑血管疾病复发。然而，并不是所有患者都能从阿司匹林治疗中获益，有研究显示～个体对阿司匹林的抗血小板作用不敏感，即存在阿司匹林抵抗现象(aspirin resistance,AR) [1]。阿司匹林抵抗的确切机制不明，遗传可能为其重要因素，本文将近年AR与基因多态性方面的研究作如下综述。1 阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗的定义 Bhatt[2]等将阿司匹林抵抗分为临床性及生化性。临床性为患者口服阿司匹林后仍发生缺血性血管疾病;生化性为口服阿司匹林后，未能改变血小板功能试验结果。 阿司匹林抵抗的分型 有研究[3]将生化性阿司匹林抵抗分为3型：(1)Ⅰ型阿司匹林抵抗(药动学型)：口服同样剂量的阿司匹林，体内血栓素(TX)合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制。而体外富血小板血浆中加入100 μmol/L阿司匹林后可被抑制，提示使用小剂量阿司匹林有相当大的药动学差异。(2)Ⅱ型阿司匹林抵抗(药效学型)：无论体内及体外，口服阿司匹林后，TX合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制，提示该型阿司匹林抵抗的机制与环氧化酶(COX)的遗传多态性有关。(3)Ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)：口服阿司匹林后能抑制TX合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。该型患者之所以被冠以“假性抵抗”，因为阿司匹林已抑制了TX合成，而不能抑制其他物质如胶原诱导的血小板聚集。2 阿司匹林抵抗机制AR发生的具体机制尚不清楚，可能与药物剂量不足[4]，环氧化酶1(COX1)及血小板糖蛋白(GP)的基因多态性，胶原，吸烟，血脂异常等多种因素有关。血小板活化路径可由血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP) 、胶原、凝血酶和糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa 受体等诱导,而阿司匹林仅能有效地阻断血栓素A2途径。目前，对于血小板活化路径及基因多态性与阿司匹林抵抗的关系研究主要集中在以下几个方面[56]：(1)血栓素激活途径中编码环氧合酶1 (cycloxygenase1 ，COX1) 的基因多态性。(2)GPⅡb/Ⅲa激活途径中编码血小板膜GPⅢa的血小板抗原1/血小板抗原2 (platelet antigen1/platelet antigen2，PLA1/PLA2)多态性。(3)胶原激活途径中编码血小板膜GPⅠa/GPⅡa的807C/T和873G/A多态性。(4)5二磷酸腺苷受体P2Y1的基因多态性。这些多态性位点有可能影响阿司匹林的抗血小板作用。现从基因水平分析阿司匹林抵抗的机制。 环氧合酶基因多态性 COX是前列腺素合成过程中的重要限速酶，它有两种同工酶：COX1和COX2。COX1是花生四烯酸转换为前列腺素G/H途径中的第一个酶，其有两种酶活性，一种环氧化酶活性催化前列腺素G的生成，一种氢过氧化物酶(HOX)活性减少前列腺素G，生成前列腺素H，前列腺素H更进一步被COX催化成为前列腺素和血栓素[7]。阿司匹林抗血小板作用机制主要是使COX1丝氨酸530不可逆的乙酰化，从而使该酶失活，阻断了TXA2的形成。目前已发现多个COX基因多态性位点[8]，不同COX的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)可影响COX的蛋白结构或构象，使其对阿司匹林抑制作用的敏感性极不均一，构成一些病人AR的结构基础。Maree等[9]将144位冠心病患者按COX1单核苷酸多态性分为五组[A842G，C22T(R8W)，G128A(Q41Q)，C644A(G213G) 和C714A(L237M)],均给予阿司匹林口服，发现A842G与C50T完全连锁不平衡。携带含有突变体842G等位基因的患者与野生型A842相比，花生四烯酸诱导的血小板激活和血清血栓烷B2 (TXB2 ，TXA2 的下游产物)产生更明显,提示携带突变体842G等位基因的患者对阿司匹林治疗较不敏感。表明COX1的遗传变异性可以影响花生四烯酸诱导的血小板聚集和血栓形成，病人对阿司匹林的反应部分决定于COX1的基因型。GonzalezConejero等[10]的研究则显示COX1 50T等位基因可能与阿司匹林抵抗有关。 血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa基因多态性 血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa是细胞黏附受体整合素家族中的一员，含有纤维蛋白、纤维连接蛋白、von willbrand factor(vWF)等黏附蛋白的特异结合位点，参与血小板黏附和聚集。AR可能和血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物的多态性有关，GPⅡb/Ⅲa受体是血小板活化的最后共同通路。编码GPⅡb/Ⅲa的基因具有高度的多态性。GPⅡb/Ⅲa基因(包括编码GPⅡb和GPⅢa的基因) 突变、缺失或插入导致表型改变，进而引起血小板功能改变。迄今已发现C157T、A1163C、A1553G、T1565C等多个GPⅢa多态性位点，较为常见的是外显子2第1565位氨基酸的突变，即T1565C(Leu33Pro) ，编码Leo的位点称为PLA1(HPA1a)，编码Pro的位点称为PLA2 (HPA1b)。关于GPⅡb基因多态性的研究较少，主要有GPⅡbMax/Max +(G2603A，V837M)，HPA3a/3b(T2622G，Ile843Ser) ，GPⅡbG1063A(Glu324Lys) 等多态现象，其中研究最为广泛和深入的是GPⅡb残基843位Ile/Ser的变异，它与人类血小板抗原3 (HPA3) 相关。大量证据表明，GP受体多态性是动脉血栓形成的遗传危险因素，它能造成黏附受体成分的表达、功能和免疫遗传学的多样性。血小板激动剂(如TXA2)通过细胞内信号激活GPⅡb/Ⅲa受体，介导纤维蛋白原及其受体结合，然后促进血小板聚集。阿司匹林通过干扰COX非依赖性细胞内信号转导并使GPⅡb和GPⅢa分子乙酰化来抑制GPⅡb/Ⅲa的活化。尽管还未完全弄清，但目前所知的COX非依赖性信号转导途径可能包括跨膜蛋白受体、磷脂酶、Ca2 +释放、腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶和蛋白激酶C等。某些弱的激动剂(如ADP、肾上腺素和胶原蛋白)导致的GPⅡb /Ⅲa激活可被阿司匹林部分抑制。在PLA2基因型存在时,抗血小板作用可以因这种替代途径减少而降低。Agnieszka Slowik等[11]研究发现PLA2等位基因是男性患者大血管病变所致卒中独立的危险因素。该研究分别选取92例大血管病变所致卒中患者及184例对照者，103例小血管病变所致卒中患者及206例对照者，182例心因性卒中患者及182例对照者。结果显示小血管病变及心因性卒中患者与对照者相比，PLA2等位基因出现的频率相似，无统计学意义;而大血管病变所致卒中的男性患者PLA2出现频率高( vs ;P= ，OR=;CI为～)。Grove等[12]检测了1191例健康人和1019例冠心病患者的PLA2频率，在这些患者中529例以前有过心肌梗死史。结果健康人中28%为PLA2基因型，28%的冠心病患者(除外心肌梗死患者)为PLA2基因型，35%的心肌梗死患者为PLA2阳性。健康对照与心肌梗死患者之间PLA2基因频率有统计学差异。因此，他们认为斯堪的纳维亚人PLA2基因型与心肌梗死而不是冠心病的危险增加有关。Szczeklik A研究的结果提示与PLA1相比，PLA2等位基因更倾向于促进血栓的形成从而参与了阿司匹林抵抗的发生。Papp E等[13]研究也发现,阿司匹林抵抗患者中PLA2等位基因出现的频率要明显高于那些对阿司匹林有良好反应的受试者，而且该研究中所有PLA2/A2 基因型患者对阿司匹林的抗血小板反应均不良。这就提示PLA2等位基因可能与阿司匹林疗法反应的不充分、不敏感相关。然而，Macchi等[14]的研究发现PLA1等位基因更容易对小剂量阿司匹林治疗发生抵抗。 血小板糖蛋白GPⅠa/Ⅱa受体基因多态性 GPⅠa/Ⅱa (整合素α2β1 )位于连接血小板与胶原纤维(Ⅰ、Ⅱ型)或非胶原纤维( Ⅲ、Ⅳ型)的二价阳离子键的中间。在正常个体与那些先天遗传存在α2基因的四个等位基因的个体中,其血小板表面表达的GPIa/Ⅱa是不同的。GPIa基因位于第5号染色体上，对于这一基因的一些相关研究，揭示它的一些有症状或无症状的多态现象，以及由此引起的受体的结构和功能的改变，以及血小板表面的GPⅠa/Ⅱa受体多拷贝间的差异。α2GPIa多态性—807CT(phe224)和873GA(Thr246)已被证实与血小板表面受体不同的表达有关。基因型807TT(873AA)与受体的高密度表达有关，而807CC(873GG)则与低密度表达有关。杂合子则与中间受体表达的水平有关。第三种多态性是由于1648位点上G到A被替换所致，这同时也引起505位点(Br系统)上Glu/Lys被替换。同时，GPIa807C/T与Glu505 lys之间存在基因相关，且Br的多态性与位于核苷酸环化酶837(CT)上的一个稀有多态性相连结，携带等位基因I(807T/873T/873A /Brb)者表现出高水平的GPⅠa/Ⅱa，而携带等位基因Ⅱ(807C /837T/873G/Brb)和Ⅲ(807C/837C/873G/Bra)者则表现出低水平的血小板整合素。胶原是一种重要的血小板聚集诱导剂，血小板胶原受体血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa密度增加可能是血栓形成的潜在危险因素和阿司匹林抵抗的原因，血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa基因多态性可以增加血小板膜胶原受体的密度[15]，从而降低阿司匹林疗效。 ADP受体P2Y1基因的变化 ADP是血小板聚集的重要介质，ADP的调节作用是通过与血小板表面G蛋白偶联P2Y受体相连接而实现的。迄今为止已有8种P2Y受体亚型被克隆，对P2Y1和P2Y12的研究较清楚。Gαq偶联P2Y1受体与ADP结合，使钙离子释放，改变血小板形状，使血小板聚集。另一种主要的受体P2Y12与G蛋白Gi偶联,抑制腺苷酸环化酶，活化磷酸肌酸激酶3，活化GPⅡb/Ⅲa受体。任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。ADP通过P2Y1和P2Y12受体刺激血小板的激活和聚集，这些受体的突变与止血异常有关，任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。阿司匹林以协同方式减少这些情况的发生[16]。P2Y12和阿司匹林的复合拮抗作用已在临床上被证实可显著减少血栓事件的发生[17]。因此，ADP受体P2Y1基因的相应功能变化能够改变ADP的信号功能，并且能降低对阿司匹林(包括P2Y12抑制剂，如噻氯匹啶和氯吡格雷)的反应性，导致血栓前状态的产生和对阿司匹林的反应性降低。Fontana等[18]在98名健康研究对象中发现了P2Y12受体5种多态性，其中4种是完全连锁不平衡。这导致两种单倍体产生，H1 (86%)和H2 (14% ) 。携带H2单倍体的受试者使用较低浓度的ADP (2 μm) ，血小板聚集增多。纯合子H1 (H1 /H1)平均聚集率为34. 7% (n= 74) ，有一个H2等位基因(H1 /H2，n= 21)聚集率为67. 9% ，在有2个H2等位基因(H2 /H2，n=3)聚集率高达82. 5%。这提示P2Y12多态性在阿司匹林抵抗中可能起作用。近来发现P2Y1 受体A1622G多态性与血小板对ADP反应不同相关。携带少见的G等位基因对ADP反应更强。Jefferson等[19]在332例男性有心肌梗死史的患者中研究发现阿司匹林抵抗患者与P2Y1基因C893T多态性密切相关。携带杂合子C893T等位基因患者与携带常见纯合子C893等位基因者相比阿司匹林抵抗率高出3倍，机制尚不清楚。以上综述了近年来关于基因多态性与阿司匹林抵抗关系的研究结果。由于没有国际公认的对阿司匹林抵抗的定义，多数研究样本量较小，研究结果间还存在很多矛盾，迄今为止遗传对阿司匹林抵抗的作用并不确切。所以仍需继续开展大规模和不同种族人群中的前瞻性研究来证实这些基因多态性与AR有关。【参考文献】[1] Lordkipanidze M,Pharand C, Palisaitis DA, et al. 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提到阿司匹林，大家都很熟悉，尤其家里有老年人的，大部分都买过、甚至吃过这个药。
之所以吃这个药，很大一部分原因是为了预防血栓，防治心脑血管疾病。
其实，除了这个重要功效， 阿司匹林还可以止痛、预防癌症、治疗妇产科疾病、防治痴呆...
正因为它应用领域如此广泛，才一度被医学界的学者们称为 “万能神药” 。
1.解热镇痛
很早以前，我们的老祖宗就发现， 嚼柳树皮可以退烧和止痛。
直至19世纪，欧洲科学家才发现，柳树皮的 有效成分是水杨酸 ，于是将其成功提取、优化，并命名为阿司匹林，广泛用于止痛。
阿司匹林还可与其他解热镇痛药配成复方， 用于缓解头痛、牙痛、肌痛、神经痛和感冒发热等。
2.抗炎抗风湿
阿司匹林的抗炎作用也很强。
急性风湿热患者 ，在用药24～48小时内可退热，关节红肿及疼痛也可缓解，全身不适症状得以改善；大剂量时对类风湿性关节炎亦有明显疗效。
3.防治心脑血管疾病
（1）心血管
怀疑 急性心梗 时，可迅速嚼碎300mg（一般为3粒）阿司匹林，用于急救。
心梗后，小剂量（100mg，一般为1粒）应用阿司匹林可 预防心梗再次复发 。且对于已经行心脏支架治疗的患者，长期服用阿司匹林还可以预防支架内血栓形成。
另外，对于合并多种心血管疾病高危因素的人群， 我国专家推荐可小剂量、长期服用阿司匹林，用于提前预防将来心血管事件的发生。
（2）脑血管
早在1982年，美国FDA就已批准应用阿司匹林，来 减少中风复发 风险。
除此之外，其还可 降低中风先兆 ——短暂性脑缺血发作的风险，以及其后续发展为中风的风险。
4.术后防血栓
很多术后患者，需要长期卧床休养，此时其发生下肢深静脉血栓的风险大大增加，严重时还可能导致肺栓塞等急症。
而阿司匹林具有防止血小板聚集、抗血栓的功能，对于 大手术后深静脉血栓和肺栓塞具有良好的预防效果 。
5.延缓糖尿病血管并发症
糖尿病最大的危害并不是血糖高，而是高血糖带来的一系列血管并发症。
国内外多项研究表明，阿司匹林可以延缓糖尿病患者的动脉血管病变，减少心血管事件发生风险。
目前专家建议：对于50岁以上的糖尿病患者，如果同时伴有早发的心血管家族史、血脂异常、吸烟、高血压等危险因素中的至少1项，建议 长期服用小剂量的阿司匹林，用于预防心血管事件的发生。
6.预防子痫前期
子痫前期是指怀孕20周后，出现的高血压伴蛋白尿（泡沫尿），如果不控制会发展为子痫。
主要表现为持续性头痛、视物模糊，后续会出现全身抽搐、昏迷等严重情况。
目前推荐：对存在子痫前期复发风险和子痫前期高危因素者，在 孕早中期（孕12-16周）可以服用小剂量阿司匹林（50-100mg），维持到孕28周。
7.预防肿瘤
长期应用小剂量阿司匹林有助于预防 结肠癌（为主） 、食道癌、胃癌、乳腺癌等，其机制尚未完全清楚。
但是，这种益处需要患者 至少服用5-10年才能体现出来 ，所以目前并没有指南明确推荐，通过提前服用阿司匹林来预防癌症。
预防癌症还是得从远离身边的致癌物做起。
8.防治痴呆
研究显示，阿司匹林或可通过减少大脑内的炎症损伤，来改善智力，并延缓痴呆症状发展。
有助于 预防 70 岁以上的老年人，因机体衰老而导致的记忆力减退 ，将来或许还可以用来防治老年痴呆。
*此处治疗方案仅做科普用，不能直接指导用药，具体诊疗方案请咨询专科医生。
任何药物都是一柄 “双刃剑”，治疗疾病的同时，不良反应也不容忽视。
1.消化道不良反应
阿司匹林会刺激消化道粘膜，恶心、呕吐、消化不良或疼痛等不适较为常见。
长期或大剂量服用，还可导致 消化道出血或溃疡 ，但严重的消化道出血较为罕见。
2.消化道外不良反应
严重时，可导致颅内外出血，但十分罕见。
3.过敏
包括哮喘、轻至中度的皮疹、荨麻疹、水肿等。
4.其他
其他常见的不良反应还包括：肾损伤、急性肾衰竭、Reye综合征（一种严重的药物不良反应，可影响所有脏器，但对肝脏和大脑危害最大）、肝毒性、头晕、耳鸣等。
*在医生的合理指导下，大部分副作用都是可以避免的。
阿司匹林虽然神奇的，但绝不是万能的，即能让人获益、但又有弊端。而规范应用，才是让大家能最大受益的前提。
1.合适的剂型
1）肠溶剂
对胃黏膜的刺激作用明显弱于普通片剂和缓释剂。
目前使用的肠溶剂主要有肠溶片和肠溶胶囊，其中 肠溶片的应用最广，即拜阿司匹林。
2）缓释或控释剂
可以使药物非恒速、缓慢的释放出来。
其用药次数较普通剂型少， 用药时间间隔得以延长。
3）复方制剂
通过多种药物的相互协同或者拮抗作用，在 提高药效的同时减少了患者的不良反应。
目前使用得最多的缓释材料是单硝酸异山梨酯，其与阿司匹林制成复方制剂，既可提高药效，又可以减少漏服。
4）泡腾片
酸碱度接近于中性，从而防止了对消化道的不良刺激，同时加速了药物的吸收过程。
因此 疗效更迅速、方便，非常利于儿童服用。
2.合适的剂量
目前指南均推荐：长期使用的话，一般以 小剂量 为主，即 75-100mg。
3.合适的时间
肠溶片建议：餐前服用。
因为肠溶片是到肠道后才会分解释放，餐前服用在胃内停留时间短，减少对胃粘膜的刺激。
普通片剂建议：餐后服用。
4.长期的坚持
擅自停药或不规律服用，反而会 增加严重心血管不良事件发生的风险 ，而且出血风险也不会随之降低。
所以，一定要在医生的指导下，坚持服药。
阿司匹林问世100年来，一直是老药新用、一药多用的典范。
作为世界上最经典的三大药物之一，挽救无数人于病痛之中。期望今后，还能发现它更多、更重要的价值，造福更多的人群。
参考文献：
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合成阿司匹林的化学反应方程式：
阿司匹林经水杨酸乙酰化而得：在反应罐中加乙酐（加料量为水杨酸总量的倍），再加入三分之二量的水杨酸，搅拌升温，在81～82℃反应40～60min。降温至81～82℃保温反应2h。检查游离水杨酸合格后，降温至13℃，析出结晶，甩滤，水洗甩干，于65～70℃气流干燥，得乙酰水杨酸。
阿司匹林研究新进展：
干细胞治疗与低剂量阿司匹林可显著提高牙齿 的矿化作用，增加形成牙本 质的基因表达，修复龋齿， 坚固牙结构。目前龋齿治疗以补牙为主，是使用某种与天然牙齿结构完全不一样的合成材料对受损牙齿进行填充修复。
患者一生中往往还需多次对其修复。最新研究发现，阿司匹林本身的抗炎镇痛作用就有助于控制牙神经炎，促使牙齿自然修复。阿司匹林还可提供一种全新 的替代方法恢复龋齿。下一 步研究人员将研发一种合适 的方法通过临床试验测试阿司匹林修复牙齿的有效性。
参考资料：百度百科-阿司匹林
参考资料：人民网-阿司匹林可修复龋齿
绿色催化剂的应用及进展摘要]对新型绿色催化剂杂多化合物的研究进展进行了综述，主要介绍了杂多化合物在催化氧化、烷基化、异构化等石油化工领域的研究现状，并对其应用和发展前景做了总结和评述。[关键词]杂多化合物；绿色化工催化剂；展望随着人们对环保的日益重视以及环氧化产品应用的不断增加，寻找符合时代要求的工艺简单、污染少、绿色环保的环氧化合成新工艺显得更为迫切。20世纪90年代后期绿色化学[1，2]的兴起，为人类解决化学工业对环境污染，实现可持续发展提供了有效的手段。因此,新型催化剂与催化过程的研究与开发是实现传统化学工艺无害化的主要途径。杂多化合物催化剂泛指杂多酸及其盐类，是一类由中心原子(如P、Si、Fe、B等杂原子及其相应的无机矿物酸或氢氧化物)和配位原子(如Mo、W、V、Ta等多原子)按一定的结构通过氧原子桥联方式进行组合的多氧簇金属配合物，用HPA表示[3-6]。HPA的阴离子结构有Keggin、Dawson、Anderson、Wangh、Silverton、Standberg和Lindgvist 7种结构。由于杂多酸直接作为固体酸比表面积较小(＜10 m2/g)，需要对其固载化。固载化后的杂多酸具有“准液相行为”和酸碱性、氧化还原性的同时还具有高活性，用量少，不腐蚀设备，催化剂易回收，反应快，反应条件温和等优点而逐渐取代H2SO4、HF、H3PO4应用于催化氧化、烷基化、异构化等石油化工研究领域的各类催化反应。1杂多酸在石油化工领域的研究进展随着我国石油化工工业的快速发展，以液态烃为原料制取乙烯的生产能力在不断增长，而产生的副产物中有大量的C3～C9烃类，其化工综合利用率却仍然较低，随着环保法规对汽油标准中烯烃含量的严格限制，如何在不降低汽油辛烷值的情况下，生产出高标号的环境友好汽油已是我国炼油业面临的又一个技术难题。目前，催化裂化副产物C3～C9烃类的催化氧化、烷基化、芳构化以及C3～C9烃类的回炼技术已成为研究的热点。因此，催化裂化C3～C9烃类的开发与应用将有着强大的生产需求和广阔的市场前景。催化氧化反应杂多酸(盐)作为一类氧化性相当强的多电子氧化催化剂，其阴离子在获得6个或更多个电子后结构依然保持稳定。通过适当的方法易氧化各种底物，并使自身呈还原态，这种还原态是可逆的，通过与各种氧化剂如O2、H2O2、过氧化尿素等相互作用，可使自身氧化为初始状态，如此循环使反应得以继续。用杂多酸作催化剂使有机化合物催化氧化作用有两种路线是可行的[7]：①分子氧的氧化：即氧原子转移到底物中；②脱氢反应的氧化。将直链烷烃进行环氧化是生产高辛烷值汽油的重要途径之一。Bregeault等[8]研究了在CHCl3-H2O两相中，在作为具有催化活性的过氧化多酸化合物的前体的杂多负离子[XM12O40]n-和[X2M18O62]m-以及同多负离子[MxOy]z-(M=Mo6+或W6+；X=P5+，Si4+或B3+)的存在下，用过氧化氢进行1-辛烯的环氧化反应时，负离子[BW12O40]5-、[SiW12O40]4-和[P2W18O62]6-都是非活性的，并且许多光谱分析法表明它们的结构在反应过程中没有发生变化。[PMo12O40]3-表现出很低的活性，而[PW12O40]3-、H2WO4和[H2W12O42]10-都表现出高活性。反应中Keggin型杂多负离子[PW12O40]3-被过量的过氧化氢分解而形成过氧化多酸{PO4[WO(O2)2]4}3-和[W2O3(O2)4(H2O)2]2-，而这两种活性物种在环氧化反应中起到了重要的作用。烷基化反应石油炼制工业上，烷烃烷基化、烯烃烷基化及芳烃烷基化反应是生产高辛烷值清洁汽油组分的环境友好工艺。但以浓硫酸和氢氟酸作为催化剂的传统烷基化工艺因氢氟酸的毒性和浓硫酸的严重腐蚀性受到了很大的限制。C4抽余液是蒸气裂解装置产生的C4馏份经抽提分离丁二烯后的C4剩余部分，其中富含大量的1-丁烯和异丁烯。如何利用C4抽余液中的异丁烯和1-丁烯是C4抽余液化工利用的关键。异丁烯是一种重要的基本有机化工原料，主要用于制备丁基橡胶和聚异丁烯，也用来合成甲基丙烯酸酯、异戊二烯、叔丁酚、叔丁胺等多种有机化工原料和精细化工产品。1-丁烯是一种化学性质比较活泼的a-烯烃，其主要用途是作为线性低密度聚乙烯(LLDPE)的共聚单体，也用于生产聚丁烯、聚丁烯酯、庚烯和辛烯等直链或支链烯烃、仲丁醇、甲乙酮、顺酐、环氧丁烷、醋酸、营养药、农药等。特别是自20世纪70年代LLDPE工业化技术开发成功以来，随着LLDPE工业生产的蓬勃发展，国内外对1-丁烯的需求与日俱增，已成为发展最快的化工产品之一。刘志刚[9]等用浸渍法制备了Cs+、K+、NH4+的SiPW12杂多酸盐类和SiO2负载的SiPW12杂多酸，在超临界条件下评价了它们对异丁烷和丁烯烷基化的催化作用。结果表明，它们的活性和选择性大小顺序是当阳离子数相同时，Cs+盐＞K+盐＞NH4+盐。(NH4)尽管催化活性不高，但对C8产物的选择性达到％；具有很高的催化活性，但其对C8产物的选择性却只有。异构化反应汽油的抗爆性用异辛烷值表示，直链烃异构化是生产高辛烷值汽油的重要手段。C5～C6烷烃骨架异构化旨在提高汽油总组成的辛烷值，反应受平衡限制,低温有利于支链异构化热动力学平衡。为达到最大的异构化油产率，C5～C6烷烃异构化应在尽可能低的温度和高效催化剂存在下进行。烷烃骨架异构化是典型的酸催化反应，最近发现有较多的固体酸材料（其酸强度高于H-丝光沸石)可用于轻质烷烃骨架异构化，其中，最有效的有基于杂多酸(HPA)的催化材料和硫酸化氧化锆、钨酸化氧化锆(WOx-ZrO2)。2绿色催化剂绿色化学对催化剂也提出了相应的要求[1,2]：（1）在无毒无害及温和的条件下进行；(2)反应应具有高的选择性，人们将符合这两点的催化剂称之为绿色催化剂。由于一些杂多酸化合物表现出准液相行为，极性分子容易通过取代杂多酸中的水分子或扩大聚合阴离子之间的距离而进入其体相中，在某种意义上吸收大量极性分子的杂多酸类似于一种浓溶液，其状态介于固体和液体之间，使得某些反应可以在这样的体相内进行。作为酸催化剂，其活性中心既存在于“表相”，也存在于“体相”，体相内所有质子均可参与反应，而且体相内的杂多阴离子可与类似正碳离子的活性中间体形成配合物使之稳定。杂多酸有类似于浓液的“拟液相”，这种特性使其具有很高的催化活性，既可以表面发生催化反应，也可以在液相中发生催化反应。准液相形成的倾向取决于杂多酸化合物和吸收分子的种类以及反应条件。正是这种类似于“假液体”的性质致使杂多酸即可作均相及非均相反应，也可作相转移催化剂。陈诵英[10]等用二元杂多酸为催化剂，双氧水为氧化剂，醋酸为溶剂，催化氧化三甲基苯酚(TMP)合成三甲基苯醌(TMBQ)，这与传统方法先用发烟硫酸磺化TMP，然后在酸性条件下用固体氧化剂氧化得到TMBQ相比，能减少排放大量废水以及10 t以上的固体废物，且其摩尔收率可达86％，大大提高了原子利用率。刘亚杰[11]等采用一种性能优良的环境友好的负载型杂多酸催化剂(HRP-24)合成二十四烷基苯。HR-24属于一种大孔、细颗粒、强酸性的固体酸催化剂，大孔和细颗粒有利于大分子烯烃的扩散，且不容易被长链烯烃聚合形成的胶质堵塞孔道，而强酸性可使催化剂在较低温度下就具有较高的催化活性。实验表明，在反应温度和压力较低的情况下(120℃和～ MPa)，烯烃的转化率和二十四烷基苯的选择性都接近100%。Furuta等[12]采用Pd-H3SiW12O40催化乙烯在氧气和水存在下氧化一步合成了乙酸乙酯，简化合成工艺，与绿色化学相适应。刘秉智[13]以活性炭负载磷钼钨杂多酸为催化剂，用30%双氧水催化氧化苯甲醇合成苯甲醛，苯甲醛收率可达。与国内同类产品的生产工艺相比，其具有催化活性好，反应条件温和，生产成本低廉，催化剂可重复使用，对设备无腐蚀性，不污染环境，是一种优良的新型合成工艺路线，具有一定的工业开发前景。3展望虽然绿色化工催化剂理论发展逐渐得到完善，但大多数催化剂仍停留在实验阶段，催化剂性能不稳定，制备过程复杂，性价比低是制约其工业化应用的主要原因，但从长远角度考虑，采用绿色化工催化剂是实现生产零污染的一个必然趋势。环境友好的负载型杂多酸催化剂既能保持低温高活性、高选择性的优点，又克服了酸催化反应的腐蚀和污染问题，而且能重复使用，体现了环保时代的催化剂发展方向。今后的研究重点应是进一步探明负载型杂多酸的负载机制和催化活性的关系，进一步解决活性成分的溶脱问题，并进行相关的催化机理和动力学研究，为工业化技术提供数据模型，使负载型杂多酸早日实现工业化生产，为石油化工和精细化工等行业创造更大的经济、社会效益。求最佳答案
维生素C，产率最高。
酸性催化剂。阿司匹林由阿司匹林和苯巴比妥组成。阿司匹林为解热镇痛药，可降低发热时的体温，而对正常体温几乎无影响，并可减少炎症部位具有痛觉增敏作用的物质即前列腺素的生成，具有明显的镇痛作用。酸性催化剂催化合成阿司匹林的机理如下：在酸作用下，乙酸酥中基碳原子的正电性增强，使乙酸醉中酷基容易向轻基转移形成酷基，即完成乙水杨酸的合成。催化剂酸性越强，氢质子流动性越好，越易于催化酷基的生成，但在乙酷水杨酸的合成中，催化剂酸性太强，也会造成水杨酸分子中羚基与另一水杨酸分子中的酚轻基脱水酷化，生成较多的醋聚合副产物。因此，以浓硫酸为催化剂合成阿司匹林的反应为基础，人们对酸性化合物替代浓硫酸为催化剂合成阿司匹林进行了大量研究，取得了可喜成果。酸性催化剂包括路易斯酸、固酸、有机酸、酸性无机盐、酸性膨润土等。
催化剂定义：又叫触媒。根据国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）于1981年提出的定义，催化剂是一种物质，它能够改变反应的速率而不改变该反应的标准Gibbs自由焓变化。这种作用称为催化作用。涉及催化剂的反应为催化反应。催化剂（catalyst）会诱导化学反应发生改变，而使化学反应变快或减慢或者在较低的温度环境下进行化学反应。催化剂在工业上也称为触媒。初中书上定义：在化学反应里能改变其他物质的化学反应速率，而本身的质量和化学性质在反应前后都没有发生变化的物质叫做催化剂，又叫触媒。催化剂在化学反应中所起的作用叫催化作用。我们可在波兹曼分布（Boltzmann distribution）与能量关系图（energy profile diagram）中观察到，催化剂可使化学反应物在不改变的情形下，经由只需较少活化能（activation energy）的路径来进行化学反应。而通常在这种能量下，分子不是无法完成化学反应，不然就是需要较长时间来完成化学反应。但在有催化剂的环境下，分子只需较少的能量即可完成化学反应。催化剂有三种类型，它们是：均相催化剂、多相催化剂和生物催化剂。均相催化剂和它们催化的反应物处于同一种物态（固态、液态、或者气态）。例如：如果反应物是气体，那么催化剂也会是一种气体。笑气（一氧化二氮）是一种惰性气体，被用来作为麻醉剂。然而，当它与氯气和日光发生反应时，就会分解成氮气和氧气。这时，氯气就是一种均相催化剂，它把本来很稳定的笑气分解成了组成元素。多相催化剂和它们催化的反应物处于不同的状态。例如：在生产人造黄油时，通过固态镍（催化剂），能够把不饱和的植物油和氢气转变成饱和的脂肪。固态镍是一种多相催化剂，被它催化的反应物则是液态（植物油）和气态（氢气）。酶是生物催化剂。活的生物体利用它们来加速体内的化学反应。如果没有酶，生物体内的许多化学反应就会进行得很慢，难以维持生命。大约在37℃的温度中（人体的温度），酶的工作状态是最佳的。如果温度高于50℃或60℃，酶就会被破坏掉而不能再发生作用。因此，利用酶来分解衣物上的污渍的生物洗涤剂，在低温下使用最有效。催化剂分均相催化剂与非均相催化剂。非均相催化剂呈现在不同相（Phase）的反应中（例如：固态催化剂在液态混合反应），而均相催化剂则是呈现在同一相的反应（例如：液态催化剂在液态混合反应）。一个简易的非均相催化反应包含了反应物（或zh-ch:底物;zh-tw:受质）吸附在催化剂的表面，反应物内的键因十分的脆弱而导致新的键产生，但又因产物与催化剂间的键并不牢固，而使产物出现。目前已知许多表反应发生吸附反应的不同可能性的结构位置。仅仅由于本身的存在就能加快或减慢化学反应速率，而本身的组成和质量并不改变的物质就叫催化剂。催化剂跟反应物同处于均匀的气相或液相时，叫做单相催化作用；催化剂跟反应物属不同相时，叫做多相催化作用。人们利用催化剂，可以提高化学反应的速度，这被称为催化反应。大多数催化剂都只能加速某一种化学反应，或者某一类化学反应，而不能被用来加速所有的化学反应。催化剂并不会在化学反应中被消耗掉。不管是反应前还是反应后，它们都能够从反应物中被分离出来。不过，它们有可能会在反应的某一个阶段中被消耗，然后在整个反应结束之前又重新产生。使化学反应加快的催化剂，叫做正催化剂；使化学反应减慢的催化剂，叫做负催化剂。例如，酯和多糖的水解，常用无机酸作正催化剂；二氧化硫氧化为三氧化硫，常用五氧化二钒作正催化剂，这种催化剂是固体，反应物为气体，形成多相的催化作用，因此，五氧化二钒也叫做触媒或接触剂；食用油脂里加入～没食子酸正丙酯，就可以有效地防止酸败，在这里，没食子酸正丙酯是一种负催化剂(也叫做缓化剂或抑制剂)。
药理作用：阿司匹林通过血管扩张短期内可以起到缓解头痛的效果，该药对钝痛的作用优于对锐痛的作用。故该药可缓解轻度或中度的钝疼痛，如头痛、牙痛、 神经痛、肌肉痛及月经痛；同时可以使被细菌致热原升高的下丘脑体温调节中枢调定点恢复（降至）正常水平，故也用于感冒、流感等退热。该品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需同时应用其他药物参与治疗。
临床应用：为水杨酸的衍生物，经近百年的临床应用，证明对缓解轻度或中度疼痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉酸痛及痛经效果较好，亦用于感冒、流感等发热疾病的退热，治疗风湿痛等。
不良反应：由于口服后易吸收，在全身组织分布广，作用强，阿司匹林在临床上被广泛用于发热、头痛、神经痛、肌肉痛、风湿热、急性风湿性关节炎等的治疗。随着阿司匹林的广泛应用，其不良反应也逐渐增多，因此，在使用阿司匹林治疗各种疾病的时，要严密监视其不良反应。
扩展资料：
在心脑血管疾病早期治疗阶段，阿司匹林是基础药物，可是，在尚未发病时，考虑到危险因素，真的不是所有人都应该吃阿司匹林。
2014 年日本一级预防项目研究发现，每日服用小剂量阿司匹林，并不能使心血管疾病的低危和中危人群明显获益。美国 FDA 综合了大量的研究数据后，也不推荐阿司匹林用于心脑血管疾病的一级预防。
参考资料来源：
百度百科-阿司匹林
阿司匹林通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质(如缓激肽、组胺)的合成、抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成、抑制前列腺素在下视丘的合成、抑制血小板的前列腺素环氧酶从而防止血栓烷A2的生成；最终发挥镇痛、解热，消炎、抗风湿，预防血栓形成的功效；临床使用阿司匹林的不良反应主要表现为胃肠道反应和过敏反应；药物过量可导致肝肾功能损害和水杨酸反应。
药物药理 药物效力动力学 ①镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质(如缓激肽、组胺)的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛(可能作用于下视丘)的可能性； ②消炎作用；确切的机制尚不清楚，可能由于本品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关； ③解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用，此种中枢性作用可能与前列腺素在下视丘的合成受到抑制有关； ④抗风湿作用：本品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用； ⑤对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶( prostaglandin cyclooxygenase)、从而防止血栓烷A2(thromboxane A2TXA2)的生成而起作用(TXA2可促使血小板聚集)。此作用为不可逆性。 药物代谢动力学 口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率与溶解度、胃肠道pH有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片剂吸收慢。本品与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔、脑脊液中。阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65～90％。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不良及妊娠时给合率也低。半衰期为15～20小钟；水杨酸盐的半衰期长短取决于剂量的大小和尿pH, 一次服小剂量时约为2～3小时; 大剂量时可达20小时以上， 反复用药时可达5～18小时 。一次口服阿司匹林后,在乳汁中的水杨酸盐半衰期为～小时。本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸(salicyluric acid)及葡糖醛酸结合物，小部分氧化为龙胆酸(gentisic acid)。一次服药后1～2 小时达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为25～50μg/ml；抗内湿、消炎时为150～300μg/ml。血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量及血药浓度的增加而增加，在大剂量用药(如抗风湿)时可长达7天。 长期大剂量用药的患者，因药物主要代谢途经已经饱和，剂量微增即可导致血药浓度较大的改变。本品大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸从肾脏排泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。个体间可有很大的差别。尿的pH对排泄速度有影响, 在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。 床可用于下列情况。镇痛、解热可缓解轻度或中度的疼痛，如头痛、牙痛、 神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流感等退热。本品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需同时应用其他药物参因治疗。 消炎、抗风湿阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。如已有明显心肌炎，一般都主张先用肾上腺皮质激素，在风湿症状控制之后、停用激素之前，加用本品治疗，以减少停用激素后引起的反跳现象。 关节炎除风湿性关节炎外， 本品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。此外，本品用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。 抗血栓本品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成， 临床可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。 不良反应 阿司匹林 1、胃肠道反应：恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛，严重者可导致上消化道出血，长期使用可增加消化性溃疡的发生率。 2、过敏反应：过敏反应主要表现为支气管痉挛性过敏反应和皮肤过敏反应，病人可表现为呼吸困难、气促、哮喘、皮肤瘙痒、荨麻疹或药疹等。3、肾损害：对老年患者、肾低灌流者和肾功能不全者，大剂量应用本品可进一步影响肾脏灌流，导致或加重肾损害，但停药可恢复。4、肝损害：少数病人出现转氨酶增高，停药后可恢复。5、水杨酸反应：主要见于长时间较大剂量用药时，是一种慢性的水杨酸盐中毒，表现为头晕、头痛、耳鸣、听力下降，甚至精神错乱等，需立即停药，对症处理。
百度一搜就知道了，呵呵
在美国，每天有近3000万40岁以上的人服用阿司匹林，以预防心血管疾病。
不过，最近美国《内科医学年鉴》的一份研究报告称，盲目服用阿司匹林可能存在高风险。
研究作者、贝斯以色列执事医疗中心医学博士Christina C. Wee说：“之前，美国医学机构推荐服用阿司匹林的人群仅限于没有出血风险人群。今年，相关医学指南明确指出， 没有心脏病或者中风的70岁以上人群 不要服用阿司匹林。”
令人担忧的是，在没有心脏病或者中风病史的70岁以上老年人群中，约有一半的人表示每天服用阿司匹林。
Christina C. Wee指出，消化性溃疡病患者服用较低剂量阿司匹林，治疗效果并不显著， 反而容易出现胃出血。（杨艳）
相关论文信息：
#每天写一点#好书分享#本周分享英国作家迪尔米德·杰弗里斯的著作《阿司匹林传奇》。本书以百年老药阿司匹林的传奇历史为线索，反映历史遗产、科学技术和商业资本，在近代医学发展中起到的关键作用。作者从阿司匹林问世的故事入手，讲述这种不起眼的小药片如何一步一步改变人类的生活，甚至影响到历史发展的进程。通过这本书，你可以理清近代医药学的发展脉络，了解为什么阿司匹林会被冠以“神药”之名，同时对科学、社会、战争、政治和商业领域的内在关联建立感性认知。 这本书围绕阿司匹林作为科学发明、商品和药品这 3 种属性依次展开。 第一个重点，说的是“科学传奇”。人类数千年的智慧，是如何积累传承，最终开花结果的？阿司匹林曲折的问世之路，就是这个问题最典型的答案。 第二个重点，说的是“商品传奇”，告诉你为什么阿司匹林能家喻户晓，风靡全球，甚至掀起独特的文化和潮流。 第三个重点，说的是“药物传奇”，阿司匹林为什么能畅销百年，至今无可替代，它有什么特殊之处？ 第一部分 阿司匹林的学名叫乙酰水杨酸，作者描述它的问世过程时，用了一个特别形象的词：拼图。历史上，人类发明阿司匹林这样的药品，就像拼一幅藏宝图，要不停地打怪寻宝，把几块碎片收集在一起才能找到宝藏。 第一块拼图，叫“探索”，就是从自然界中找到富含药物成分的植物。乙酰水杨酸是用水杨酸人工合成的物质，而水杨酸在柳树的树皮里含量很丰富。别看阿司匹林是现代的药物，但在历史上，人类在史前时期就掌握了柳树皮的药效。 《自然》杂志在 2017 年发表了一项研究成果，生物学家在一个距今 4 万年前的古尼安德特人颌骨中，发现了古老的DNA和细菌。研究发现，这位远古青年患有严重的牙周脓肿，在他的牙结石上发现了残留的青霉素和水杨酸。遗憾的是，古人对柳树的药效记载基本是零星的经验之谈，逐渐淹没在了历史长河里。等人类再次发现柳树皮的药用功效，已经到了公元 1758 年。一位名叫爱德华·斯通的英国牧师在散步时，鬼使神差地把一块柳树皮塞进了嘴里。斯通牧师是位有心人，他发现嘴里的味道和当时治疗疟疾的唯一特效药，金鸡纳霜的味道特别像。斯通灵光一现，展开联想：既然味道差不多，那吃柳树皮是不是也能治好疟疾呢？斯通后来做了不少实验，还把自己的发现写成论文，提交给了英国皇家学会，并于当年发表。 藏宝图第一块拼图就此现身，斯通的论文成功引起了广泛关注，开启了阿司匹林的问世之路。随着临床应用越来越广泛，医生们发现柳树皮其实治不好疟疾，但它能缓解疟疾的并发症，发热和疼痛。但是很明显，柳树皮粉末和现代的药物可不是一回事。阿司匹林能够问世，还需要第二块拼图，那就是“提纯”。18 世纪的医生们掌握了一定的化学常识后，逐渐形成了一种观念，那就是草药之所以能对症治病，原因是其中富含某种有效的成分，只要将这些物质提取出来，用药就容易多了，成本也会大大降低。经过提纯，人们终于拿到了柳树皮里的有效成分，水杨酸。但是当时的人们都不太爱用。因为水杨酸酸性太强对消化道的刺激性很强，很多病人宁愿忍受病痛，也不愿意服用。 终于，法国科学家热拉尔尝试通过化学反应，中和了水杨酸的强酸性。虽然这次实验算不上完美，但这是乙酰水杨酸（阿司匹林），第一次正式亮相。遗憾的是当时热拉尔觉得这个实验太复杂，就没有再跟进。但“神药”既然已经问世，隆重出场就只是时间问题，只不过还差最后一块拼图。 最后一块拼图的名字，叫“合成”。除了副作用大以外，水杨酸还有个问题，那就是产量太少。要想把它从实验室里的样品变成真正的药品，就必须找到人工合成的方法，并且中和副作用。不过让人有点意外的是，完成这个任务的不是药品公司，而是一家染料公司。 在当时的化工行业里，来钱最快的行当要属合成染料，莱茵河畔大大小小的染料公司扎推成立。这其中有一家很不起眼的小公司，叫弗里德利希·拜耳染料公司。由于竞争激烈，拜耳公司一直在生死线上苦苦挣扎。当时有位化学家，叫卡尔·杜伊斯贝格，成了拜耳公司产品研发部门的负责人。面对染料行业的激烈竞争，这位化学家及时转换思路，把业务方向调整到药物研发上，彻底放弃了染料业务，转型成了一家制药公司。公司建起了先进的药物实验大楼，招募了一批化学家搞研发。很快，研发团队就把目光投向了水杨酸，决定研发一种药效类似，但副作用小的新药。最后，化学家霍夫曼完美地完成了任务，制备出了乙酰水杨酸。这里还有个有趣的小插曲，当时的拜耳公司对这项成果并不感兴趣，他们的注意力被霍夫曼另一项新成果，二乙酰吗啡牢牢吸引住了。说“二乙酰吗啡”你可能不太熟悉，它还有另一个名字，叫“海洛因”。 不过还好，当时公司的一位研发组组长没有放弃乙酰水杨酸，努力向公司证明它的价值。乙酰水杨酸突破重重关卡，终于投产，正式命名为阿司匹林。
本品属于非甾体抗炎药。1镇痛作用2抗炎作用3解热作用4抗风湿作用5抑制血小板聚集作用 临床上主要用于1．镇痛、解热：缓解轻度或中度的疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒和流感等退热。本品公能缓解症状，不能治疗引起疼痛和发热的病因，故需同时应用其他药物对病因进行治疗。 2．抗炎、抗风湿：为治疗风湿热的常用药物。用药后可解热，使关节疼痛等症状缓解，同时使血沉下降，但不能改变风湿热的基本病理变化，也不能治疗和预防风湿性心脏损害及其它并合症。 3．关节炎：除风湿性关节炎外．本品也用于治疗类风湿关节炎，可改善症状，但须同时进行病因治疗。此外，本品也用于骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。但近年在这些疾病已很少应用本品。 4．儿童皮肤粘膜淋巴结综合征（川崎病）。 不良反应1 较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等胃肠道反应。 2 较少见或罕见的有（1） 胃肠道出血或溃疡，表现为血性或柏油样便，胃部剧痛或呕吐血性或咖啡样物，多见于大剂量服药患者。（2） 支气管痉挛性过敏反应，表现为呼吸困难或哮喘。（3） 皮肤过敏反应，表现为皮疹、荨麻疹、皮肤瘙痒等。（4） 血尿、眩晕和肝脏损害。
找个药品说明书.
阿司匹林抵抗与基因多态性的研究进展【关键词】 阿司匹林抵抗;基因多态性阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物广泛应用于心脑血管疾病的防治，临床观察显示阿司匹林能减少约25%的心脑血管疾病复发。然而，并不是所有患者都能从阿司匹林治疗中获益，有研究显示～个体对阿司匹林的抗血小板作用不敏感，即存在阿司匹林抵抗现象(aspirin resistance,AR) [1]。阿司匹林抵抗的确切机制不明，遗传可能为其重要因素，本文将近年AR与基因多态性方面的研究作如下综述。1 阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗的定义 Bhatt[2]等将阿司匹林抵抗分为临床性及生化性。临床性为患者口服阿司匹林后仍发生缺血性血管疾病;生化性为口服阿司匹林后，未能改变血小板功能试验结果。 阿司匹林抵抗的分型 有研究[3]将生化性阿司匹林抵抗分为3型：(1)Ⅰ型阿司匹林抵抗(药动学型)：口服同样剂量的阿司匹林，体内血栓素(TX)合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制。而体外富血小板血浆中加入100 μmol/L阿司匹林后可被抑制，提示使用小剂量阿司匹林有相当大的药动学差异。(2)Ⅱ型阿司匹林抵抗(药效学型)：无论体内及体外，口服阿司匹林后，TX合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制，提示该型阿司匹林抵抗的机制与环氧化酶(COX)的遗传多态性有关。(3)Ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)：口服阿司匹林后能抑制TX合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。该型患者之所以被冠以“假性抵抗”，因为阿司匹林已抑制了TX合成，而不能抑制其他物质如胶原诱导的血小板聚集。2 阿司匹林抵抗机制AR发生的具体机制尚不清楚，可能与药物剂量不足[4]，环氧化酶1(COX1)及血小板糖蛋白(GP)的基因多态性，胶原，吸烟，血脂异常等多种因素有关。血小板活化路径可由血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP) 、胶原、凝血酶和糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa 受体等诱导,而阿司匹林仅能有效地阻断血栓素A2途径。目前，对于血小板活化路径及基因多态性与阿司匹林抵抗的关系研究主要集中在以下几个方面[56]：(1)血栓素激活途径中编码环氧合酶1 (cycloxygenase1 ，COX1) 的基因多态性。(2)GPⅡb/Ⅲa激活途径中编码血小板膜GPⅢa的血小板抗原1/血小板抗原2 (platelet antigen1/platelet antigen2，PLA1/PLA2)多态性。(3)胶原激活途径中编码血小板膜GPⅠa/GPⅡa的807C/T和873G/A多态性。(4)5二磷酸腺苷受体P2Y1的基因多态性。这些多态性位点有可能影响阿司匹林的抗血小板作用。现从基因水平分析阿司匹林抵抗的机制。 环氧合酶基因多态性 COX是前列腺素合成过程中的重要限速酶，它有两种同工酶：COX1和COX2。COX1是花生四烯酸转换为前列腺素G/H途径中的第一个酶，其有两种酶活性，一种环氧化酶活性催化前列腺素G的生成，一种氢过氧化物酶(HOX)活性减少前列腺素G，生成前列腺素H，前列腺素H更进一步被COX催化成为前列腺素和血栓素[7]。阿司匹林抗血小板作用机制主要是使COX1丝氨酸530不可逆的乙酰化，从而使该酶失活，阻断了TXA2的形成。目前已发现多个COX基因多态性位点[8]，不同COX的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)可影响COX的蛋白结构或构象，使其对阿司匹林抑制作用的敏感性极不均一，构成一些病人AR的结构基础。Maree等[9]将144位冠心病患者按COX1单核苷酸多态性分为五组[A842G，C22T(R8W)，G128A(Q41Q)，C644A(G213G) 和C714A(L237M)],均给予阿司匹林口服，发现A842G与C50T完全连锁不平衡。携带含有突变体842G等位基因的患者与野生型A842相比，花生四烯酸诱导的血小板激活和血清血栓烷B2 (TXB2 ，TXA2 的下游产物)产生更明显,提示携带突变体842G等位基因的患者对阿司匹林治疗较不敏感。表明COX1的遗传变异性可以影响花生四烯酸诱导的血小板聚集和血栓形成，病人对阿司匹林的反应部分决定于COX1的基因型。GonzalezConejero等[10]的研究则显示COX1 50T等位基因可能与阿司匹林抵抗有关。 血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa基因多态性 血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa是细胞黏附受体整合素家族中的一员，含有纤维蛋白、纤维连接蛋白、von willbrand factor(vWF)等黏附蛋白的特异结合位点，参与血小板黏附和聚集。AR可能和血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物的多态性有关，GPⅡb/Ⅲa受体是血小板活化的最后共同通路。编码GPⅡb/Ⅲa的基因具有高度的多态性。GPⅡb/Ⅲa基因(包括编码GPⅡb和GPⅢa的基因) 突变、缺失或插入导致表型改变，进而引起血小板功能改变。迄今已发现C157T、A1163C、A1553G、T1565C等多个GPⅢa多态性位点，较为常见的是外显子2第1565位氨基酸的突变，即T1565C(Leu33Pro) ，编码Leo的位点称为PLA1(HPA1a)，编码Pro的位点称为PLA2 (HPA1b)。关于GPⅡb基因多态性的研究较少，主要有GPⅡbMax/Max +(G2603A，V837M)，HPA3a/3b(T2622G，Ile843Ser) ，GPⅡbG1063A(Glu324Lys) 等多态现象，其中研究最为广泛和深入的是GPⅡb残基843位Ile/Ser的变异，它与人类血小板抗原3 (HPA3) 相关。大量证据表明，GP受体多态性是动脉血栓形成的遗传危险因素，它能造成黏附受体成分的表达、功能和免疫遗传学的多样性。血小板激动剂(如TXA2)通过细胞内信号激活GPⅡb/Ⅲa受体，介导纤维蛋白原及其受体结合，然后促进血小板聚集。阿司匹林通过干扰COX非依赖性细胞内信号转导并使GPⅡb和GPⅢa分子乙酰化来抑制GPⅡb/Ⅲa的活化。尽管还未完全弄清，但目前所知的COX非依赖性信号转导途径可能包括跨膜蛋白受体、磷脂酶、Ca2 +释放、腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶和蛋白激酶C等。某些弱的激动剂(如ADP、肾上腺素和胶原蛋白)导致的GPⅡb /Ⅲa激活可被阿司匹林部分抑制。在PLA2基因型存在时,抗血小板作用可以因这种替代途径减少而降低。Agnieszka Slowik等[11]研究发现PLA2等位基因是男性患者大血管病变所致卒中独立的危险因素。该研究分别选取92例大血管病变所致卒中患者及184例对照者，103例小血管病变所致卒中患者及206例对照者，182例心因性卒中患者及182例对照者。结果显示小血管病变及心因性卒中患者与对照者相比，PLA2等位基因出现的频率相似，无统计学意义;而大血管病变所致卒中的男性患者PLA2出现频率高( vs ;P= ，OR=;CI为～)。Grove等[12]检测了1191例健康人和1019例冠心病患者的PLA2频率，在这些患者中529例以前有过心肌梗死史。结果健康人中28%为PLA2基因型，28%的冠心病患者(除外心肌梗死患者)为PLA2基因型，35%的心肌梗死患者为PLA2阳性。健康对照与心肌梗死患者之间PLA2基因频率有统计学差异。因此，他们认为斯堪的纳维亚人PLA2基因型与心肌梗死而不是冠心病的危险增加有关。Szczeklik A研究的结果提示与PLA1相比，PLA2等位基因更倾向于促进血栓的形成从而参与了阿司匹林抵抗的发生。Papp E等[13]研究也发现,阿司匹林抵抗患者中PLA2等位基因出现的频率要明显高于那些对阿司匹林有良好反应的受试者，而且该研究中所有PLA2/A2 基因型患者对阿司匹林的抗血小板反应均不良。这就提示PLA2等位基因可能与阿司匹林疗法反应的不充分、不敏感相关。然而，Macchi等[14]的研究发现PLA1等位基因更容易对小剂量阿司匹林治疗发生抵抗。 血小板糖蛋白GPⅠa/Ⅱa受体基因多态性 GPⅠa/Ⅱa (整合素α2β1 )位于连接血小板与胶原纤维(Ⅰ、Ⅱ型)或非胶原纤维( Ⅲ、Ⅳ型)的二价阳离子键的中间。在正常个体与那些先天遗传存在α2基因的四个等位基因的个体中,其血小板表面表达的GPIa/Ⅱa是不同的。GPIa基因位于第5号染色体上，对于这一基因的一些相关研究，揭示它的一些有症状或无症状的多态现象，以及由此引起的受体的结构和功能的改变，以及血小板表面的GPⅠa/Ⅱa受体多拷贝间的差异。α2GPIa多态性—807CT(phe224)和873GA(Thr246)已被证实与血小板表面受体不同的表达有关。基因型807TT(873AA)与受体的高密度表达有关，而807CC(873GG)则与低密度表达有关。杂合子则与中间受体表达的水平有关。第三种多态性是由于1648位点上G到A被替换所致，这同时也引起505位点(Br系统)上Glu/Lys被替换。同时，GPIa807C/T与Glu505 lys之间存在基因相关，且Br的多态性与位于核苷酸环化酶837(CT)上的一个稀有多态性相连结，携带等位基因I(807T/873T/873A /Brb)者表现出高水平的GPⅠa/Ⅱa，而携带等位基因Ⅱ(807C /837T/873G/Brb)和Ⅲ(807C/837C/873G/Bra)者则表现出低水平的血小板整合素。胶原是一种重要的血小板聚集诱导剂，血小板胶原受体血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa密度增加可能是血栓形成的潜在危险因素和阿司匹林抵抗的原因，血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa基因多态性可以增加血小板膜胶原受体的密度[15]，从而降低阿司匹林疗效。 ADP受体P2Y1基因的变化 ADP是血小板聚集的重要介质，ADP的调节作用是通过与血小板表面G蛋白偶联P2Y受体相连接而实现的。迄今为止已有8种P2Y受体亚型被克隆，对P2Y1和P2Y12的研究较清楚。Gαq偶联P2Y1受体与ADP结合，使钙离子释放，改变血小板形状，使血小板聚集。另一种主要的受体P2Y12与G蛋白Gi偶联,抑制腺苷酸环化酶，活化磷酸肌酸激酶3，活化GPⅡb/Ⅲa受体。任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。ADP通过P2Y1和P2Y12受体刺激血小板的激活和聚集，这些受体的突变与止血异常有关，任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。阿司匹林以协同方式减少这些情况的发生[16]。P2Y12和阿司匹林的复合拮抗作用已在临床上被证实可显著减少血栓事件的发生[17]。因此，ADP受体P2Y1基因的相应功能变化能够改变ADP的信号功能，并且能降低对阿司匹林(包括P2Y12抑制剂，如噻氯匹啶和氯吡格雷)的反应性，导致血栓前状态的产生和对阿司匹林的反应性降低。Fontana等[18]在98名健康研究对象中发现了P2Y12受体5种多态性，其中4种是完全连锁不平衡。这导致两种单倍体产生，H1 (86%)和H2 (14% ) 。携带H2单倍体的受试者使用较低浓度的ADP (2 μm) ，血小板聚集增多。纯合子H1 (H1 /H1)平均聚集率为34. 7% (n= 74) ，有一个H2等位基因(H1 /H2，n= 21)聚集率为67. 9% ，在有2个H2等位基因(H2 /H2，n=3)聚集率高达82. 5%。这提示P2Y12多态性在阿司匹林抵抗中可能起作用。近来发现P2Y1 受体A1622G多态性与血小板对ADP反应不同相关。携带少见的G等位基因对ADP反应更强。Jefferson等[19]在332例男性有心肌梗死史的患者中研究发现阿司匹林抵抗患者与P2Y1基因C893T多态性密切相关。携带杂合子C893T等位基因患者与携带常见纯合子C893等位基因者相比阿司匹林抵抗率高出3倍，机制尚不清楚。以上综述了近年来关于基因多态性与阿司匹林抵抗关系的研究结果。由于没有国际公认的对阿司匹林抵抗的定义，多数研究样本量较小，研究结果间还存在很多矛盾，迄今为止遗传对阿司匹林抵抗的作用并不确切。所以仍需继续开展大规模和不同种族人群中的前瞻性研究来证实这些基因多态性与AR有关。【参考文献】[1] Lordkipanidze M,Pharand C, Palisaitis DA, et al. 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[编辑本段]【一、药品信息】中文名称：阿斯匹林(解热镇痛药)阿司匹林(退热药)中文别名：醋柳酸、乙酰水杨酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等英文名称：Aspirin英文别名：Acenterine、Acetard、Acetophen、Acetylsalicylic Acid、Acidum Acetylsalicylicum、Adiro、Albyl、Aluprin、Asadrine、Aspirinetas、Bayaspirina、Bi-Prin、Codral Junior、Ecotri、Ecotrin、Elsprin、Empirin、Enteretas、Novosprin、Rhonal、Salitison、Salicylic Acid Acetate等拉丁名称：Aspirin化学名称：2-(乙酰氧基)苯甲酸，2-ethanoylhydroxybenzoic acid分子结构式为：C9H8O4分子相对质量：[编辑本段]药品简介阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，它诞生于1899年3月6日。早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。 临床上用于预防心脑血管疾病的发作。阿司匹林于1898年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。根据文献记载，都说阿司匹林的发明人是德国的费利克斯·霍夫曼，但这项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔·艾兴格林。 阿图尔·艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。1934年，费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下，狂妄的纳粹统治者更不愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼一个人的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。纳粹统治者为了堵住阿图尔·艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营。第二次世界大战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。从此这事便石沉大海。 英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出：在阿司匹林的发明中，阿图尔·艾兴格林功不可没。事实是在1897年，费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家阿图尔·艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。[编辑本段]适用病症本药临床可用于下列情况。■镇痛、解热可缓解轻度或中度的疼痛，如头痛、牙痛、 神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流感等退热。本品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需同时应用其他药物参因治疗。■消炎、抗风湿阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。如已有明显心肌炎，一般都主张先用肾上腺皮质激素，在风湿症状控制之后、停用激素之前，加用本品治疗，以减少停用激素后引起的反跳现象。■关节炎除风湿性关节炎外， 本品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。此外，本品用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。■抗血栓本品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成， 临床可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。■皮肤粘膜淋巴结综合症(川崎病)患川崎病的患儿应用阿斯匹林，目的是减少炎症反应和预防血管内血栓的形成。[编辑本段]用法用量注意：应与食物同服或用水冲服，以减少对胃肠的刺激■成人常用量口服。①解热、镇痛，一次—，一日3次，必要时每4小时1次②抗风湿，一日3—5g(急性风湿热可用到7～8g)，分 4次口服③抑制血小板聚集，尚无明确用量，多数主张应用小剂量，如50—150mg，每24小时 1次④治疗胆道蛔虫病，一次1g，一日2—3次，连用2—3日；阵发性绞疼停止 24小时后停用，然后进行驱虫治疗■小儿常用量口服。①解热、镇痛，每日按体表面积／平方米，分4～6次口服，或每次按体重5—10mg/kg，或每次每岁60mg，必要时4～6小时1次②抗风湿，每日按体重80～100mg/kg，分3—4次服，如1—2周未获疗效，可根据血药浓度调整用量。有些病例需增至每日130mg／kg。③小儿用于皮肤粘膜淋巴结综合征(川崎病)，开始每日按体重80—100mg／kg，分3—4次服，热退2—3天后改为每日30mg/kg，分 2—4次服，连服2月或更久，血小板增多、血液呈高凝状态期间，每日5—10mg/kg，1次顿服。④预防血栓、动脉粥样硬化及心肌梗塞:次,一日1次；预防暂时性脑缺血，每次，一日2次。⑤治疗胆道蛔虫：每次1g，一日2-3次，连服2-3日。⑥治疗X线照射或放疗引起的腹泻，每次服，一日4次。 (6)治足癣，先用温开水或1：5000高锰酸钾溶液洗涤，然后本品粉末撒布患处，一般2-4次可愈。水杨酸类早晨给药达峰时间长，半衰期长，晚间相反。合理给药应早晨用量略增加。晚间加服一次。■部分疾病患者的用法及最佳用量①在预防瓣脑性心脏病发生全身性动脉栓塞方面，单独应用阿司匹林无效，但与双嘧达莫合用，可加强小剂量双嘧达莫的效果。②避免和糖皮质激素合用；避免与香豆素类抗凝药、降血糖药氨甲蝶呤、巴比妥类、苯胺类等合用。③饭后服。美国胸科医师学会抗栓和溶栓治疗学会（ACCP）的循证指南指出，使用阿司匹林预防心肌梗死、脑卒中和血管性死亡，患者应根据病情，使用最佳剂量。大量的临床试验显示，对大部分病人来说，包括慢性稳定性或不稳定心绞痛患者，阿司匹林75mg/日可有效降低发生急性心肌梗死和死亡的危险。这一剂量也可降低一过性脑缺血发作患者脑卒中和死亡的发生率。欧洲一项脑卒中预防研究显示，既往有一过性脑缺血发作和脑卒中病史的患者使用阿司匹林25mg，每日2次，即50mg/日可降低脑卒中或死亡的危险。临床实践证明，患者即使服用比表中剂量更高的阿司匹林，疗效不会进一步增加，但副作用的发生却大大增加。因此在治疗各种血栓性疾病中，患者应该使用最小的有效剂量，亦即长期应用50—160mg/日，以达到最大疗效，而毒副作用则减至最小，这才是患者服用阿司匹林的最佳剂量。[编辑本段]不良反应一般用于解热镇痛的剂量很少引起不良反应。但长期大量用药(如治疗风湿热)、尤其是当药物血浓度＞200μg／ml时则较易出现副作用。血浓度愈高，副作用愈明显。◆较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛(由于本品对胃粘膜直接刺激引起)等胃肠道反应(发生率 3—9％)。◆较少见或很少见的有(发生率＜3％)；①胃肠道出血或溃疡，表现为血性或柏油样便，胃部剧痛或呕吐血性或咖啡样物，多见于大剂量服药患者；据报道每天服用 4—6g者有 70％每天出血 3—10ml，有溃疡形成者出血量可更多，并可引起失血性贫血；服用肠溶片剂很少有胃肠刺激反应；②支气管痉挛性过敏反应，表现为呼吸短促、呼吸困难或哮喘、胸闷；③皮肤过敏反应，表现为皮疹、荨麻疹、皮肤瘙痒等；④肝、肾功能损害，与剂量大小有关，尤其是剂量过大使血药浓度达 250μg／ml时易发生。损害均是可逆性的，停药后可恢复。■具体分类◆过敏反应特异体质者服用此药后可引起皮疹、血管神经性水肿及哮喘等过敏反应，其发生率约为20%，多见于中年人或鼻炎、鼻息肉患者。哮喘大多严重而持久，可伴有荨麻疹或喉头水肿，用皮质激素有效。这种现象机制还不十分清楚。可能这些人对阿司匹林具有特异的药理反应。◆胃黏膜损伤阿司匹林可引起胃黏膜糜烂、出血及溃疡等。多数患者服中等剂量阿司匹林数天，即见大便隐血试验阳性;长期服用本药者溃疡病发率高。笔者曾遇1例患者因高热口服阿司匹林次，每日2次，3日后呕血500ml。除药物的酸性直接致胃黏膜损伤外，注射用药亦可发生。阿司匹林能透过胃黏膜上皮脂蛋白膜层，破坏脂蛋白膜的保护作用，于是胃酸就可逆地弥散到组织中损伤细胞，致毛细血管破损而出血。近来发现前列腺素对于维护胃黏膜具有一定的作用，而阿司匹林已证明能阻止前列腺素的合成，使胃黏膜上皮脱落增加并超过更新速度，加重溃疡的程度，使胃黏液减少。为此，应用阿司匹林时最好饭后服用或与抗酸药同服，溃疡病患者应慎用或不用。◆肝损害阿司匹林所致的肝损害，在国内报道较少，有资料表明:当血清阿司匹林浓度下降后，转氨酶也恢复正常。药物引起肝损害可能与肝细胞中毒或过敏反应有关。◆出血、溶血、造血功能障碍阿司匹林有扩张冠状动脉和脑血管作用，未能抑制凝血酶原在肝脏合成，能抑制环氧酶的活性和减少凝栓质A2的形成，阻止血小板聚集，使其不易放出凝血因子，具有一定的抗凝血作用。为此，有消化道出血或溃疡病者，在临床上有出血倾向或者近期有脑出血病史者不宜服用本药。孕妇服用阿司匹林，在早产儿中常出现脑损害如脑出血等，因此，孕妇在分娩前2～3个月应停用本品。阿司匹林可引起造血功能障碍。笔者曾见1例服用本品引起急性造血功能停滞患者，服用本品4h后全身发痒，7h后鼻衄、牙龈出血不止，伴全身紫癜，骨髓象示红细胞系明显受抑，经对症治疗，10天后骨髓象恢复正常。阿司匹林偶可引起溶血。◆肾损害临床观察和动物实验证明，长期使用阿司匹林可发生间质性肾炎、肾乳头坏死、肾功能减退。长期大量服用本品可致氧化磷酸化解耦联，钾从肾小管细胞外逸，导致缺钾、尿中尿酸排出过高，较大损害是下段尿中可出现蛋白、细胞、管型等。◆神经精神症状用抗风湿剂量时，在治疗开始的3～4天，有时出现所谓水杨酸反应，症状为头痛、眩晕、耳鸣、视听力减退，用药量过大时，可出现精神错乱、惊厥甚至昏迷等。[编辑本段]禁用慎用■综括12岁以下儿童可能引起雷耶氏综合症,高尿酸血症,长期使用可引起肝损害。妊娠期妇女避免使用。饮酒者服用治疗量阿司匹林，会引起自发性前房出血，所以创伤性前房出血患者不宜用阿司匹林。剖腹产或流产患者禁用阿司匹林；阿司匹林使6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷的溶血性贫血患者的溶血恶化；新生儿、幼儿和老年人似对阿司匹林影响出血特别敏感。治疗剂量能使2岁以下儿童发生代谢性酸中毒、发热、过度换气及大脑症状。■交叉过敏反应。对本品过敏时也可能对另一种水杨酸类药过敏。但是对本品过敏者不一定对非乙酰化的水杨酸类药过敏。■本品易于通过胎盘。动物试验在前 3个月应用本品可致畸胎，如脊椎裂、头颅裂、面部裂、腿部畸形，以及中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全。在人类也有报道应用本品后发生胎儿缺陷者。此外在妊娠后期3个月长期大量应用本品可使妊娠期延长，有增加过期产综合征及产前出血的危险。在妊娠最后 2周应用，可增加胎儿出血或新生儿出血的危险。在妊娠晚期长期用药也有可能使胎儿动脉导管收缩或早期闭锁，导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭。曾有在妊娠晚期过量应用或滥用增加死胎或新生儿死亡的发生率(可能由于动脉导管闭锁、产前出血或体重过低)的报道，但是应用一般治疗剂量尚未发现上述副作用。■本品可在乳汁中排泄，哺乳期妇女口服 650mg，5—8小时后乳汁中药物浓度可达173—483μg/ml，故长期大剂量用药时婴儿有可能产生不良反应。■老年患者服用本品易出现毒性反应。■小儿患者，尤其是有发热及脱水者，易出现毒性反应。急性发热性疾病，尤其是流感及水痘患儿应用本品，可能与发生瑞氏综合征(Reye’s syndrome)有关，中国尚不多见。■下列情况应禁用：①有出血症状的溃疡病或其他活动性出血时；②血友病或血小板减少症。②溃疡病或腐蚀性胃炎；③葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷者(本品偶见引起溶血性贫血)；④痛风(本品可影响其他排尿酸药的作用，小剂量时可能引起尿酸滞留)；⑤肝功能减退时可加重肝脏毒性反应，加重出血倾向，肝功能不全和肝硬变患者易出现肾脏不良反应；⑥心功能不全或高血压，大量用药时可能引起心力衰竭或肺水肿；⑦肾功能衰竭时可有加重肾脏毒性的危险。■下列情况时应慎用：①有哮喘及其他过敏性反应时[编辑本段]注意事项■服药说明◆扁桃体摘除或口腔手术后7日内应整片吞服，以免嚼碎后接触伤口，引起损伤◆外科手术病人，应在术前 5天停用。以免引起凝血障碍◆用于治疗关节炎时，剂量应逐渐增加，直到症状缓解，达有效血药浓度(其时可出现轻度毒性反应如耳鸣、头痛等，在小儿、老年人或耳聋患者中，这些症状不是可靠指标)后开始减量；但用量的调整不宜频繁，一般不超过每周一次，当然如出现了副作用还应迅速减量；水杨酸类药血药浓度达稳态一般需要7天◆有脱水的患者(尤其是小儿)应减少剂量。长期大量用药时应定期检查红细胞压积、肝功能及血清水杨酸含量测定■与其他药物的相互作用◆与其他非甾体抗炎镇痛药与其他非甾体抗炎镇痛药同用时疗效并不加强，而胃肠道副作用(包括溃疡和出血)增加；此外，由于对血小板聚集的抑制作用加强，还可增加其他部位出血的危险。本品与对乙酰氨基酚长期大量同用有引起肾脏病变的可能。◆与任何可引起低凝血酶原血症、血小板减少、血小板聚集功能降低或胃肠道溃疡出血的药物同用时，可有加重凝血障碍，引起出血的危险。◆与抗凝药与抗凝药(双香豆素、肝素等)、溶栓药(链激酶、尿激酶)同用，可增加出血的危险。◆与尿碱化药尿碱化药(碳酸氢钠等)、抗酸药(长期大量应用)可增加本品自尿中排泄，使血药浓度下降。但当本品血药浓度已达稳定状态而停用碱性药物，又可使本品血药浓度升高到毒性水平。碳酸酐酶抑制药可使尿碱化，但可引起代谢性酸中毒，不仅能使血药浓度降低，而且使本品透入脑组织中的量增多，从而增加毒性反应。◆与尿酸化药尿酸化药可减低本品的排泄，使其血药浓度升高。本品血药浓度已达稳定状态的患者加用尿酸化药后可能导致本品血药浓度升高，毒性反应增加。◆与糖皮质激素糖皮质激素(简称激素)可增加水杨酸盐的排泄，同用时为了维持本品的血药浓度，必要时应增加本品的剂量。本品与激素长期同用，尤其是大量应用时，当激素减量或停药时可出现水杨酸反应(salicylism)，甚至有增加胃肠溃疡和出血的危险。◆与胰岛素或口服降糖药物胰岛素或口服降糖药物的降糖效果可因与大量本品同用而加强、加速。◆与甲氨蝶呤与甲氨蝶呤(MTX)同用时，可减少甲氨蝶呤与蛋白的结合，减少其从肾脏的排泄，使血浓度升高而毒性反应增加。◆与丙磺舒或磺吡酮丙磺舒或磺吡酮(sulfinpyrazone)的排尿酸作用，可因同时应用本品而降低；当水杨酸盐的血药浓度＞50μg／ml时降低即明显，＞100—150μg／ml时更甚。此外，丙磺舒可降低水杨酸盐自肾脏的清除率，从而使后者的血药浓度升高。它与其他非激素类消炎药或糖激素类合用，有加强对胃的刺激作用。激素有一些降低水杨酸浓度的作用，二者合用后如停用激素，则血中水杨酸浓度升高而中毒。它有加强甲氨蝶呤、磺胺及丙戊酸的作用。它降低卡托普利的降压作用。用碳酸酐酶抑制剂治疗青光眼时，阿司匹林可促使发生代谢性酸中毒。乙醇可加强阿司匹林所致的出血时间延长及胃出血。它不能与抗凝药物合用。[编辑本段]药物药理■药物效力动力学①镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质(如缓激肽、组胺)的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛(可能作用于下视丘)的可能性；②消炎作用；确切的机制尚不清楚，可能由于本品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关；③解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用，此种中枢性作用可能与前列腺素在下视丘的合成受到抑制有关；④抗风湿作用：本品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用；⑤对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶( prostaglandin cyclooxygenase)、从而防止血栓烷A2(thromboxane A2TXA2)的生成而起作用(TXA2可促使血小板聚集)。此作用为不可逆性。■药物代谢动力学口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率与溶解度、胃肠道pH有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片剂吸收慢。本品与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔、脑脊液中。阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65～90％。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不良及妊娠时给合率也低。半衰期为15～20小钟; 水杨酸盐的半衰期长短取决于剂量的大小和尿pH, 一次服小剂量时约为2～3小时; 大剂量时可达20小时以上, 反复用药时可达5～18小时 。一次口服阿司匹林后,在乳汁中的水杨酸盐半衰期为～小时。本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸(salicyluric acid)及葡糖醛酸结合物, 小部分氧化为龙胆酸(gentisic acid)。一次服药后1～2 小时达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为25～50μg/ml; 抗内湿、消炎时为150～300μg/ml。血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量及血药浓度的增加而增加，在大剂量用药(如抗风湿)时可长达7天。 长期大剂量用药的患者，因药物主要代谢途经已经饱和，剂量微增即可导致血药浓度较大的改变。本品大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸从肾脏排泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。个体间可有很大的差别。尿的pH对排泄速度有影响, 在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。[编辑本段]药物毒理阿司匹林为一复方解热镇痛药。其中阿司匹林和非那西丁均具有解热镇痛作用，能抑制下丘脑前列腺素的合成和释放，恢复体温调节中枢感受神经元的正常反应性而起退热镇痛作用；阿司匹林还通过抑制外周前列腺素等的合成起镇痛、抗炎和抗风湿作用，阿司匹林 还有抑制血小板聚集作用。咖啡因为中枢神经兴奋药，能兴奋大脑皮层，提高对外界的感应性，并有收缩脑血管，加强前两药缓解头痛的效果。急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为1500mg/kg；小鼠经口LD50为1100mg/kg。