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血清肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的问题综论文
【 摘要 】 目的 探讨血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）联合检测在肺癌诊断中的临床应用价值。方法 68例肺癌患者为肺癌组， 65例健康体检者为对照组， 采用微粒子化学发光法检测血清中CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量， 并比较肿瘤标志物单独或联合检测肺癌的灵敏度、特异度和准确度。结果 肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量均明显高于对照组（P<）， 4种肿瘤标志物联合检测的灵敏度为81%， 准确度为86%， 明显高于单独检测， 差异具有统计学意义（P<）。结论 血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA检测在肺癌诊断中具有临床应用价值， 联合检测可提高诊断的灵敏度和准确度， 且具有较好的特异度， 有助于提高肺癌的检出率。
【关键词】 肺癌；肿瘤标志物；联合检测
目前， 肺癌的发病率和死亡率均位于我国恶性肿瘤之首[1]。肺癌早期发现和治疗具有重要的临床意义。血清肿瘤标志物不仅可用于肿瘤诊断， 并且对肿瘤分期、疗效及预后判断有重要的临床价值[2]， 但单项检测肿瘤标志物具有局限性， 本文通过检测CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA这4种肿瘤标志物在肺癌患者血清中的表达， 探讨肿瘤标志物在肺癌诊断中的应用价值及联合检测的意义。现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选择2011年7月～2013年12月在本院住院治疗的肺癌患者68例为肺癌组， 男39例， 女29例， 平均年龄（±）岁， 经病理组织学检查确诊为鳞癌的27例， 腺癌24例， 小细胞肺癌17例， 同期健康体检者65例为对照组， 男37例， 女28例， 平均年龄（±）岁。两组一般资料比较， 差异无统计学意义（P>）， 具有可比性。
1. 2 检测方法 采集受检者清晨空腹静脉血4 ml， 及时分离血清， 采用微粒子化学发光法， 用深圳新产业PLUS200仪器及配套试剂检测CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA水平， 严格按仪器标准操作规程及试剂说明书操作， 检测当日室内质控均再控。正常参考区间分别为CEA 0～5 ng/ml， CYFRA21-1 0～7 ng/ml， NSE 0～10 ng/ml， SCCA 0～ ng/L。
1. 3 阳性判定标准 单项检测时以结果大于正常参考区间上限为阳性， 联合检测时4种肿瘤标志物中有一项为阳性即判定为阳性。
1. 4 统计学方法 采用统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 组间比较采用t检验；计数资料以百分率（%）表示， 组间比较采用χ2检验。以P<为差异有统计学意义。按照标准公式计算肿瘤标志物对肺癌诊断的灵敏度、特异度和准确度。灵敏度=真阳性/（真阳性+假阴性）×100% ；特异度=真阴性/（真阴性+假阳性）×100%；准确度=（真阳性+真阴性）/（真阳性+假阳性+真阴性+假阴性）×100%。
2 结果
2. 1 4种血清肿瘤标志物含量比较 肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量均明显高于对照组， 差异均有统计学意义（P<）。见表1。
2. 2 不同病理组织类型肺癌患者4种血清肿瘤标志物阳性率比较 CEA在肺腺癌中的阳性率高于鳞癌和小细胞肺癌（P<）；cyfra21-1在3种肺癌中的阳性率均较高， p="">）；NSE在小细胞肺癌中的阳性率高于鳞癌和腺癌（P<）；SCCA在鳞癌中的阳性率高于腺癌和小细胞肺癌（P<）。4项联合检测的阳性率均高于单项检测。见表2。
2. 3 4种肿瘤标志物单项和联合检测用于诊断肺癌的灵敏度、特异度和准确度 4种肿瘤标志物单独用于诊断肺癌时， 灵敏度最高的是CYFRA21-1（56%）， 最低的.是CEA （29%）， 4种指标联合检测后灵敏度可达81%， 4种肿瘤标志物联合检测的灵敏度、准确度均明显高于各项单独检测， 差异有统计学意义（P<）。联合检测后特异度略有下降， p="">）。见表3。
3 讨论
肺癌是一种恶性肿瘤。近年来， 虽然临床肿瘤诊断和治疗学有着很大的进展， 但肺癌的死亡率仍然居高不下[3]， 肺癌的诊断除影像学、细胞学和组织病理学以外， 肿瘤标志物的检测也是一种主要方法。肿瘤标志物主要是指在血液、体液及组织中可检测到的与肿瘤相关的物质， 这些物质达到一定的水平时能揭示某些肿瘤的存在， 肿瘤标志物在肿瘤发生明显影像学改变之前就可以通过血清学方法检测出来， 为肿瘤的早期诊断、早期治疗提供了一个新的途径。由于肺癌组织病理的多样性， 同种病理组织细胞的异质性和肿瘤生物学行为的复杂性， 多种肿瘤标志物联合检测不失为一种能有效提高肺癌检出率的手段[4]。
CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原， 也是最早被发现的肿瘤标志物之一， 在肿瘤的发生和转移过程中有十分重要的作用[5]。肿瘤状态时， 癌细胞分泌CEA进入血液和淋巴循环， 因此肿瘤患者血清中CEA含量可见不同程度的升高。本研究表明， 肺癌患者血清CEA水平明显高于健康对照组， 并且在肺腺癌中的阳性率达到75%， 在鳞癌和小细胞肺癌中的阳性率较低， 分别为26%和24%， 因此CEA可作为肺腺癌的辅助性诊断指标之一。
NSE是一种糖酵解酶， 为烯醇化酶的同工酶， 存在于中枢、周围神经组织和神经外胚层起源的恶性肿瘤中， 小细胞肺癌是一种神经内分泌起源的肿瘤， NSE作为小细胞肺癌的血清肿瘤标志物具有较高的敏感度和特异度[6]。本研究结果显示NSE在小细胞肺癌中的阳性率为71%， 在鳞癌和腺癌中的阳性率较低， 分别为22%和25%， 也证明了NSE在鳞癌和腺癌的诊断中意义较低， 可作为小细胞肺癌的辅助性诊断指标之一。
CYFRA21-1是细胞角蛋白19的片段， 为正常及恶性的上皮细胞支架蛋白， 主要分布在单层上皮细胞， 在上皮组织来源的肿瘤组织中的含量明显增高， 是非小细胞肺癌较敏感的肿瘤标志物[7]。本研究观察到CYFRA21-1在肺鳞癌中的阳性率为78%， 其次是肺腺癌， 阳性率为54%， 在小细胞肺癌中的阳性率很低， 与文献报道一致。
SCCA为鳞状细胞癌相关抗原， 是用单克隆技术从肿瘤相关抗原TA4提纯出的一个糖蛋白片段， 本研究观察到SCCA在肺鳞癌中的阳性率为67%， 在腺癌和小细胞癌中的阳性率均较低。
本研究结果显示4种肿瘤标志物在肺癌患者血清中的含量均明显高于健康对照组， 差异具有统计学意义（P<）， 表明这4种肿瘤标志物的检测在肺癌的临床诊断中均有一定的应用价值。但单项检测的阳性率均不高， CEA仅在肺腺癌中阳性率较高， NSE可作为小细胞肺癌的辅助性诊断指标之一， CYFRA21-1在肺鳞癌中的阳性率较高， SCCA是具有较好特异度的鳞癌标志物。而这4种肿瘤标志物联合检测后在各组织类型的肺癌中均具有较高阳性率。研究也表明， 它们作为单一诊断指标应用于临床具有一定的特异性， 但灵敏度和准确度均不理想， 联合检测后提高了灵敏度和准确度， 有利于肺癌的早期诊断和治疗。
参考文献
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美丽苗条龙龙
浅析在胃结肠肿瘤中肿瘤标志物的诊断价值论文
【摘要】 目的: 探讨肿瘤标志物（TM）癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原CA724（CA724）、糖类抗原CA199（CA199）在胃结肠肿瘤诊断中的应用价值. 方法: 应用电化学发光免疫法测定106例胃结肠肿瘤、111例胃结肠良性病、92例正常对照血清中CEA, AFP,CA724和 CA199水平，通过ROC曲线分析和逐步logistic回归结果的ROC曲线下面积（AUC），对TM单独及不同组合方式的敏感性、特异性、Youden指数和阳性似然比/阴性似然比进行比较分析. 结果: 各TM在胃结肠肿瘤组的浓度显著高于胃结肠病良性病组和正常对照组. 胃结肠良性病胃结肠恶性肿瘤中，逐步 Logistic回归法模拟变量的AUC高于单一TM的AUC. CA724,CEA,CA199联合应用的敏感性、Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高. 结论: 基于logistic 回归的ROC分析可以改善诊断的准确性. 在胃结肠肿瘤的鉴别诊断中，CA724,CEA及CA199联合分析是较好组合.
【关键词】 胃肿瘤 结肠肿瘤 癌胚抗原 甲胎蛋白类 糖类抗原CA724 糖类抗原CA199 诊断
0引言
近年来，越来越多的肿瘤标志物(tumor marker，TM)已在胃肠道肿瘤的筛查和辅助诊断方面显示了其应用价值，但如何能使多种TM合理使用以达到最佳的效果仍是目前临床诊断急需解决的问题. 我们分析了胃结肠肿瘤中癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原CA724(CA724)和糖类抗原CA199(CA199)的分布，同时应用ROC曲线［1-4］和 Logistic回归［3-4］评价上述单个指标和不同组合对胃结肠肿瘤的诊断能力.
1对象和方法
对象
收集住院胃结肠恶性肿瘤106（男61，女45）例，平均年龄（31～88）岁. 其中胃癌47(男29，女18)例，平均年龄（38～82）岁；低分化型11例；中分化型27 例；高分化型9例；结肠癌59(男32，女27)例，平均年龄（31～88）岁；Dukes A，B，C，D期 分别为9，16，23，11例. 所有病例均经内窥镜检查、手术及病理检查确诊. 另选临床明确诊断的胃结肠良性病变组111（男82，女29）例，平均年龄（21～72）岁. 其中消化性溃疡58例，溃疡性结肠炎53例. 正常对照组92（男55，女37）岁，平均（16～83）岁，各项体检指标均正常，肝肾功能正常，无心、肺疾病，无胃肠道病变. 全自动电化学发光免疫分析仪Elecsys 2010及配套试剂（德国罗氏公司）.
方法
术前或放化疗前抽取患者空腹静脉血4 mL. 凝固后以3000 r/min离心5 min，分离上清液，电化学发光免疫分析检测血清AFP,CEA,CA724和 CA199，正常参考值分别为< mg/L，< mg/L，<×103 U/L，<35×103 U/L.
统计学处理：对各组患者TM的浓度分布进行 KS正态性检验. 计算 TM中位浓度及百分位数(P25 和 P75)并进行 KruskalWallis和MannWhitney U检验；用绘制ROC曲线并进行逐步Logistic回归，分析TM单一和联合检测对胃结肠肿瘤的鉴别诊断价值.
2结果
正态性检验对4个TM在各组患者中的统计学分布进行正态性检验(KolmogorovSminov test)，Z=～<，属非正态分布，以下统计学处理均使用非参数检验(nonparametic tests).
各组TM浓度除AFP(χ2=)在3组之间无统计学差别之外， 其余3个TM在3组之间差异有统计学意义(χ2=～，P=～). CEA，AFP，CA724和 CA199在各组中依次升高（表1）. 表1各组血清肿瘤标志物浓度［略］
在各组阳性率按参考值，胃结肠肿瘤患者的4种TM的测定结果与正常对照组相比有统计差异（P<，表2）. 表2CEA，AFP，CA724及CA199在各组中的阳性数及阳性率［n（略）］
胃结肠肿瘤组、胃结肠良性病组Logistic回归和 ROC曲线
胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清CEA,AFP,CA724和 CA199单一变量的 ROC曲线TM的ROC曲线下面积分别为CEA：(95％可信区间：～, P<)；CA724:(～，P<)；CA199:(～，P<)；afp:，p>，图1)，统计显示无差异.
逐步Logistic回归法和模拟变量的ROC曲线运用软件逐步回归计算出胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清AFP，CEA，CA724及CA199的 Logistic回归方程，AFP被剔除（P>，P 表示根据CEA，CA724和 CA199联合推测胃结肠恶性肿瘤发生的概率）. P= ex / ex＋1；x= + ×ln CEA + ×ln CA724＋ ×ln CA199. 用逐步Logistic回归建立模型，通过模型中的概率值(PRE)来拟合ROC曲线（图1）. 单一TM和逐步Logistic回归曲线联合三种TM预测概率的AUC如表3所示，当4种TM单独检测时，CEA的AUC最大，CA724次之，AFP最小，而逐步Logistic回归模型中（剔出AFP）联合3种TM的AUC要大于各项TM单项检测的AUC. 表3单一肿瘤标志物和逐步Logistic回归曲线联合三种肿瘤标志物预测概率的AUC（略）
评价参数根据 ROC曲线和逐步 Logistic回归，计算出各指标的敏感性、特异性、Youden指数(敏感性+特异性-1)和阳性似然比/阴性似然比（表4）. 联合分析：以CA724为基本指标，在此基础上与AFP，CEA，CA199指标联合分析，按任一指标超过“界值”即定为胃结肠肿瘤，CA724，CEA，CA199的Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高，并兼顾了较高的敏感性和特异性. 其余指标的联合方式虽然特异性有所上升，但敏感性等其余参数明显下降. 表4肿瘤标志物的联合分析对胃结肠肿瘤的诊断效率（略）
3讨论
CEA，AFP，CA724和 CA199对胃结肠恶性肿瘤的诊断均有一定的临床价值［5］. CEA是传统的肿瘤相关抗原，在消化道各种肿瘤中均可升高，且结果可靠稳定，缺点是特异性不高；在非肝脏来源的胃结肠肿瘤中，AFP浓度升高不到21%；CA724属糖蛋白类癌胚胎抗原，其浓度上升与肿瘤分期(如Dukes分级)有关；CA199在多种消化道腺癌中升高［5－8］.
ROC曲线以良、恶性胃结肠病为研究对象，以敏感性对假阳性率(1-特异性)作曲线，是敏感性和特异性的综合反映. 本文通过绘制ROC曲线，并比较不同TM的.AUC，同时按照AUC原则提供“界值”，以保证最大限度地区别胃结肠良性病与胃结肠恶性肿瘤［4］. 用逐步Logistic回归拟合最佳曲线时，AFP（P>）预测价值相对较小而被剔除. 这样得到的ROC曲线可以从几何意义上直观地反映模型拟合情况，通过曲线下面积定量反映Logistic模型的拟合效果，以此更好地对模型优度与实际资料的符合情况进行评价［1-3］. 本文方程拟合的优度和预测效果比较理想，其预测概率ROC曲线的AUC为.
目前TM应用尚有不足之处，如用单项指标判别，漏诊率较大，在肿瘤筛查和早期诊断中有一定的局限性，但联合检测可以在一定程度上弥补［4-9］. 本文中TM组合，与单一项目比较，灵敏度呈上升趋势，特异性呈下降趋势，而Youden指数增加，以A724+CEA+CA199组合最佳. 因此对肿瘤患者进行适当的TM联合检测是十分必要的［9］. 联合分析的价值大小可用逐步Logistic回归分析来衡量［8］. 因AFP对诊断胃结肠肿瘤价值较小，未进入回归模型，其余三个指标则进入Logistic回归模型，此结果与两组间TM浓度分析结果相吻合（如表1所示）. AUC和Youden指数能综合反映TM的诊断能力，因此我们通过ROC曲线，以Youden指数最大为原则，首先重新设定界值，在此基础上进行单一指标和多指标的联合分析，得出CA724是胃结肠肿瘤研究中的最佳单一指标，多项联合分析以CA724+CEA+CA199为最好，与逐步Logistic回归建立模型结果一致. 然而，本文logistic回归拟合模型的效果有待在有病理学组织检查为标准的更大患者人群中验证. 至于它评价胃结肠肿瘤外科治疗、化疗、放疗的效果、判断预后［6］、肿瘤转移情况以及能否单独用作疗效评估［1,9-10］，还需作进一步研究.
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