企业员工考勤制度是为维护企业的正常工作秩序,并通过规范员工的工作作息时间、工作纪律来提高其办事效率的公司纪律制度。当然,考勤制度的具体制定方案也要依据企业自身的运行环境以及管理特色来具体设计,但其核心目标都是在于通过制定明确的公司工作纪律要求来规范员工的工作行为,并通过评分系统以及相应的赏罚制度来提高企业员工的自律能力和积极性,同时也科学的管理和规范了企业合理运行的工作流程,从而实现了提高企业运行效率、经济效益这一最终目标。
一、企业员工考勤管理现状
1.评分制度是员工考核的重要依据
在我国大多数企业的员工考勤管理工作中,评分制度都是员工考核的重要依据,而其评分准则主要包含以下几个方面:一是严格规定企业员工的正常工作时间,并且企业全体职工都必须进行打卡登记等措施来记录其是否遵守工作作息时间,而且必须保证所有员工都是亲自打卡登记,不得由他人代劳,否则记录在案并采取扣分处理。二是严格规范企业员工迟到、早退、出差、请假等情况的处理办法,一般来说,全体职工只有在打卡登记后方能外出办理业务,并且在公司正式上班后5分钟到30分钟内才打卡等级的员工按迟到处理,如果超过30分钟,则以旷工半天论处员工,而无故旷工半日者,给予扣发当月全勤奖处理以及一次警告处分;当月旷工累计3天者,则扣除当月工资,并给予记过一次处分;无故旷工达一周及以上员工,直接除名;而职员外出办公也必须登记相关表格,并经过有关管理部门审批通过后才能进行,否则不予报销出差费用,并给予相应处分。当然,具体的公司条案还有许多细节要求,也是结合不同企业的管理特色和员工构成结构来制定的,就不一一赘述了。总之,企业对全体职工的日常行为规范都有明确的明文要求,而在月度、季度或者年度的员工工资支付工作也主要依据员工在此计分制度下的表现来进行的。
2.考勤标识多种多样
对于企业员工的日常工作行为规范遵守情况,通常采用表格统计,而其中的考勤标识非常多样化,这主要是由于企业岗位的复杂性以及考勤表格需要考量生活工作中的不同情况而产生的。而其一般采用汉语拼音的英文缩写来代替汉语表示,能减少一定的工作量,如在员工请假方面的考勤标识就包括,计生假(JS)、婚假(H)、丧假(SJ)、带薪年休假(D)、探亲假(T),疗养假(LY)、工伤(GS)、借出(JC)、休息(X)、事假(SH)、病假(BT)、产假(CJ)、哺乳假(BR)、公假(GJ)、公出(GC)、工时假(GSH)、护理假(HL)等,而因为除上述各类原因外的情况则用QT表示,同时在处理这些特殊的请假情况时要注意在相应考勤标识后注明原因,并且由于考勤管理统计的最后结果关系到对于员工的工资结算,所以在这一方面的工作要十分规范和科学化。
3.工时计算工作复杂
对于员工总体工时的统计和计算工作也是考勤管理中非常重要的一个环节,而在实际工作中,由于轮班情况时常发生且有一定的复杂性,如二班一转、三班一转、三班二转、四班一转、四班二转、四班三转以及员工之间协定的在规定允许下的替班情况等,导致了对于员工工时统计和计算工作的不易操作和复杂性。并且,在不同行业企业的具体工作环境中,处理这类问题也要有不同的针对性,如在餐饮行业员工的轮班情况具有较强的不稳定性;并且在一些大型企业中,由于岗位繁多且职能复杂,对于员工工时的统计和计算工作要耐心、细致,需要在合理、系统的统计方法下,进行科学的计算,从而确保员工的具体权益以及企业的科学规范化管理工作合理开展。
二、当前企业员工考勤管理中的主要问题
1.考勤管理理念、制度需要更新
一个成功的改革往往是从理念的求变上开始的,就目前我国大部分企业员工考勤管理工作而言,管理理念方面还有诸多需要改进的地方。考勤工作一个重要的职能是管理企业全体职工,其中包括企业领导以及员工,但目前存在的现象就是视企业领导为绝对权威,官本位思想严重,缺乏透明度,且缺乏管理效率和服务意识,没有完全做到公平公正处理企业中大大小小的问题,从而引起了部分员工的不满,服务意识和办事效率都不足,这是当前存在于考勤工作中的一个严重问题。并且在相关管理部门的具体考勤工作中也存在着管理分工不明确的现象,企业在发展的过程中新业务涌现,导致业务繁多,而现今大部分存在于企业办公室的现象是工作繁细分工不明确,很大程度上处于混沌状态,再就是管理人员的职能重复导致效率降低,从而会使管理人员的积极性不高,而进一步使得管理工作进程受阻。而在实际考勤管理工作中,应该秉承以人为本的具体方针,能做到公平对待,以真诚的态度来解决企业员工的具体问题;从而营造出一个比较和谐的管理环境,并就在当前考勤管理制度上存在的一些问题进行改善,才能高效率的完成对于企业全体职工的考勤管理工作。
2.考勤系统不够科学、统一
当前部分企业的考勤管理具体操作方法还在依靠手工登记这一方式,而随着社会日新月异的高速发展,考勤系统也必须具备科学化、信息化的特点,而人工登记这一方式不能实现自动化进行员工考勤数据统计和信息查询过程,已经完全不能适应现代高度信息化、自动化的管理方法。如今科学技术高度发达,在考勤技术的变革中也产生了射频IC卡打卡考勤,指纹打卡考勤、人脸识别考勤等科学方法,它们在处理岗位部门繁多、职能范围复杂的大企业时,员工上班报到时考勤登记工作简单,并且对于员工出勤情况的考勤工作也易于实施,同时也方便管理部门查询、统计和分析等工作的进行,这样才能帮助管理人员准确地掌握员工出勤情况,从而有效地管理企业员工的工作行为。当然,由于电脑的判决能力取决与其信息系统内的数据支撑,如果单一使用电子系统来进行企业员工考勤,难免会产生一些不可避免的失误,所以应该在一定程度上辅之以手动登记方法,才能进一步保证员工考勤工作中数据统计的准确性和科学性。总之,管理人员要秉承严谨的工作态度,结合自身的不同情况和经济环境,合理制定考勤系统实施方案。
3.考勤规定不明确
如果考勤规定中存在较大的争议,有不规范的现象并有失偏颇,那么其则会严重影响到员工的工作态度和积极性。而在实际的企业员工考勤工作中,考勤制度中对于工作时间计算、工作时间安排、轮班转换等的具体条例存在着一些问题,企业和员工之间主要存在的还是雇佣关系,而工作时间方面的问题直接影响到企业员工的经济收入,如果处理不当,会大幅度降低企业运行的效率。而在当前大部分企业的考勤规定没有具体规范和制定工作时间的统计及计算方法,而由于在实际工作中轮班情况时常发生以及不同企业工作环境的差异性使得对于员工工作时间的统计和计算工作有着较大的难度,如果在这方面没有明文规定的话,将大大增加争议发生的可能性,并且使得员工的工作精神状态都不会处在积极向上的层面。而在另一方面,在企业考勤规定中,对休息时间安排的合理性没有引起管理人员的高度重视。如果员工每天工作9小时,并且没有规定休息时间,那么员工的工作状态必然得不到良好的保持,并且也会对此产生异议以及开小差等现象,这种情况下违反了考勤规定应该是制度本身的责任,而不是员工的问题,所以对于工间休息时间必须有合理明确的规定。
4.考勤信息统计不够准确,并且疏于保管
员工因病假、事假等而缺勤是常有的事,而考勤管理存在的意义就是保证对于员工请假有明确的标准,并且对于其请假原因也在记录在案,确保员工请假缘由属实。但在实际情况中,这方面的工作还不够系统和全面,如果长期缺乏相应的缺勤记录,不仅影响到了其他员工的工作状态,企业也要为缺勤员工的人身安全负上一定的责任。并且,缺勤记录应注明事由,记录上也必须要有本人签名核对,并由有关部门审核通过并签字后才能生效。这样才能有效的维持企业的工作纪律,对于旷工等不良现象才能进行有效的`扼杀,而且,考勤记录的最后结果关系到员工的工资结算、休假等权益,要保证请假者事由的真实性,并由大家共同监督,并且保存好请假条,以便之后进行验证,总之要保证考勤记录的准确性和有效性。所以,要十分注意对于请假条等有关考勤记录的文件,以便产生劳资纠纷后充当有关证据,并且在员工发现考勤结果和自身情况严重不相符时,也可以拿来进行对照;但在目前的工作中,对于考勤记录文件的保护管理非常疏忽,没有成套的保存方案,这也是值得当前我们急需改进的地方,只有在大部分的工作细节上做的足够好,才能拥有一个让大多数人足够满意的结果。
三、结语
企业作为一个经济实体,考勤管理的主要目标则是最终能为企业带来更大的经济效益。而考勤管理工作的核心目标是通过加强企业员工的综合素质和工作效率来提高整个企业的运营效率。而在当前大部分企业的考勤管理工作中,不仅在考勤数据统计、文件管理、考勤规定等一些工作细节上有一些不足之处,而在管理理念和方法上也或多或少存在这一些问题。在新时代的现代化管理策略中,考勤管理应该不仅是止于管理,也同样是一项服务于企业员工的工作,应秉承着“理解人、关心人、尊重人”的原则来处理实践管理工作中产生的一些实际问题,并能做到公平对待,以真诚的态度来解决企业员工的具体问题;从而营造出一个比较和谐的管理环境;进而在具体的管理流程中,完善考勤数据的统计、计算方法以及考勤规定,并合理制定考勤系统的运用方案,才能有效的实施考勤管理工作,并且真正提升了企业个体员工的工作精神状态以及工作效率,使得整个企业的运营效率得到稳步的提高。
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土木工程毕业论文参考文献
导语:随着科学技术的进步和工程实践的发展,土木工程这个学科也已发展成为内涵广泛、门类众多、结构复杂的综合体系。对我们的生活产生深远的影响。下面是我分享的土木工程毕业论文的参考文献,欢迎阅读!
土木工程毕业论文参考文献 篇1
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土木工程毕业论文致谢
首先要向恩师表示衷心的感谢和深深的敬意。在两年半的研究生生活中,于老师无论是在学习上、工作上还是生活上都给了我极大的帮助,在为人处事上给予了我很大的启发。尤其是在本论文的创作过程中,从论文的选题、材料的`准备、开题、一直到论文撰写的整个过程,于老师都给予了我认真的检查和悉心的指导,于老师的这种严谨认真的治学态度,对我论文创作的整个过程都起到了巨大的推动作用。她严谨的治学精神、勤奋的工作态度和谦虚的处事风格无不时刻激励着我、启发着我,在今后的工作、生活和学习中我要更加勤奋努力、锐意进取。
其次,我要由衷的感谢许骏老师对我论文前期准备工作的指导以及在深入企业调研和实施过程中,我的校外导师及中国建筑工程第八工程局有限公司的领导和同事们给我的帮助以及给我提供的宝贵资料。同时,我还要感谢我的家人、朋友和同学们对我论文写作提供的支持和帮助。
最后,我要向在百忙之中抽出时间对本文进行评审和参加我答辩并提出宝贵意见的各位老师和专家表示衷心的感谢!
土木工程参考文献
参考文献,仅限于著录作者亲自阅读过并在论文中直接引用的文献,而且,无特殊需要不必罗列众所周知的教科书或某些陈旧史料。以下是我为您整理的土木工程参考文献,希望能提供帮助。
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工程造价审计是一项综合性很强的管理工作,造价审计过程中涉及多个因素多个环节。下文是我为大家蒐集整理的关于的内容,欢迎大家阅读参考!
浅析工程造价审计风险
摘要:本文介绍了我国目前工程建设专案的审计现状,对工程造价审计风险的存在及特点进行了阐述,并提出了增强工程造价审计和规避造价审计风险的策略,有一定参考价值。
关键词:工程造价;造价审计;风险
1 我国目前工程建设专案的审计现状
1 审计部门现有人员的素质很难满足工程建设专案的审计要求。
建设专案的长期性、复杂性决定了审计的综合性。审计内容涉及到合同及专案管理方面的知识。同时,不仅要对工程造价进行审计,还要审查建设资金的来源运用,对财务核算等基础工作的真实性、合规性作出评价,更要对工程建设全过程进行审计。所以,审计内容的专业性、综合性都比较强。但由于我国目前配套的各项管理法规、政策尚不是很健全,各种监督制约措施力量较分散,未形成监督合力,审计部门人员很难适应工程建设专案的综合性审计要求。实践中,审计人员又侧重于财务审计,对工程建设专案管理及专业方面缺乏相关知识和经验,忽略了工程建设管理流程中存在的问题。不全面的知识结构很容易做出不全面、不恰当的审计结论。
2 专案建设全过程的舞弊行为更加隐蔽。
一个工程建设专案从立项开始到选址、用地、招投标、施工、竣工交付使用的全过程中涉及到很多利益主体。任何环节、任何一方都可能为了获取不正当利益而营私舞弊。如建设单位相关人员的回扣及一些招待费等通过施工单位账务支出,还有的工程长期不结算,以工程支出之名列支不合规支出,工程效益很难保证等。这些舞弊行为进行得更加隐弊,只从资料上看很难发现漏洞,看似整理完整齐全、合法的工程资料背后隐藏了很多舞弊行为。这些都加大了工程建设专案的审计难度。因此,如何发现这些行为保证审计成果的质量成为审计过程中的难点和重点。
2 工程造价审计的意义
1 工程造价审计可以对工程专案建设的全过程进行客观评价,使建设单位总结经验、教训,提高建设水平。2 工程造价审计可以审查工程造价是否真实、合法,建设资金的使用及招标过程是否合规。3 在国外特别是发达国家,十分重视对工程造价的审计与监督。开展工程造价审计,也是实现与国际惯例接轨的必然趋势。
3 工程造价审计风险分析
造成工程造价审计风险的原因有很多种,有根本原因,也有直接原因。如果制度不完善是导致风险的根本原因,那么造价审计人员的素质和审计过程的操作问题就是直接原因。
1 主要来自于审计部门自身在审计活动中表现出来的不合理、不科学因素,比如: 审计人员素质、能力问题,职业道德、审计活动的组织管理等。
首先,从人员素质来看,审计人员不专业。审计机关常常是一人充当多面手,边干边学,遇到问题、难题时,不能作出合理、正确的结论。其次,有个别审计人员职业道德较差,对审计过程中发现的问题视而不见,或是与建设单位或施工单位串通一气。另外,就审计活动的组织管理来看,也存在组织不力的情况。如造价审计单位在审计过程中,往往会因为审计单位工程技术力量薄弱,会从社会上聘请一些专业人员来协助完成工作。只考虑专业水平,未考虑其职业道德,及要回避的关系等。虽然缓解了审计力量不足的矛盾,却给工程造价审计带来了风险。
2 工程造价审计不可避免的失误。
目前,由于我国工程造价审计比较滞后,也难免会产生风险。从近年来的实际情况来看,审计单位大都是在工程基本完工或竣工验收后才接到审计任务,而工程造价审计与一般财务审计不同,实践性更强。一些审计证据必须从施工现场才能获得,一旦工程竣工,有些专案已经被隐蔽,其真实面目无法看清,只能从资料上体现,而资料的真实性审计人员又无从考察。所以,风险也就不可避免。
4 工程造价审计风险规避
1 培养高素质审计人才是关键。
工程造价审计过程中的人的问题是导致审计风险的直接原因,要减少审计过程中的问题,主要还是要提高审计人员的素质,包括职业道德素质、业务能力素质。业务素质的提高,要建立审计人员继续教育机制,树立“坚持学习、不断更新”的思想,根据工程造价审计工作的要求,有计划、系统的不断组织业务培训,不断更新专业知识,以适应社会发展要求。工程造价审计与监督队伍需要补充的人员,除配备必要的财会审计专业人员外,更要注重选配一些懂各种工程专业技术的人员,充实工程造价审计队伍。职业素质的提高,一方面可以加强审计人员的理论学习培训,树立典型,另一方面还可以加大惩罚职业道德败坏,鼓励先进,通过这些手段来提高审计人员职业道德素质。
2 提倡造价审计单位提前介入。
正是由于近几年工程造价审计滞后的工作特点,导致工程造价审计工作产生不可避免的失误。如果对工程造价建设全过程进行参与,则会对工程专案有更深入的了解,对一些事后无法看清的关键隐蔽部位,也会及时获取第一手资讯。如工程发生变更时,可以及时通知造价审计人员到场确认; 有隐蔽专案时,在隐蔽前也可以通知审计人员到场……这样做一方面避免了审计人员不了解现场情况,依据资料进行审计产生的失误,另一方面也可以减少审计人员熟悉资料的时间,缩短审计时间。同时采用的材料价格也更接近市场价,从而使审计成果更真实、可靠。现在有的开发商也已经意识到这个问题,在开工前就委托审计单位介入,每个月搞一回结算,完工后不再重新进行结算,已经取得了不错的效果。
3 改进工作方法。
改进工程造价审计方式、方法,提高审计效率,用更科学、更有效的工作方式来开展工作。根据工程建设专案的特点和近年来审计工作中显现出来的问题及积累的经验教训,工程建设专案造价审计在审计方法上,应当避免以前的事后控制方式,突出事前、事中、事后审计相结合的审计模式,做到及早发现并解决问题,真正发挥审计监督与服务相结合的职能。更要善于总结过去的经验、教训,加强行业之间工作交流,研究工作中的难题,互相学习、取长补短,不断提高审计水平。
5积极采用专案全过程跟踪审计
1 准确把握好角色定位,处理好监督与服务的关系。
全过程跟踪审计的职能是“监督与服务”,在建设专案跟踪审计执行机制下, 审计人员需要频繁介入审计现场开展审计工作, 才能提出审计意见供被审单位进行纠偏和改进,这很容易导致审计人员偏离监督、咨询、建议的工作目标,有意或无意介入到建设专案管理的职能范围中来。准确把握好角色定位,处理好监督与服务的关系, 首先明确审计人员不从事建设管理、施工、监理方面的具体工作,而是履行对上述职能的监督工作,以促进建设管理、施工、监理工作规范、有效执行为己任。
其次就具体的工作要求而言,就是要做到“到位不越位,参与不干预,介入不陷入,建议不包办”,现实全过程跟踪审计工作开展应遵循的程式是: 费用稽核应直接向乙方即施工方了解情况,并深入施工现场,而面对施工程式上的问题, 审计人员不得直接面向乙方, 要由工程主管部门将所有资料准备齐全后报审计部门,审计部门给出审定意见后,提交工程主管部门,由工程主管部门协商落实解决。
如果审计方直接对乙方或施工方提出建议,必将产生越俎代庖的效应,导致职能越位,无意间履行了管理者职能,无意间承担和涉及到了现场管理的责任。但是,在实际工作中,建设单位、监理单位往往先要求审计人员表态后才予以现场签署,这就导致了审计工作的错位和越位,致使审计工作在客观上不自觉地履行了监理的工作职责。
这些问题是导致建设专案跟踪审计权力制衡机制丧失的直接反映。 准确把握好全过程跟踪审计人员的角色定位。
第一,重点在于关注对建设工程技术指标、经济指标的合理控制以及程式规范、 职责条例的遵守鉴定工作上来,不涉足和干涉建设管理、施工、监理的具体工作,更不代行管理职能。
第二,同时注重提高审计人员自身素质即职业道德和廉政建设, 有效防止审计人员以权谋私, 确保审计人员与建设施工单位间的独立性,如果出现了涉及到审计人员的利益交易,审计工作必将形同虚设。 因此, 在确保审计独立性的前提下, 审计文化建设和精神层面的价值体现挖掘是极其重要的, 只有确保审计人员自身的独立性和精神制高点, 才能在根本上确立保障建设专案各个工作环节阳光操作的前提, 发挥审计防患于未然的先导作用。
第三,提高工程质量及工程造价管理的科学性,有效控制投资规模、降低成本,当好 *** 投入资金的经济卫士、专案建设单位的谋士。 第四,提高稽核效率和质量,确保建设方、 施工方为主体的建设工程相关各方的合法权益得到有效体现, 从而在整体上确保工程进度和质量。第五,取代被动式、查弊纠错的传统观念,将咨询服务业务的开展和意识贯穿于建设专案的始终。
2 加强跟踪审计的自身管理,统一协调相关部门的工作配合,优化审计环境。
就内部审计环境而言,审计工作组成人员应当同心同德。 价值观和职业道德的共同遵守和认同, 是确立和组成审计工作组成人员的先决条件,这也是创造和形成和谐工作环境的保障。同时,切实发挥、调动群众主动参与的积极性,群策群力推动阳光工程,除涉及国家安全的内容以外,督促建设单位开展预算公开、进度公开、业务内容公开、程式公开,优化建设专案跟踪审计的自身管理,防微杜渐,有效发挥建设专案跟踪审计的“免疫系统”预防功能。就外部环境而言,一是积极取得上级部门的有力支援,二是在上级部门的组织下, 积极开展有关部门包括监理部门、建设部门、施工单位的工作协调,在认识上、目标上取得一致意见,从而得到监理部门、建设部门和施工单位的认同理解和工作配合。
工程造价审计工作是一项任重而道远的工作。相信在所有审计从业人员的共同努力及社会各界的大力支援下,我国的工程造价审计事业前途一定会一片光明。
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论文关键词: 结核病;化学治疗;药物
抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础,而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40年代,当时单用SM治疗肺结核2~3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善,并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现,SM加PAS的治疗效果优于单一用药,而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性[1]。发明异烟 肼 (INH)后,有人单用INH和联用INH PAS或SM进行对比治疗试验,再一次证明了联合用药的优势[2]。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案,即SM INH PAS,疗程18个月~2年,并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫 脲 (TB1),俗称“老三化”[3]。70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡 嗪 酰胺(PZA)的重新认识,在经过大量的实验后,短程化疗成为结核病治疗的最大热点,并取得了令人瞩目的成就[4,5]。当人类迈入2000年的今天,抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展,其中最引人注目的主要是利福霉素和氟 喹 诺酮这两大类药物,尤以后者更为突出。
一、利福霉素类
在结核病的化疗史上,利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现,世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮,相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物,但杀菌效果都不如RFP,RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁(rifabutin,RFB,RBU):RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(< μg/ml),而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(~ μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围,又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性,敏感比例高达31%。在MIC< μg/ml的结核分支杆菌株,或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP,使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。
RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7],可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明,RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为 μg/ml,比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因,可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关,前者只有12%~20%,后者仅为RFP的25%。
临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明,在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中,RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明,RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2.苯并恶 嗪 利福霉素-1648(KRM-1648):苯并恶 嗪 利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基 哌 嗪 ,为苯并恶 嗪 利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16~32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示:单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg,与HE联用亦比RFP HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题,但纲谷良一[9]认为:由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用,即使结核分支杆菌对RFP具耐药性,本药也能发挥一定的杀菌作用。
最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明,KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。
3. 利福喷丁(rifapentine, DL473, RPE, RPT):RPT又名环戊基 哌 嗪 利福霉素,于1976年由意大利Leptit公司首先报道,我国紧跟其后于1977年就已着手研制,并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物,据Arioli等[11]报告,其试管中的抗菌活力比RFP高2~10倍。本品口服后,胃肠道吸收良好,并迅速分布到全身组织中,以肝脏为最高,其次为肾、脾、肺及心脏,在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%~99%,因此组织停留时间长,消除半衰期时间亦较RFP延长4~5倍,是一种高效、长效抗结核药物。
我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究,每周顿服或每周2次服用RPT 500~600 mg,疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比,疗效一致,未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果,而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1~2次,全疗程总药量减少,便于督导,也易为病家所接受。
二、氟 喹 诺酮类(FQ)
第三代氟 喹 诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性,对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用,为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟 喹 诺酮产生自发突变率很低,为1/106~107,与其他抗结核药之间无交叉耐药性,目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。
氟 喹 诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收,消除半衰期较长,组织穿透性好,分布容积大,毒副作用相对较小,适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特,通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻,导致DNA降解及细菌死亡。氟 喹 诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性,浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高,在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高,显示了对肺结核的强大治疗作用。
1.氧氟沙星(ofloxacin, OFLX):OFLX对结核分支杆菌的MIC约~2 μg/ml,最低杀菌浓度(MBC)为1~2 μg/ml,在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势,在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC,与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无 拮 抗作用,可能为相加作用[13]。
OFLX的临床应用已有若干报道,尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用,但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起,常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。
我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核,获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗,持续9个月到1年,所有病人耐受良好,并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后,血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用,有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d,我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。
2.环丙沙星(ciprofloxacin,CPLX, CIP):CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似,具有很好的抗菌活性,但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有 拮 抗作用,所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差,生物利用度只有50%~70%,体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素,OFLX被更多地用于耐药结核病。
3.左氟沙星(levofloxacin, DR-3355, S-OFLX, LVFX):1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体,抗菌活性要比D型异构体大8~128倍。在7H11培养基中,LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为~1 μg/ml(MBC1 μg/ml,),比OFLX强1倍。与OFLX一样,LVFX亦好聚集于巨噬细胞内,其MIC为 μg/ml(MBC是2 μg/ml),抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异,可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。
LVFX口服吸收迅速,服药后1 h血药浓度达 μg/ml,达峰时间(±) h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均 μg/ml,高于同期平均血液药物浓度 μg/ml,证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且,该药的副反应发生率只有。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15],使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
4.司氟沙星 (sparfloxacin, AT-4140, SPFX) 与洛美沙星(lomefloxacin, LMLX):SPFX是现行氟 喹 诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为 μg/ml,MBC μg/ml,较OFLX和CIP强2~4倍,亦优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病,临床上为达到最佳治疗结核的效果,宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限,单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于或 mg/L。
LMLX对结核分支杆菌亦具有活性,但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日,如治疗超过一个月的患者可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比,3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。
SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样,因光毒性,使其在临床上的应用受到一定限制。
5. 莫西沙星(moxifloxacin, MXFX, Bay12-8039):MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性,属第三代 喹 诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为 mg/L,虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中,克林沙星无活性,而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。
尽管上述氟 喹 诺酮类药物具有较好的抗结核作用,但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟 喹 诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育,对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论,原则上暂不考虑用于这二类人群。
三、吡 嗪 酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物,后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论,虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外,但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降,部分细菌生长受抑制,此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的,可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡 嗪 酸类衍化物[20]。
四、氨基糖苷类
1.阿米卡星(amikacin,AMK):卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗,已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药,对大多数结核分支杆菌的MIC约为4~8 μg/ml。肌注 mg/kg(相当于 g/50 kg),1 h后平均血的峰浓度(Cmax)为21 μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg[6] ,并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。
尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素,但在条件许可的情况下,应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度,推荐峰浓度(静脉注射30 min后,肌肉注射60 min后)为35~45 μg/ml,可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时,需慎用,因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。
2.巴龙霉素(paromomycin):巴龙霉素是从链霉菌(streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物,有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物,并用于MDR-TB。
五、多肽类,结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N,TUM-N;enviomycin,EVM)
结核放线菌素-N的'抗结核作用相当于卡那霉素的1/2,它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效,可用于复治方案。常用剂量为1 g/d,肌肉注射,疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明,密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月,未观察到明显的药物副反应。
六、氨硫 脲 衍生物
较引人注目的是2-乙酰 喹 啉 N4吡咯烷氨硫 脲 ,MIC为 μg/ml,优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫 脲 衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用,MIC范围在~ μg/ml之间,其中以乙 烯 基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。
七、吩 嗪 类
这是一类用于麻风病的药物,近年来也开始试用于耐药结核病,其中对氯法齐明(氯苯吩 嗪 , clofazimine, CFM, B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩 嗪 染料,通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果,对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为~ μg/ml。一般起始剂量为200~300 mg/d,当组织饱和(皮肤染色)时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用,可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用,从而成为吞噬细胞的激发剂,属于免疫治疗的一部分,已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害,应予以高度重视[23]。
有人报道,在11个吩 嗪 类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤ μg/ml),其中以B4157最强(MIC90为 μg/ml),但仍在进一步研究之中[21]。
八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β内酰胺酶,但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长,而是通过抑制β内酰胺,使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时,能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨 苄 西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示,阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L,而与克拉维酸联用时MIC下降至4~11 mg/L,效果增加了2~7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀,augmentin),氨 苄 西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀,timentin)[26]。值得注意的是,氨 苄 西林加丙磺舒远远高于氨 苄 西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨 苄 西林口服 g后的血清峰值为18~22 mg/L,加用1 g丙磺舒后可上升至25~35 mg/L。
由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透 哺 乳动物的细胞膜而进入细胞内,有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前,这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。
九、新大环内酯类
本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin, RXM, RU-28965),与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素,clarithromycin, CAM, A-56268)和阿齐霉素(azithromycin, AZM, CP-62933),主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。
十、硝基咪 唑 类
近年来的研究认为,5-硝基咪 唑 衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性,体外抗结核分支杆菌活性优于SM,可与INH和RFP相比拟,对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为~ μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为 mg/kg,而INH和RFP的半数有效量分别为(~)和(~) mg/kg。其疗效与剂量显著相关,20、40、80 mg/kg的生存时间分别为(±) d、(±) d和(±) d。但是,5-硝基咪 唑 衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。
十一、吩噻 嗪 类
吩噻 嗪 类中的氯丙 嗪 在早期的文献中报告能改善临床结核病,其浓度为~ μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌,并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用,该类药物中的 哌 嗪 衍生物三氟拉 嗪 (triluoperazine),也有与之相类似的效果。
十二、复合制剂
抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式,一般是两药复合,也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应,目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性,也起到了增进药物疗效的作用。
在众多复合剂中,力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种,它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示,力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍,亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS,而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来,国内已开始自行生产这类制剂,如结核清、百生 肼 、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有两大趋势,一是用于耐药结核病,二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是:自从短程化疗问世以来,临床上已很少使用PAS,可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便,毒副反应少,更适合于儿童结核病患者。
其它复合剂型还有卫肺特(Rifater,HRZ)和卫肺宁(Rifinah,HR),这些复合剂只是物理性混合药物,本质上和组合药型类似。
已有的研究结果表明:使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%,高于单剂联合的78%;副作用前者为,低于后者的,但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便,有助于提高病人的可接受性[29]。
以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展,但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间,还要评估其在试管和临床试用的效果,并非易事。从前一段时间看,由于发达国家的结核病疫情已经下降,而且认为已经有了有效的抗结核药物,而发展中国家无能力购置昂贵的药物,这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现,以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高,所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究,在美国、欧洲和亚洲的实验室,已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5 000种化合物,但还没有发现高质量的化合物,而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物,用于人体是否有效和足够安全,尚待揭示,可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外,还要认识到随着靶向释药系统的发展,利用脂质体或单克隆抗体作载体,使药物选择作用于靶位,增加药物在病变局部或细胞内的浓度,以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病,每周2次,共2周,使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2 000倍,其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用,但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应,提供了令人鼓舞的前景。由此来看,未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂,进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。
医学论文参考文献著录原则与格式
原则上,所有必要的参考文献,作者都应该引用,并进行标注。参考文献是指为撰写或编辑论著而引用的有关图书资料。引用参考文献时应按其在文内首次出现的顺序,依次以阿拉伯数字在文前文后标注。
引用的参考文献应该经过挑选
随着医学科学事业的不断发展和进步,医学文献的数量和种类不断增加。作者在选用参考文献的时候需要经过筛选,需要用自己的知识和鉴别能力、,从众多的相关文献中挑选出科学的、有说服力的、有代表性的文献。如国不严格筛选,可能会得出错误的结果,不仅误了自己,也可能会误导读者。
按照循证医学()的思想,汇总分析(metaInalysis)的证据等级是很高的。即便如此,如果没有严格的综述(review)设计,汇总的是众多设计不严密、结果不可靠的文献,结果很可能事与愿违。因此,作者参考和引用文献时,需选择,不可随意引用。
引用的参考文献应该仔细核对
对拟选用的参考文献要什细核对,以免出差错。不仅在文字和著录格式上要核对,在内容上;也要与原文核对。作者对选用的参考文献,应逐一阅读.以正确理解作者的本意。
笔者曾经处理过一篇综述,文后大约有20余条英文参考文献,经上网核查,其中18条有差错。差错的种类大致如下:①作者姓名引用错误:按照医学期刊一般的要求,应光标国外作者的姓,再标其名字的首字母、如BillClinton,应标为“Clinton B”。有些作者常把国外作者的名和姓颠倒了。②单词拼写错误这种差错多为作者粗心大意,或者因没有与原文核对,而是通过转引所致。③页码有误,或者只标起页未标止页。④增刊没有显示出来。5则书籍未标出版社的地址等。
以上例子说明,作者对引用的参考文献进行认真核对是十分必要的,是对读者负责,也是对自己负责。
引用的参考文献要忠实于原文
因为是引用别人的文献,作者无权更改原作者的本意,只需向读者介.介绍原作者使用的方法、得出的结果和结论等。作者可以对原作者使用的方法、得出的结果和结论等发表看法,但不能肆意更改,不管是故意的,还是无意的。
要想忠实于原文,最好的`办法就是用之前仔细阅读原文,正确理解作者的本意,尽量不要转引,以免以讹传讹,损害原作者、读者,还有自己。
应注意参考文献的著录格式
因参考文献的著录格人各刊不尽 相同,投稿前作者应注意杂志稿约的有关规定,至少得先看看有关期刊发表的论文的参考文献是如何标注的,以了解有关期刊的参考文献的著录格式,以免出错。
很遗憾,在实际工作中笔者发现,有不少作者投来的稿件书写格式包括参考文献的著录格式与杂志所要求的不同。坦率地讲,编辑和审稿专家也是人, 工作中多少也有感情因素。如果拿到手中的是一篇书写格式不合要求的文章,别的暂且不论,就书写格式不规范这一条,就足以给编辑留下不好的印象,甚至让编辑做出退稿的决定。就算最后没有被退稿,此类稿件较书写格式规范的稿件被录用的可能性大大降低。
其实作者犯的是一个很低级的错误,让编辑很自然地联想到,该作者不太尊重期刊,还有期刊的编辑以及审稿专家。因此,作者在投稿前一定要注意期刊参考文献的著录方式,以免产生不必要的负面影响。其实,并不复杂,只要,稍稍留意即可。
附:中华医学会系列杂志参考文献的著录格式
中华医学会系列杂志有固定的参考文献著录格式,但即便是同一种期刊,不同种类的参考文献的著录格式不相同。下面列出作者经常使用的发表在期刊和书籍中的文献的著录格式。
书籍
1.专著:需注明作者、书名、出版社及其地址、出版年份和起止页码等。
例1(中文):戴自英,刘欲昆,汪复。主编实用抗菌药物学.第2版上 海科学技术出版社,~78.
例 2英文): Guyatt G, Rennle D。 Users’guides to the medical literature-Chicago: AMA PrCss,。400。
3.专著中析出文献:例1(中文):蔡映云.湿化治疗与雾化治疗.见罗慰慈,主编北京:人民军医出版社,1997362~365.
例 2(英文): LIVOTffiofO DM;Williams of actionand mechanisms of bacterlal :LOflapV, :Will。flains&Wilkins,。578.
期刊
1.期刊不分卷:只需列出作者、题、刊名、发表年份、期序和起止页;即叮。如: Turanl, WredmarkFellander-TsalL. Arthroscoplc ankle athrodesls In rheumatoid . Orthop,1995,(320):110。114.
2.期刊分卷,连续编页码;除了作者、文题、刊名、发表年份和起止页码外,还要标卷,但无须标期。如;邓伟吾。走出应用抗菌药物治疗误区。中华结核和呼吸杂志,2002,25:705~706
3.期刊分卷,每期单独编页码:需要同时标注卷和期。如汪国华,马进季适东,等.急性出血坏死性胰腺炎的手术治疗.中级医刊, 1995, 30( 8):22~25.
4.期刊无卷和期:无法标注卷有期,只标年份、如 Browed DA, status of the cancerPatients and the effects of blood transfu-slon on , 1993:325~333.
5.卷的增刊:需在卷后标注“增刊”(中文)或“SPPPI"(英文)字样。如: Clyde WA Jr. Clinical overview oftyplcalMycoplasma pneomonlae infections Clin Infect Dis,1993,17 Suppl l:532~536.
6.期的增刊:需在期后标注“增刊”(中文)或“SUpd”(英文)字样。如 Pnyne DK, Sullivan MD, Massie ’s psychological reactlons to Oncol, 1996,23(ISuPPIZ):89-97
7.卷中分部:需在卷后标注分部。如: Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer and unne slallc acid In non-Insu-lin dCpendent diabetes mellitus Ann ClinBiochem, 1995, 32(Pt3): 303。306。
8.期中分册:需标注分册。如:Poole GH, Mills SM. One hundred con-secutive cases of flap lateraDons ofthelegin aging patients N Z Med J,1994,107(986Ptl):377。 378.