移植进展杂志

2006年细胞学杂志封面展示了一次研究：美国北卡罗来纳州大学的生物学家 John Rawls 通过跨种属动物间粪便微生物区系移植，来研究机体如何形成粪便微生物区系，粪便微生物区系又是如何影响宿主生理机能的。试验先冲洗老鼠的肠道至无菌，然后移植斑马鱼的肠道微生物群，结果发现移植后菌群的构成发生了明显变化，反之亦然。 同在2006年，Ley等通过比较肥胖人群与非肥胖人群远端结肠菌群的差异，发现肥胖者远端结肠内类杆菌比非肥胖者明显减少，而硬壁菌则相应增加。而且，肥胖者体重减轻1年后，硬壁菌的比例变成与非肥胖者相似。为了再次验证肠道菌群的改变是否导致了机体肥胖，Ley等进行了另一个实验，他们把肥胖型小鼠和非肥胖型小鼠的肠道菌群分别定植于两组非肥胖型无菌小鼠的肠道，2周后发现，定植肥胖型小鼠肠道菌群的无菌小鼠，比起另一组小鼠体重有所增加。Turnbaugh也制造了一个家鼠模型，通过给两组老鼠的无菌肠道分别导入肥胖和瘦弱小鼠的粪便微生物群系，来证明肥胖、饮食与肠道微生物区系的关系。除个别外，他发现导入肥胖小鼠微生物区系的无菌家鼠比导入瘦鼠微生物区系的家鼠的体重要重。这充分说明小鼠体重的增加可能归因于肠道菌群的不同。 2008年，Kalliom等为了明确早期的肠道菌群是否与儿童肥胖相关，通过对 25 个体重超重的 7 岁儿童进行前瞻性研究，结果发现，与体重正常的同龄儿童相比，肥胖儿童的肠道双歧杆菌减少，肠球菌增多，说明肠道菌群紊乱发生在体重增加之前。然而，肠道菌群促进体重增加的变化机制尚不清楚。 2009年9月的欧盟糖尿病研讨会上，荷兰研究人员的临床治疗试验验证了粪便移植是否对代谢病有帮助，微生物群失调是否容易导致糖尿病。他们发现18例有代谢病的病人，在给他们灌输来自瘦的、健康捐赠人的粪便后，使用胰岛素治疗非常有效，而且降低了血脂。在西方人群中，肠应激综合征是一种常见病，常规的治疗没有满意的效果。然而很多试验证明胚牙乳杆菌对该病有治疗价值，可以减轻疼痛，改善肠功能。除了治疗肠炎疾患外，临床工作者偶尔也用来治疗似乎跟肠道无关的疾病，例如慢性疲劳综合征、痤疮和多发性硬化症，经验证明一些移植病例的继发症状有所好转。新南威尔士州消化道研究中心实施了一项临床实验，使用抗生素治疗 18 例帕金森患者的难辨梭菌，观察到患者出现便秘，之后采用了粪便移植替代疗法，结果除未发生便秘外，神经病学症状也得到了显著改善。 在认识到肠道菌群与机体健康的重要关系后，人们开始思考调控肠道菌群的方法。显然，粪便移植是一种最直接的方法和途径，其在医学应用、动物生产领域的深度和广度值得大力研究和开发。笔者根据肠道微生物群功能和众多粪便移植的研究结论，展望了粪便移植在兽医科学上的应用前景，期待日后兽医临床加以证实。

一、 那些史前的故事 曾经，没人敢移植子宫。也没人愿意这么干。因为子宫并不是人体存活必要的器官。就像乳腺癌子宫癌，切除并不会影响人体功能。乳腺子宫卵巢这样的器官都是为了繁殖而存在的。不存在也不会影响生存。 但是，现在不一样了。人们越来越重视生活质量。没有自己的孩子是一件非常痛苦的事情。所以，很多国家开始把这件事提上日程。 子宫移植这件事，远比你想象的要早的多。1882年，历史上有记载的第一个变性人在丹麦诞生了。当然，出生时他是个男孩子。他的原名叫艾纳·魏格纳Einar Wegener。上世纪20年代，他是巴黎著名画家。有一天，他的夫人（是的他结婚了）请他扮成女装作为肖像画的模特。结果从此一发不可收拾，到底是做男人，还是做女人呢？ 最终他还是纠结着切掉了自己的丁丁和蛋蛋，并且还移植了一个卵巢。变性后他改名为莉莉·艾博Lili Elbe。当然后来因为排异问题，卵巢还是摘除了。再后来他又移植了一个子宫，但是排异反应太剧烈，那时还没有抗排异药物。最终，他因为这个子宫而死于1931年。（扩展阅读：Lili Elbe - Wikipedia）英国当红小生埃迪·雷德梅恩（就是《万物理论》里的霍金）即将扮演莉莉，出演专门描写莉莉的电影，《丹麦女孩》。 二、 科学研究四十年 事实上，在上世纪六七十年代，医生们就开始做子宫移植的动物实验了。那时使用的技术称为网膜固定术。 所谓网膜固定术，就是把网膜缠绕缝合在子宫外表面，产生一个血管生成的环境。新生血管就会自己长出来。用这种技术，70%的实验动物子宫能成活。 1964年，Zhordania和Gotsiridze完成了一例绵羊子宫移植。这是两个格鲁吉亚人。他们把这只绵羊的子宫和附件都切除，然后用网膜固定术重新放在绵羊肚子里，最终这只绵羊成功怀孕妊娠。 但是后来发现，网膜固定术由于需要等血管自己长，比较慢，子宫可能出现大面积坏死。于是另一种技术成为了主流。这就是血管吻合术。 所谓血管吻合术就是把一根血管和其他血管的头或者血管的一侧开口缝合。这样的结果是，子宫可以全部成活。所以之后的实验和手术都是使用这种方法了。 但是，血管吻合术并不是百分百成功的。在之后的鼠、羊、狒狒等实验中，依然有30%的实验无法成功。检查发现，失败的原因是血栓导致的坏死。 1966年，艾拉斯兰医生把八只狗的子宫、输卵管、卵巢都切除了，再放回去。只用下腔静脉建立了子宫的血供，没管卵巢。最终有三只狗成功妊娠。 以上两个动物实验都是把动物自己的子宫切掉再放回去。科学家也是怪烦的。此时学者们就觉得，只要保存好离体子宫，再管理好抗排异，那子宫移植是完全可行哒。但是事情会有这么简单？呵呵哒。 以前，人们还以为子宫是所谓的免疫特惠器官。就是说，不需要抗排异药物也不会被排异。但是事实狠狠地打了他们的脸。没用抗排异药物的移植子宫都坏死了。可见抗排异药物是必须用的。 三、 轮到人类了 历史上第一个正规的子宫移植发生在2000年。那一年，沙特阿拉伯法哈德（Fahad）医学院的Wafa Fagee医生完成了这个手术。他将一位46岁妇女的子宫移植到了一位26岁女性的体内。这位患者是由于产后出血切除了子宫。也就是说已经怀孕过了。供体是双侧卵巢多房性囊肿患者，同时切除了子宫和附件。手术是用大隐静脉与子宫血管吻合。手术很成功！果然土豪出奇迹呀有木有！患者术后服用环孢素A，硫锉嘌呤，泼尼松来抑制排异反应。还出现了两个周期的撤退性出血，就是类似月经了。看起来好像真的成功了呢！ 但是呢，99天以后，移植的子宫因为供血血管狭窄导致的血栓而梗死了。只能摘掉。为什么狭窄呢？据说是由于对于子宫的支持不足，子宫在体内扭转，造成了血管的扭转。就细了。可见，土豪也不是一定能出奇迹的嘛。医生觉得就是抗凝出了点问题。嗯……点问题。他们觉得以后用桡动脉，血管壁厚点，转不动，大概就没事了。 据研究，子宫性不孕（英文简称UFI）在女性不孕症中要占到3-5%。原因分两种，一种是先天性的子宫未发育或者发育不良，另一种是后天的子宫肿瘤导致切除子宫或者结核导致子宫腔粘连。还有产后出血导致不得不切除子宫等。 据说，全球大约每4500名女性中就有1名女性先天性无子宫。在美国，这种疾病在新生儿中的发病率达到了1/5000。这种疾病我们称为先天性子宫阴道缺陷综合症，英文缩写为MRKH。这些患者虽然没有子宫，卵巢却发育正常，但是有时还会缺一个肾。缺乏阴道的话可以用结肠、羊膜再造阴道，但是缺少子宫，就造不出来了。除此之外，还有很多男变女的患者也想拥有自己的孩子。就像第一个例子莉莉那样。以往，这些人群只能去领养孩子，或者找代孕母亲。可是代孕非法呀。怎么办呢？ 2002年，El-Akouri 等首次发表了同基因小鼠异体子宫移植怀孕并生出正常小鼠的报道。这是第一次异体子宫移植怀孕动物的报道。 离体子宫保存还是个问题。因为离体器官再放回去，会面临缺血再灌注损伤。由于缺血以后，血液再流通导致大量钙离子内流，生成大量自由基，很多细胞就坏死了。这就叫缺血再灌注损伤. 2003年，El-Akouri将六个小鼠子宫在威斯康辛大学保存液( UW 液)中保存24小时，仍然有五个可以妊娠。 2005年，瑞典的Wranning研究发现，大鼠的离体子宫在灌注液保护下，也可以在低温下保存24小时。随后他们发现在UW液和低钾右旋糖苷器官保护液( PER 液)下，人类离体子宫可以保存6小时。 2008年，Sieunarine发现，保存在施尔生液( Celisor 液)中的离体人类子宫24小时后仍然没有受损。 2010年，瑞典的马茨·布莱恩斯通团队拥有了一只成功移植子宫并且怀孕生子的大鼠。他们说：“我们首次证明了移植的子宫可以孕育后代。”这真的是一个大事件。这是第一只能够通过移植外来子宫生育的基因不同的老鼠，也是第一个这样做的动物。不知道有没有留个照片？ 同年，美国加利福尼亚州圣约翰地区医疗中心妇科和外科医生Edwin Ramirez宣布他们为一头拥有外来子宫的绵羊进行了成功的剖腹产。瑞典的Wranning也用五只羊做了相似研究。也在2010年，广东省批准广医三附院进行“灵长类动物同种异体子宫移植的研究”，这是亚洲第一个灵长类研究。 之后，在2011年，黛莉亚·泽特（Derya Sert）女士在土耳其阿克代尼兹大学医院接受了一次子宫移植手术。主刀医生是奥马尔·厄兹坎（Omer Ozkan）教授。子宫供体是一位因车祸去世的妇女。手术后三周，泽特首次出现月经。虽然子宫看起来很健康，但是，患者怀孕两次都流产了。直到两年后，泽特才经过人工授精成功怀孕。但是没有关于其是否生产的消息。 Sert夫人在和35岁的穆斯塔法结婚时说过：“如果我有一根魔棒，我希望我现在就能怀孕。我只想用我的双臂抱着我的孩子，我只想成为一个母亲。”现在，她有了至少一半魔棒。还有一半就成功了。 Ozkan教授说：”让每个女人都能接受移植的子宫，这需要很长时间。我们希望在事情有发展前先达到一年半的目标。到目前为止，移植手术看起来都很好，而这个目标极有希望在三个月内达成。”看，他确实成功了。虽然只是移植子宫，可这仍然是史上第一个成功的人类异体子宫移植手术。 2012年9月18日，另一个争夺第一的团队，瑞典哥德堡大学和萨尔格伦斯卡大学医院的马茨·布莱恩斯通团队进行了两例子宫移植手术。他们在1999年就开始努力了。两例都是母亲移植子宫给女儿。接受子宫移植的两名女性年龄30岁至40岁，其中一人是天生没有子宫，另一人因宫颈癌而切除子宫。据说两人目前状态都不错。但是还没有生育。 2013年5月10日，日本庆应义塾大学和东京大学宣布在摘除食蟹猴的子宫并且又重新植入后，猴子生下了小猴子。这次用的也是血管吻合术。手术后第35天，食蟹猴重新来了月经，第116天确认自然怀孕，注意是自然怀孕不是人工植入受精卵哟！然后剖腹产就生下小猴子了。 2013年，马茨又为9名妇女进行了移植，有4名妇女进行了生育。另外有一人因为子宫感染，另一人因为血栓，都需要移除子宫。 四、 第一个移植子宫中诞生的婴儿 下面，我要讲一下第一个从移植子宫中出生的婴儿的故事。 他叫文森特。在瑞典，这个词的意思是征服。他征服了移植子宫这个人类努力了近100年的事。2014年9月初，一声响亮的啼哭从瑞典第二大城市哥德堡萨尔格伦斯卡（Sahlgrenska）医学院妇产科手术室中传来。他，来了。 来的时候，他只有公斤重。国外将体重低于公斤的婴儿称为极低体重婴儿。他只差一点。出生的时候，他的父亲就在旁边。一个汉子泪流满面。“他跟别的孩子没有什么区别，但是他长大后肯定有跟别人不一样的故事可以讲。因为他是独一无二的。”是的，他是独一无二的，唯一。 其实小文森特来的并不容易。从2011年开始，他的母亲就在做试管婴儿。前前后后一共做了11个。你一定奇怪，为什么一个没有子宫的女人，却忙着做试管婴儿呢？其实这是因为，他做试管婴儿的地方，萨尔格伦斯卡医院，还在做子宫移植。 2013年初，她和另外八个志愿者一起接受了子宫移植。她的子宫来自一个61岁的朋友。她七年前就绝经了，而且已经有了两个孩子。她还与文森特的母亲血型相同，配型吻合，且不抽烟，身体健康，不胖不瘦，简直完美。 手术的时候，取子宫一共花了10小时7分钟。把子宫安上又花了4小时55分钟。术后六天就出院了。43天后，她来了人生中第一个月经。 我想她一定是喜极而泣的。大姨妈这个让人又爱又恨的东西，对于她来说，却只有爱，没有恨。大姨妈来了四天，才四天就走了。还不够一周呢。还好，以后就每个月都来了。感谢大姨妈。 移植子宫一年后，医生解冻了三个胚胎，从中挑选了一个健康强壮的种子，放进了文森特妈妈的肚子里。幸运的是，三周后发现，怀孕了。要知道试管婴儿其实没这么容易怀孕的。 两周后，医生们检查到了胎心跳。大家都松了一口气。不过，十万八千里这才刚开始呢。十月怀胎呀，也许比十年还要漫长。 31周5天的时候，孕妇出现了前兆子痫。高血压，头疼，血小板降低。如果怀孕继续下去，对母子都不好。于是医生们决定，让他来到这个世界吧！于是，他来了。 他来了，仅仅在26分钟的剖腹产后。所有人都带着红红的眼睛，可是所有人都带着笑容。哎呀，这才是真的笑带着泪吧。 文森特是四个移植子宫并怀孕的女性里第一个生下的孩子。是九个在瑞典接受子宫移植的女性里第一个生下的孩子。是全瑞典数万无子宫女性中第一个生下的孩子。也是全球数百万无子宫女性的希望呀。 五、2015年的子宫们 2015年，美国俄亥俄州克利夫兰诊所打算在接下来几个月进行数例子宫移植。他们已经从已故供体内取出了子宫。其器官移植外科主任安德烈亚斯·G·察基斯博士称将先进行10次试验。目前已经有8名妇女准备好接受移植。英国于10月也宣布要进行实验。据说整个手术要花费5万英镑。 法国于2015年11月11日核发了子宫移植许可，由法国中部城市里摩日（Limoges）医院的妇产科团队进行。预计2016年进行第一例。 14日，南方医科大学珠江医院妇产科团队，也就是原来的广医三附院王沂峰教授团队成功对恒河猴进行了自体子宫移植并恢复月经。他们准备对三个20多岁的妇女进行子宫移植手术。 近日，第四军医大学西京医院宣布，西京医院11个学科协作、38位专家教授联手，终于成功地完成了一例子宫移植手术。这是中国第一例，而且是母亲移植子宫给女儿。 这一例手术的成功，让很多患者获得了希望。本例西京医院手术的患者就是先天性子宫未发育。完全没有长子宫。这种情况下，想要怀孕就必须移植子宫了。 西京医院的这一次子宫移植手术成功了。但是手术成功并不意味着万事大吉。术后子宫可能因为血液供应不良而坏死。可能因为适应不良而无法怀孕，甚至还可能出现其他并发症。比如由于服用抗排异药物而导致的白血病，产生其他瘘管。直到患者能够成功怀孕并且生下孩子，最后再摘除子宫，这次手术才算圆满成功。 五、 后记 仅仅从技术上，其实男人也可以移植子宫怀孕产子。但是，在伦理学上阻力巨大。毕竟这不符合自然规律。而且，由于子宫移植不是为了救命，在医学上也有争议。抗排异药物其实不是最关键的，肾移植已经进行了超过50年，期间无数服用抗排异药物的妇女生下自己的孩子。唯一的问题是容易出现畸形和早产。 很多人觉得，移植子宫有什么用？你为什么不去领养或者代孕。可是代孕是违法的，怎么能做违法的事情呢？全世界可能有数百万没有子宫的妇女。只要是女人，早晚都会想要一个自己的孩子的。这是本能，是无法控制的事情。我们也应该尊重她们的需求。医学的目的并不是救死扶伤，而是让生命活的更有质量。有自己的孩子，显然会让这些女性生活的更有质量。只要供体和受体都没有意见，这就是一个无可指摘的事情。 现在人们大都接受了那些跨性别者。那些男变女的人们，难道不想要一个自己的孩子吗？她们既然自认为是女人，恐怕都是想要的吧。子宫移植就为他们带来了一个希望。理论上，在男性体内是可以接入子宫的。 移植子宫的婴儿目前都是需要剖腹产的。因为生产时子宫颈无法按照需求扩大。目前也没有啪啪啪生下的婴儿。但是未来还是有可能的。 让我们祝福她们。 参考文献与网址： 1、 美国首例子宫移植术让女性重获生育力 2、 中国首例人子宫移植 母亲捐子宫给女儿 3、 子宫移植：诱人前景与风险及争议同行-爱医网 4、 5、 子宫移植技术：伦理问题or科技问题？-观察-生物探索 6、 没有子宫的怀孕 7、 23人类子宫移植2002年个案报道 8、 子宫移植现状 9、 伊家嘉, 夏炜. 子宫移植的研究现状[J]. 中国美容医学, 2012, 第11期(15):2083-2087. 10、 周玮, 熊正爱. 子宫移植现状[J]. 中华妇产科杂志, 2011, 46(1):67-69. 11、 吕晓刚, 王沂峰. 子宫移植实验研究进展[J]. 现代妇产科进展, 2011, 11期(11):904-906. 12、 祝颖, 王沂峰. 子宫移植的免疫学研究进展[J]. 现代妇产科进展, 2014, 23(01).