药物动力学研究的意义在于它在药学领域里具有广泛的应用，近年来，药物动力学的研究在理论上，实验方法上和应用上都有了飞速的发展，特别是电子计算机的应用，推动了药物动力学的发展和应用。1．药物动力学在新药研制过程中的指导意义：回顾药物研究的过程，剖析某些类型药物的化学结构与药物体内过程之间的关系，不难看出药物动力学对于指导药物设计的重要意义。在研制一种新药时，常常希望通过结构改造来达到所期待的要求，但是化学结构改变以后，使药物体内过程亦发生变化。因此，即要弄清疗效关系，亦必须掌握药物的理化性质与药物内过程之间的关系，药物动力学的原理与方法方法广泛的用于新药的研制过程。在设计新的化合物时，参考药物动力学参数，分析药物结构对参数的影响，发现什么基因会改变药物的吸收和处置的动力学过程，从中找出规律，再用以指导新化合物设计，就能发挥药物动力学对新药设计的指导作用。药物结构的改变可以大大改变药物的动力学性质，巴比妥类药物就是一个典型的例子，较小结构变化，即可显著地改变药物的处置过程。因此，合成一系列具有不同作用特点和不同动力学参数化合物，就或找到几个临床所需要的药物。对于药物的动力学研究，不仅可求得这些药物的动力学参数，便于进行定量的比较，而且对于由于化学结构的变化所引起体内过程改变的影响可做出分析和讨论。我们知道，药物的化学结构决定着药物的理化性质，不同结构的药物，其脂溶性、水溶性、酸碱性、解离度，受酶催化的生化学反应的难易程度都不同。因此，在新药设计中，不论是制备同型物还是前体药物，通过化学结构的改造，改变了化合物的理化性质，都可以使药物的动力学性质发生改变：如改变药物的脂溶性或水溶性，就可以改变药物的吸收速率和吸收量，肝脏的首过效应，以及药物的生物利用度；改变药物的选择性，就可以改变药物在组织中的分布、结合、活化或失活；改变药物在体内的时间过程，就可以改变药物的消除，及排泄或代泄速率。从药物动力学角度来说，新药设计的目的，就是通过药物化学结构改造，设计出使体内过程符合临床需要的药物，以满足临床治疗的要求。2．药物动力学在中草药有效成份研究中的意义：中草药有效成份的药物动力学研究，是对祖国医药学发掘、整理、提高的一个崭新课题，它面广量大，具有重大的理论和实用意义。近年来中国中草药研究工作取得了很大发展，如水飞蓟种子提取的西利宾的药物动力学研究。西利宾（Silybin）系水蓟素（Silymairin为中草药水飞蓟种子提取的总黄酮）中的主要成份。水飞蓟素已应用于临床，对慢性迁延性或慢性活动性肝炎疗效较好，亦未发现副作用或毒性反应。近年来的研究证明，水飞蓟素还有明显降低血清胆固醇及降低肝脏脂质沉积作用。为使临床用药方案合理化，并进一步探讨其降低脂保肝作用机理，有必要对其药动力学特性进行研究。经雄性大兔静脉注射西利宾100mg/kg动物实验表明，符合开放式双室模型特征。3．药物动力学在药理学研究中的重要地位：我们知道，药理学（Pharmacology）是研究药物和生活机体相互作用的一门科学。它一方面研究药物对机体的作用；另一方面研究机体对药物的影响。因此药理学常被分为药效动力学（Pharmacodynamics）和药物动力学（Pharmacokinetics）两大部分。早在40年代后期，Brid就发现，药物的药理作用可以用血药浓度来说明。药物的药理作用强度多与作用部位的药物浓度有关。药物在血液中的浓度又常反映作用部位的浓度。药物治疗的关键就在于使用部位药物浓度维持在最低有效浓度以上和最低中毒浓度以下。然而，体内药物浓度由各种途径的消除，不会总是保持不变的，而是随时间变化而变化，最终从体内消除。为反映这种变化，把血药浓度变化绘成“血药浓度-时间”曲线。有了这一曲线，通过数学模型的处理，可得到各种动力学参数。从曲线中可以确定药物浓度的最大值，达到最大值所需的时间，出现有效浓度和维持有效浓度的时间，计算药物的生物半衰期，反映药物在体内的吸收、分布、代泄和排泄特点等。根据大量实验研究，得出血药浓度与药物作用关系的下述三个观点：①药物作用与血药浓度的关系比剂量关系更密切；②不同个体要达到相同血药浓度所需剂量有很大差异；③差正常动物对某种药物和受体部位之间的个体差异很小，血药浓度相同，在不同动物出现的作用亦相似。例如，速尿的利尿作用强度与血药浓度之间存在着密切关系。静脉注射速尿以后，不论是尿流量还是Na+排出量的对数值，都与血药浓度的对数值存在着良好的线性关系。因此，研究不同时间血药浓度的变化，在估价药的治疗作用和毒副作用方面具有重要的意义。4．药物动力学对临床用药的指导意义：药物动力学与临床药学相结合，产生了临床药物动力学（clinical pharmacokinctics），主要是研究实现临床给药方案个体化，包括给药剂量、给药间隔时间、给药途径以及剂型的选择等方面的内容。是国外临床药学研究生及临床师的培养计划中必不可少的课程之一。在临床给药方案设计中，药物剂量的确定，若给药剂量太小，则无效；剂量太大，则容易引起中毒。究竟多大剂量适宜，需要药物动力研究，方能作出正确的回答。又如多剂量给药时，给药间隔时间的确定，给药间隔时间长则不能保持体现内有效的血药浓度；若给药时间过短，不仅用药过频很不方便（特别是注射给药），还容易造成体内药物蓄积中毒。如果根据药物动力学研究，知道药物的生物半衰期或平均稳态血药浓度或最低稳态血药浓度等参数，则有助于临床医师，药师用动力学方法设计出给药间隔，负荷剂量，维持剂量等科学的给药方案，特别是器官病变患者给药方案设计，通过血药浓度监测实现给药方案个体化，象“量体裁衣”一样，具有重要意义。药物动力学的理论和参数对临床合理用药的指导作用是多方面的，例如，曾被临床广泛应用的三磺片（ST、SD、SM2各0.167g制成0.5g的片剂，和三磺合剂ST、SD、SM2各取3.3%，制成10%的混悬液）。近年来，经药物动力学研究发现，这三种磺胺联合应用由于三种药物的生物半衰期和血浆蛋白结合率相差悬殊，很难保持体内有效血药浓度。药物的t1/2短，从体内消除的快，t1/2长，很难保持体内有效血药浓度。再则三种磺胺血浆蛋白结合率相差很大，联合应用以后，将发生竞争性结合，结合率大的SM2夺走了血浆蛋白，结合率小的SD，在血液中呈游离状态，达到作用部位后，使其作用强度和副作用大大增强，从以上分析可以看出，三种磺胺联合应用，很难保持有效血药浓度，因此，结合其生产和应用价值进行重新估价，现已停止使用。5．药物动力学在药剂学、生物药剂学等学科领域中的重要地位：药物动力学与药剂学相结合，产生的生物药剂学（Biopharmaceutics）是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素和生物因素与药效关系的一门科学。其研究目的在于通过制剂的生物药学研究所提供的资料，可以正确地评价药物制剂的质量，设计合理的剂型，制剂工艺为临床合理用药提供科学依据，保证临床用药的安全性的有效性。在长期的临床用药工作中，人们常常发现，同一药物制剂的不同药厂出品，或同一药厂同一制剂的不同批号之间，疗效相差很大。国外也有类似的报道，1968年澳大利亚生产的苯妥英钠片剂，病人服用疗效一致很好。后来，有人将处方中的辅料CaSO4改为乳糖，其它未变，结果临床应用时连续发生中毒事件，是什么原因呢？引起人们特别注意。经药物动力学研究发现，将处方中的CaSO4改为乳糖以后，压制的片剂体外释放和体内吸收都大大提高，使血药浓度超过了最低中毒浓度，因此发生中毒事件。1964年有报道，治疗风湿性关节炎的沷尼松片剂，剂量达到原来的4倍亦不显效。经研究发现，无效片剂释放一半所需的时间，即T50为173分钟；有效片剂释放一半，即T50为4.3分钟。但此两种片剂崩解时限为2.5分钟。大量事实证明，片剂崩解了，但药物不一定能够完全释放。片剂释放问题，必然影响药物的吸收和临床疗效。在过去的药典中规定，片剂的崩解时限是只要在规定的时间内，能通过10目筛，即崩解到颗粒小于1.6mm即为合格。但是，大多数药物要以分子状态才能吸收，那么，从1.6mm再继续分散到可以吸收的分子状态，还要经过漫长的过程，药典规定的崩解实验已经无能为力了。因此，近年来，世界各国及中国新药典对片剂和胶囊剂的部分产品都提出了释放度的要求，国外部分片剂还提出了生物利用度的要求。实践证明，“唯有结构决定疗效”的概念，现在看来，已经不完全正确了。因此，如何评价药物的疗效和制剂质量等重要工作，仅仅依靠原有的经验，显然是不够的，必然联系药物动力学的原理与方法，作进一步的研究工作。70年代中期，药物动力学应用于药剂学以来，首先是在生物利用度和长效制剂的设计方面。有关生物利用度的专著和综述已有不少，美国药学会杂志（J Am Pharm Assoc）在1975~1976年间，曾连载10多种药品的生物利用度专论，其中包括地高辛、呋喃坦啶、土霉素、四环素、苯妥英钠、沷尼松、氨苄青霉素、氢氯噻嗪、氢沷尼松、药霉素、华法令、保泰松、磺胺异恶唑等。国内近年来也进行了大量工作，如强的松龙片剂与滴丸剂、扑热息痛片剂及四种型的比较，阿期匹林片剂及栓剂、氨茶碱片剂及栓啶栓剂、苯妥英钠片剂、核黄素片剂、氢氯噻嗪片剂、SMZ片剂等。生物利用度研究中，按给药次数，有单次给药和多次给药多种；按被测体液分，常用血药浓度与尿药浓度法两种。者需要依据药物动力学的原理对实验作合理设计，并对结果进行统计学处理。应用药物动力学原理设计长效制剂的综述亦不少。药剂学中亦有收载。根据释药速度的不同、Weuing等将长效制剂分为四种类型：1型：只有一级速度的缓释部分，而无速释成分的制剂；2型：只有零级速度缓释部分，而无速释成分的制剂；3型：含有零级速度缓释部分，同时含有速释成分的制剂；4：含有一级缓释部分，同时含有速度成分的制剂。以上各类长效制剂者有各自的血药浓度与时间的关系式，均为应用药物动力学的方法设计的典型例子。Chandrasekaran等最近应用药物动力学原理设计控制系统的基本原理及典型例子的综述，详细地叙述了口服控制传递系统、东莨菪碱透皮治疗系统及介绍了微型渗透泵了基本设计参数和工艺。前体药物（Pro-drug）有时可使药物长效化，利用药物动力学原理对此加以探讨的例子亦有报导。综上所述，药物动力学已成为一种新的有用的工具，它在药学领域里具有广泛的应用。医学上一些重大课题，如癌症、冠心病、高血压等迄今尚未找到的疗效卓越的新药。因而，寻找新药的方式，正在逐渐从经验转向更为合理的形式。例如，通过生物化学、生物物理学、酶学、药物动力学、统计学以及各种光谱技术以发展或设计新药、新制剂、新剂型。近年来，很重视化学结构与生物活性间的定量关系的推导，从而设计更为优越的药物。这类方法中，Hansch方程式的应用正日渐增多，但还有许多问题尚未解决，如代谢产物产生的毒性，药物与血浆或组织内蛋白相结合而失去效用，以及药物的立体因素等问题。量子化学的应用尚在初始阶段，尚未能满意地解决结构与活性间的关系。应用数、理化最新技术和药物动力学方法，将为新药研究开辟新的途径。从而创制新药、好药、征服各种顽症、绝症，开创中国医药卫生事业的新局面。
蒋学华教授作为负责人组织开展了国家自然科学基金“p－糖蛋白在口服中药制剂吸收中的作用与调控研究”、“中药口服给药系统设计与评价中的生物药剂学方法研究”和“中药制剂物质基础细胞模型筛选方法研究”。研究中将Caco-2细胞模型首先应用于中药药效物质的筛选，提出了以细胞模型筛选药效物质基础成分为指导，调控药物释放速度和改变药物膜透过性为手段，体外释放与体内吸收动力学相关性研究为中心，设计与优化口服中药速效与缓释制剂处方工艺的中药现代化研究思路，对中药生物药剂学学科的创建与中药制剂现代化具有积极的推动作用。蒋学华教授作为负责人完成了国家自然科学基金“抗癌药物器官靶向毫微粒给药系统质量评价研究”和国家医药技术创新博士项目“肝靶向阿克拉霉素A毫微粒冻干针剂的研究”，制备出具肝靶向特征的阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯纳米粒和阿克拉霉素A聚乳酸纳米粒，进行了器官靶向纳米粒给药系统的质量评价研究工作，提出了系统的器官靶向纳米粒给药系统的质量评价指标与方法，为器官靶向纳米粒给药系统的研究开发作出了积极的贡献。蒋学华教授负责完成了近百项新药临床药动学研究与生物利用度评价研究，为我国新药Ⅰ期临床研究进行了大量探索性工作，并公开发表相关论文数十篇。是四川省知名的药动学与生物利用度研究专家，在国内药物制剂生物利用度评价研究领域有较高声望。在研究开发领域，蒋学华教授负责完成了数十项新药药剂学开发研究。包括萘哌地尔片、格列美脲胶囊、阿莫西林/双氯青霉素胶囊、注射用他唑吧坦钠/哌拉西林钠、复方碳酸钙泡腾颗粒等。蒋学华教授大力倡导临床药学教育和临床药学工作模式。参与了我国首次临床药学本科教学计划的拟定与实施，作为负责人针对临床药师培养与临床药学工作，主持并实施了教育部教学改革的研究项目、四川省教学改革的研究项目和多项国家级继续医学教育项目，在这一领域进行了艰苦探索并开展了卓有成效的工作。通过组织全国临床药学的继续教育工作，培养了大批我国早期的临床药学人才，为我国临床药学学科的发展做出了积极的贡献，发表了与之相关的论文10余篇。是我国知名的临床药学教育家与临床药学学科创建者之一。蒋学华教授为本科学生、硕士研究生和博士研究生开设了“生物药剂学与药物动力学”、“临床药动学”、“药物现代评价方法”、“高等药动学”“临床药学研究方法”和“药事管理学研究方法”等课程，是四川省精品课程“药事管理学”的课程负责人，在教学实践中，不断更新教学内容与教学方式，以其渊博的知识为我国药学人才培养作出了积极的贡献。新药研制：“萘哌地尔片”，2001年获国家一类新药证书（制剂负责人）；新药证书编号：国药证字x 20010137（发证日期：2001.3.14.）“格列美脲及其胶囊”，2000年获国家二类新药证书（制剂负责人）；新药证书编号：国药证字x20000529与x20000530（发证日期：2000.12.15.）“注射用奥沙利铂（冻干针剂）”，2001年获国家二类新药证书（制剂负责人）；新药证书编号：国药证字x20010568（发证日期：2001.9.6.）“阿莫西林/双氯青霉素胶囊”，1999年获国家三类新药证书（制剂负责人）；新药证书编号：国药证字x19990109（发证日期：1999.7.28.）“注射用他唑巴坦钠/哌拉西林钠”，1999年获国家三类新药证书（制剂负责人）；新药证书编号：国药证字x19990143（发证日期：1999.7.28.）“复方碳酸钙泡腾颗粒”，2004年获国家三类新药证书（项目负责人）；新药证书编号：国药证字H20040651（发证日期：2004.6.24.）专利申请：2005.10.26.申请的发明专利：“丹参酮固体分散体和包合物及其用途”，由中华人民共和国国家知识产权局公开，公开号：CN1686104A（第一发明人）；2003.3.26. 申请的发明专利：“对产β－内酰胺酶耐药菌株有协同作用的抗菌素组合物”，由中华人民共和国国家知识产权局公开，公开号：CN1404834（第四发明人）；获奖：“尿中异烟肼及其代谢物乙酰异烟肼的比色测定及汉藏135例乙酰化代谢测定”获1988年卫生部科学技术进步三等奖（第二主研）；“药品溶液颜色检查法标准化研究”获1992年四川省科学技术进步三等奖（第二主研）；“以诺氟沙星为模型药物考察毫微粒眼用新剂型的基础研究”，获1999年度四川省卫生厅科技进步三等奖（第三主研）；“诺氟沙星毫微粒眼用新剂型的基础研究”，获2000年度成都市科技进步三等奖（第三主研）；2000年12月被四川省人民政府学位委员会、四川省教育厅评为 “作出突出贡献的四川省博士学位获得者”；“21世纪初药师型人才培养模式研究与实践”，2004年获四川大学教学成果一等奖（项目负责人）；“21世纪初药学人才培养模式研究与实践——药师型人才培养模式研究”，2005年在四川省第十一次社科成果评奖中获社科优秀成果奖并被四川省高等教育学会评定为社会科学研究优秀成果二等奖（项目负责人）；作为负责人承担的纵向课题国家自然科学基金：“抗癌药物器官靶向毫微粒给药系统质量评价研究”。批准号39570842；经费8万；起止年月：1996.1.-1998.12.代表性论著近三年发表的主要论文1. 利福平和异烟肼联用的药物动力学研究，华西药学杂志，2003，18（1）：16；2. HPLC测定人血浆中的酮洛芬，华西药学杂志，2003，18（1）：50；3. 新时期医院药学与药学教育，药学教育，2003，19（1）：1；4. 关于缓、控释制剂体内外相关性试验的讨论，中国医药导刊，2003，5（2）：150；5. 制剂工艺条件下的胸腺五肽稳定性评价，四川大学学报（医学版）2003；34（2）：292；6. RP-HPLC同时测定血浆中对乙酰氨基酚和咖啡因的浓度，华西药学杂志，2003，18（2）：110；7. 灯盏花素在家犬体内的药代动力学，药学学报，2003，38（5）：371；8. 空腹与饱服大剂量烟酸缓释片的药动学，中国医院药学杂志，2003，23（3）：129；9. Pharmacokinetics of scutellarin in dogs，Journal of Chinese Pharmaceutical Science, 2003,12(3):127；10. 阿莫西林对格列美脲在草犬体内药动学的影响，中国药学杂志， 2003，38（3）：207；11. Determination of Sulphonylurea Glimepiride in Dog Serum by RP-HPLC with Pre-column Derivatization；，Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2003，12(2)：101；12. 阿芬咖片中阿司匹林的相对生物利用度研究，生物医学工程学杂志，2003，20（4）：661；13. 灯盏花素在家兔体内的药动学研究，生物医学工程学杂志，2003，20（4）：692；14. 异福片中利福平的生物等效性评价，中国药房，2003，14(7)：416；15. 异福酰胺片药动学与相对生物利用度，中国医院药学杂志，2003，23(8)：475；16. 人参皂甙Re提取方法的研究，西北植物学报， 2003，23（4）：667；17. 献血者服用中药后延期献血期限设定的探讨，中国输血杂志，2003，16（6）：389；18. 食物对药物生物利用度的影响，福建中医学院学报.2003. 13(6)：43；19. 3种放疗、化疗后粒细胞减少症治疗方案的成本效果分析，中国药房，2003，14（10）：601；20. 萘哌地尔生物黏附性缓释胶囊处方及体外黏附力测定，中国医药工业杂志，2003，34(9)：448；21. 阿莫西林对格列美脲血浆蛋白结合率的影响，华西药学杂志，2003，18(4):246；22. 醋柳黄酮缓释胶囊中总黄酮及槲皮素、异鼠李素的含量测定，华西药学杂志，2004，19（1）：41；23. 群体药动学理论及其应用，中国药房，2004，15（1）：50；24. 加替沙星制剂中有关物质检查与含量测定的高效液相色谱法，中国抗生素杂志，2004，29（3）：146；25. RP-HPLC测定血浆中乌拉地尔的浓度，华西药学杂志，2004，19（2）：119；26. RP-HPLC测定犬血浆中3种丹参酮的浓度，华西药学杂志，2004，19（2）：121；27. 萘哌地尔缓释胶囊在家犬体内的药动学，中国药房.2004. 15(5)：269；28. 异福胶囊的人体相对生物利用度研究，中国现代应用药学.2004. 21(2)：132；29. 格列美脲大鼠小肠吸收的研究，第三军医大学学报.2004，26(10)：886；30. 胸腺肽胶囊的研制，中国医院药学杂志，2004，24（8）：483；31. 头孢哌酮及其与他唑巴坦的复方制剂在家犬体内的药动学研究，中国药房，2004，15（8）：469；32. 阿克拉霉素A固体脂质纳米粒冻干针剂体外释药规律研究，中国药房，2004，15（9）：533；33. 乌拉地尔缓释胶囊相对生物利用度和体内外相关性研究，中国药学杂志，2005，40（2）：123；34. 国产塞克硝唑片剂与胶囊剂的生物利用度研究，中国抗生素杂志，2005，30（20）：114；35. 黄藤素缓释片释放度的测定及其释药特性，华西药学杂志，2005，20（2）：113；36. 醋柳黄酮缓释片的体外释放规律，华西药学杂志，2005，20（2）：133；37. Labrasol对肠P-糖蛋白功能的影响，华西药学杂志，2005，20（2）：139；38. 临床药师任职技术（准入）条件的探讨，中国药房，2005，16（7）484；39. 药动学模型的辨识问题研究，中国药房，2005，16（7）525；40. 谷胱甘肽制剂人体药物动力学研究，中华实用中西医杂志，2005，18（13）：297；41. P-糖蛋白及其抑制剂研究进展，中国药房，2005，16（10）：787；42. HPLC测定人血浆中茴三硫浓度，药物分析杂志，2005，25（8）：970；43. 大鼠在体吸收连翘苷的机理研究，华西药学杂志，2005，20（5）：387；44. 注射用奥曲肽在人体内的相对生物利用度，华西药学杂志，2005，20（5）：414；45. 关于医疗机构药师优良工作规范(GPP)的探讨，华西药学杂志，2005，20（5）：466；46. 丹参醇提物在大鼠体内动力学研究，中草药，2005，36（10）：1480 ；47. 细胞间渗透促进剂作用机制研究进展，中南药学，2005，3（6）：36348. Absorption profiles of sanchinoside R1 and ginsenoside Rg1 in the rat intestine. European Journal of Metabolism and Pharmacokinetics, 2005,30(4):261；49. 阿糖胞苷纳米粒冻干针剂家兔体内药物动力学研究，四川大学学报（医学版）2006，37（1）：145；50. Synthesis and Characterization of PEG-scutellarin Conjugates. A Potential PEG Ester Prodrug for the Oral Delivery of Scutellarin，Chinese Chemical letters,2006,17(1):85代表性论著1. 主编：《药物评价方法概论》，四川大学出版社，成都， 2005年；2. 参加编写：《药物新剂型与新技术》第二版，北京，人民卫生出版社，2005年；3. 参加编写：《生物药剂学与药物动力学》，北京，人民卫生出版社，2003年；4. 参加编写：《靶向给药制剂》，四川科技出版社，成都，1997年；5. 参加编写：《实用临床药物动力学》，四川大学出版社，成都，1997年；6. 副主编：《国家基本医疗保险药品使用手册》，劳动社会保障出版社，北京，2001年；
摘要：现代生物技术制药工业始于1971年，现已创造出35个重要治疗药物，全球大约有2500多家公司，主要产品有重组蛋白质药品、重组疫苗和诊断、治疗用的单克隆机体三大类。我国自80年代开始进行现代生物技术药品的研究和开发，到1998年7月底，我国已有近200多个现代生物技术制药企业，已有14种现代生物技术药品和疫苗投产，已经批准进入临床的有近10种药，正在进行临床前研究的有10多种。在采用现代生物技术改造传统生物技术制药产业方面已取得初步成果。但我国生物技术诊断试剂、酶工程、动植物细胞工程医药产品、现代生物技术支撑技术、后处理技术和制剂技术等方面与国外还存在差距。其中不重视中试放大过程是影响我国生物技术产业化发展的一个很重要的原因。 关键词：生物技术制药 生物技术的应用 生物技术发展 生物药物研究进展 生物技术药物(biotech drugs)或称生物药物(biopharmaceutics)是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因（功能抗原学、生物信息学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的产业。现在，世界生物制药技术的产业化已进入投资收获期，生物技术药品已应用和渗透到医药、保健食品和日化产品等各个领域，尤其在新药研究、开发、生产和改造传统制药工业中得到日益广泛的应用，生物制药产业已成为最活跃、进展最快的产业之一。有些学者认为，20世纪的科学技术是以物理学和化学的成就占主导地位，而21世纪的科学技术是以生物学的成就占主导地位。无论这种说法是否得到普遍的认同，生物技术是当今高技术中发展最快的领域似乎是不争的事实。 科学家预测，生命科学到2015年会取得革命性进展。这些进展可以帮助人类解决很多目前无法医治的疾病的治疗问题，彻底消除营养不良，改善食品的生产方式，消除各种污染，延长人类寿命，提高生命质量，为社会安全和刑侦提供新的手段。有些成果还可以帮助人类加速植物和动物的人工进化以及改善生态环境对人类的影响等。产生新的有机生命的研究也会取得进展。 1.生物制药现状 目前生物制药主要集中在以下几个方向： 1 肿瘤 在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达54.7万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美元。肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后10年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤(如应用γ-干扰素基因治疗骨髓瘤)。基质金属蛋白酶抑制剂(TNMPs)可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3种化合物进入临床试验。2 神经退化性疾病 老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF-1已进入Ⅲ期临床。神经生长因子(NGF)和BDNF(脑源神经营养因子)用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入Ⅲ期临床。 美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。中风症的有效防治药物不多，尤其是可治疗不可逆脑损伤的药物更少，Cerestal已证明对中风患者的脑力能有明显改善和稳定作用，现已进入Ⅲ期临床。Genentech的溶栓活性酶(Activase重组tPA)用于中风患者治疗，可以消除症状30%。 3 自身免疫性疾病 许多炎症由自身免疫缺陷引起，如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。如 Genentech公司研究一种人源化单克隆抗体免疫球蛋白E用于治疗哮喘，已进入Ⅱ期临床;Cetor′s公司研制一种TNF-α抗体用于治疗风湿性关节炎，有效率达80%。Chiron公司的β-干扰素用于治疗多发性硬化病。还有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰岛素基因导入患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体，使工程细胞产生全程胰岛素供应。 4 冠心病 美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1 170亿美元。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocor′s Reopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的延生。基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可能，正在达到未来治疗学的新高度。转基因技术用于构造转基因植物和转基因动物，已逐渐进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋白酶抑制剂ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入Ⅱ，Ⅲ期临床。大量的研究成果表明转基因动、植物将成为未来制药工业的另一个重要发展领域。 2.生物制药展望 今后10年生物技术将对当代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域形成新领域。目前热门的药物生物技术如下：表1 热门药物生物技术技 术 新颖性 技 术 新颖性 组合化学 成熟领域 前导物综合鉴定技术 新生技术 药学基因组科学 发展领域 核糖酶 新生技术 蛋白质工程 发展领域 抗体酶 新生技术 基因治疗 发展领域 药物设计与人工智能 新生技术 糖类治疗剂 发展领域 功能抗原 新生技术 表2 正在研究开发的生物技术药物类型领 域 开发药物品种 领 域 开发药物品种 单克隆体 78 人生长激素 5 疫苗 62 组织纤溶酶原激活剂 4 基因治疗 28 凝血因子 3 白介素 11 集落细胞刺激因子 3 干扰素 10 促红细胞生成素 2 生长因子 10 SOD 1 重组可溶性受体 6 其他 56 反义药物 6 总数 284 生物学的革命不仅依赖于生物科学和生物技术的自身发展，而且依赖于很多相关领域的技术走向，例如微机电系统、材料科学、图像处理、传感器和信息技术等。尽管生物技术的高速发展使人们难以作出准确的预测，但是基因组图谱、克隆技术、遗传修改技术、生物医学工程、疾病疗法和药物开发方面的进展正在加快。除了遗传学之外，生物技术还可以继续改进预防和治疗疾病的疗法。这些新疗法可以封锁病原体进入人体并进行传播的能力，使病原体变得更加脆弱并且使人的免疫功能对新的病原体作出反应。这些方法可以克服病原体对抗生素的耐受性越来越强的不良趋势，对感染形成新的攻势。 除了解决传统的细菌和病毒问题之外，人们正在开发解决化学不平衡和化学成分积累的新疗法。例如，正在开发之中的抗体可以攻击体内的可卡因，将来可以用于治疗成瘾问题。这种方法不仅有助于改善瘾君子的状况，而且对于解决全球性非法毒品贸易问题具有重大影响。 各种新技术的出现有助于新药物的开发。计算机模拟和分子图像处理技术(例如原子力显微镜、质量分光仪和扫描探测显微镜)相结合可以继续提高设计具有特定功能特性的分子的能力，成为药物研究和药物设计的得力工具。药物与使用该药物的生物系统相互作用的模拟在理解药效和药物安全方面会成为越来越有用的工具。例如，美国食品药物管理局(FDA)在药物审批的过程中利用Dennis Noble的虚拟心脏模拟系统了解心脏药物的机理和临床试验观测结果的意义。这种方法到2015年可能会成为心脏等系统临床药物试验的主流方法，而复杂系统(例如大脑)的药物临床试验需要对这些系统的功能和生物学进行更为深入的研究。 到下世纪初生物技术药物的种类数目尚不会超过一般药物的总数，但生物技术制药公司总数将超过前10年的6倍。目前主要生物技术公司多分布在美国，如Amgen,Genetics institute,Genzyme,Genentech和Chiron，还有Biogen也发展较快。1987年尚没有一种重组DNA药物进入世界药品销售额排名前列表，但到1996年已有多种生物工程药物榜上有名。经上市的生物技术药物主要含3大类，即重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。 药物的研究开发成本目前已经高到难以为继的程度，每种药物投放市场前的平均成本大约为6亿美元。这样高的成本会迫使医药工业对技术的进步进行巨大的投资，以增强医药工业的长期生存能力。综合利用遗传图谱、基于表现型的定制药物开发、化学模拟程序和工程程序以及药物试验模拟等技术已经使药物开发从尝试型方法转变为定制型开发，即根据服药群体对药物反应的深入了解会设计、试验和使用新的药物。这种方法还可以挽救过去在临床试验中被少数患者排斥但有可能被多数患者接受的药物。这种方法可以改善成功率、降低试验成本、为适用范围较窄的药物开辟新的市场、使药物更加适合适用对症群体的需要。如果这种技术趋于成熟，可以对制药工业和健康保险业产生重大影响。 值得注意的是，制药工业的知识产权保护在世界各地是不平衡的。某些地区(例如亚洲)会继续以生产专利过期药物为主，有些地区(如美国和欧洲)除了继续生产低利润的药物外会不断开发新的药物。 总之，综合多学科的努力，通过新技术的创立可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机遇与速度。因为这些手段可以寻找快速鉴定药物作用的靶，更有效地发现更多新的先导物化学实体，从而为发明新药提供更加广阔的前景。
1.传统抗肿瘤药物[2]根据目前临床上使用的抗肿瘤药物的作用机理，可以大致将其分为四类：直接作用于 DNA，破坏其结构和功能的药物；干扰 DNA 合成的药物；抗有丝分裂的药物；基于肿瘤生物学机制的药物。1.1 直接作用于 DNA 的药物1.1.1 烷化剂类作用机制。 从有机化学的角度看，烷化剂和 DNA 之间的反应，实质是亲核取代反应。 烷化剂上有较好的离去集团，能在体内形成缺电子的活泼中间体或其他具有活泼亲电性集团的化合物 ，DNA 中含有富电子的集团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)，在和 DNA 反 应时，烷化剂或通过生成正碳离子的途径与 DNA 发生 SN2 反应，或直接和 DNA 按 SN1 的方式进行烷基化，从而影响或破坏 DNA 的结构和功能，使 DNA 在细胞增殖过程中不能发挥作用。1.1.2 金属铂络合物作用机制。 顺铂络合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物在体内与 DNA 的两个鸟嘌呤碱基 N7 位络合成一个封闭的五元螯合环， 从而破坏了两条多聚核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了 DNA 的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。 反式铂络合物则无此作用。1.1.3 博来霉素类作用机制。 博来霉素类抗肿瘤药物是一种天然存在的糖肽类抗肿瘤抗生素，它直接作用于肿瘤细胞的 DNA，使 DNA 链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。1.2 干扰 DNA 合成的药物1.2.1 作用机制干扰 DNA 合成的药物又称为抗代谢抗肿瘤药物，通过抑制 DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷代谢途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制，导致肿瘤细胞死亡。1.2.2 药物分类叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物1.3 抗有丝分裂的药物作用机制：药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段 （M 期）， 抑制细胞分裂和增殖。 在有丝分裂的中期细胞质中形成纺锤体，复制后的染色体排列在中间的赤道板上，到有丝分裂的后期，这两套染色体靠纺锤体中的微管及马达蛋白的相互作用向两极的中心体移动。 抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管，从而阻止了染色体向两极中心体的移动，抑制肿瘤细胞的分裂和增殖[3]。有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力，这些抑制剂大多数是从高等植物提取的天然产物及衍生物。2.新型抗肿瘤药物传统抗肿瘤药物都是通过影响 DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。 人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了一些新的高选择性药物。药物分类及作用机制：靶向药物。 从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次：第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体(单抗[4])与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好[6]。第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性， 将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。血管抑制剂药物的发展。 肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件[3]。 新的血管生成涉及到多种环节， 例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节 因 子 参 与 ， 包 括 纤 维 生 成 因 子 (FGF)、 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管生成素(Angiogenin)及转化生长因子(TGF)。 它们能促进新生血管的生成，使 DNA 合成增加。 另有一些调节因子能抑制血管内皮的生长，如血管抑素、 内皮抑素、干扰素 α 和干扰素 γ 等。 针对上述不同的环节及有关靶点，已研发出多种血管生成抑制剂，例如对金属蛋白酶有抑制作用的 Marimastat，抑制血管内皮生长的内皮抑素 Endostatin，抑制整合蛋白识别的 Vitaxin 抗体及非特异性抑制剂反应停等。 此类新药进入临床试用的已有数十种，对多种肿瘤及肿瘤转移显示出治疗效果，它们与常用抗癌药合用时能提高疗效，但其确切疗效仍需临床验证的最后报告。3.抗肿瘤药物的发展前景3.1 靶向抗肿瘤药物将继续不断发展3.2MDR（多药耐药）逆转剂MDR（耐药性）是导致肿瘤化疗失败的最重要的原因，是肿瘤化疗的一大难点，因此寻找发展 MDR（多药耐药）逆转剂是非常必要的，或者加用两种或更多种抗肿瘤靶向药物可能会进一步提高传统细胞毒化疗方案的抗肿瘤效果[4]。3.3 抗肿瘤转移药物临床诊断的肿瘤患者大约有 50%以上的已经发生了转移，而大部分癌症患者最后都死于转移，因此研究开发抗肿瘤转移药，如肿瘤转移多肽抑制剂、肿瘤细胞水解酶抑制剂也是必须的。 吕彦恩等人通过对 IL-2 基因修饰的细胞毒 T 淋巴细胞抗肿瘤效应的研究得出如下结论：IL-2 基因转染的 CTL 过继回输，可直接杀伤和诱导激活机体特异性抗肿瘤免疫反应，使体内抗肿瘤效果显著增强，有效抑制实验性肺转移瘤的生长[5]。3.4 基因治疗2002 年 10 月 7 日诺贝尔生理、医学奖授予的发现项目是：“细胞程序性死亡”是由基因控制的。 这项发现使得人们认识到，随着基因导入系统、基因表达的可控性的深入研究以及更好更多的治疗基因的发现，人们可以通过导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌等来治疗癌症[3]。 基因治疗将会成为综合治疗恶性肿瘤一种极为有效的方法。4.总结传统抗肿瘤药物虽然作用比较强，但是特异性较差，毒副作用较大， 因此， 它在今后的抗肿瘤药物市场中所占比列将会日益下降；同时，具有靶向功能的抗肿瘤药物在今后很长一段时间内将占据市场很大的份额；而基因治疗手段还需要进一步研究。
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学报一般是综合性的，专业性要求不是很强，如果写的文章是综述类的文章发学报会好发一点，如果是研究性文章发期刊更有价值
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《中国新药与临床杂志》（原《新药与临床》)，1982年3月创刊，国内外公开发行，由中国药学会和上海市食品药品监督管理局科技情报研究所共同主办的全国性医药科技期刊。着重报道国内外新药及药物的临床研究和临床应用，介绍国内外新药的进展及动态。
《中国药物应用与监测》杂志的前身是《药物与临床》杂志，一直以来，它为广大医务工作者提供了及时详尽的药学专业信息，成为医务人员经验交流的园地。在各级领导和医药同仁的关心和支持下，《药物与临床》杂志凝聚了几代药学人员的心血，逐步发展成为国内具有广泛影响和声誉的药学专业学术期刊。2003年12月经新闻出版署批准，《药物与临床》更名为《中国药物应用与监测》杂志，成为国家正式出版刊物，填补了国内目前出版的各类药学期刊中尚无药物应用与监测类杂志的空白。《中国药物应用与监测》杂志将继续面向广大临床医、药、护工作人员，及时沟通药与医之间的联系，全面追踪当前医、药学界的研究热点，报道药物应用新进展，为临床医师及时提供药学信息，在医生与药师之间架起一座相互学习的虹桥，以期提高医院药品使用的合理化水平，降低医院药物不良反应的发生，提示临床医务工作者重视药物监测的重要性，并为医疗决策提供良好的技术方案。为学贵在精深。我们坚信，通过作者、读者和编辑部的共同努力，《中国药物应用与监测》杂志前进的道路将越走越宽，将从襁褓迈向成熟，真正成为广大医务工作者学习、生活和工作中的良师益友。
ESWL治疗与药物治疗对缓解输尿管结石致绞痛急性发作的临床分析【摘要】 目的 比较输尿管结石致绞痛发作时两种不同治疗方法的临床效果。方法 对120例输尿管结石致肾绞痛急性发作的病人分两组，实验组采用ESWL治疗镇痛，对照组采用度冷丁药物镇痛，对两组不同的镇痛方法进行评价。结果 ESWL治疗输尿管结石致肾绞痛急性发作的镇痛效果明显优于度冷丁对照组镇痛效果。结论 ESWL治疗对输尿管结石致肾绞痛的急性发作，止痛迅速，效果显著，同时达到治疗目的。【关键词】 ESWL治疗 药物治疗 绞痛急性发作 临床分析为了有效缓解和治疗输尿管结石病人的急性肾绞痛发作的痛苦，我科采用HK-ESWL-VI-865型水囊式碎石机，在绞痛急性发作时行体外震波碎石术，大大地缓解了病人的痛苦，比临床上常规药物镇痛疗效显著，疼痛时间缩短，治疗效果明显。现报告如下。1 对象与方法1.1 一般资料 2004年1月～2006年10月，我们对120例输尿管结石致肾绞痛急性发作者，随机分为ESWL实验组与度冷丁药物对照组，他们均符合典型的输尿管结石致肾绞痛急性发作的诊断，结石均为单发。结石位置：输尿管上段72例，中下段9例，下段39例（含输尿管末段），年龄23～68岁，男82例，女38例。ESWL实验组男39例，女21例，药物治疗对照组男43例，女17例。两组性别、年龄、结石位置均无明显差异。1.2 方法1.2.1 ESWL实验组 我科采用HK-ESWL-VI-865型水囊式碎石机，根据病人病情采用X线、B超两种定位方式（输尿管末段结石完全用B超定位），输尿管上段结石患者取仰卧位，中、下段取俯卧位，术中冲击电压14～17kV，冲击次数1500～3000次，冲击频率60～70次/min，术中有2例患者恶心、呕吐，肌肉注射爱茂尔4ml后，治疗完成。1.2.2 药物对照组 我科应用度冷丁75～100mg肌肉注射，注射后镇痛效果不明显者追加注射一次，并配伍输尿管扩张剂。度冷丁主要成分为盐酸哌替啶，是目前最常用的人工合成强效镇痛剂。本品为中枢神经系统的μ及k受体激动剂而产生镇痛、镇静作用。肌肉注射10min后出现镇痛作用，持续2～4h，是临床上常用的镇痛药。两组均给予一定数量的消炎药，控制和预防泌尿系统感染。1.3 评价方法 两组患者各自采取方法治疗输尿管结石致绞痛后开始计时,分别在不同时间：30min、2h、24h反馈患者疼痛缓解情况,以无痛为计数。1.4 统计学方法 数据分析采用χ2检验。2 结果见表1，本研究发现ESWL实验组对缓解输尿管结石致绞痛急性发作明显优于药物对照组治疗效果，差异有非常显著性。 表1 两组输尿管结石致绞痛发作镇效果比较痛3 讨论很明显，ESWL治疗输尿管结石致绞痛急性发作快速镇痛效果明显优于度冷丁镇痛效果。ESWL随着一次次放电产生的冲击波，将结石逐步粉碎成可以自然排出的颗粒［1］，解除了结石对输尿管平滑肌的刺激，达到止痛目的。更为重要的是,ESWL不仅能缓解输尿管结石所致的肾绞痛急性发作，使之快速止痛，而且还能在很短的时间内排出结石，大大地减少了结石在输尿管内的嵌顿时间及炎症的发生，不仅镇痛更能达到治疗的目的。度冷丁是中枢神经系统兴奋剂，它能提高输尿管平滑肌的张力，但不能减少结石对输尿管平滑肌的刺激，缓解绞痛速度较慢，持续时间较短，且不能达到治疗结石的目的。因此，我们认为一旦输尿管结石致肾绞痛急性发作时，ESWL治疗是首选。【参考文献】1 李炎唐．泌尿外科高科技．北京：军事医学科学出版社，1998,274.
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论文题目：小儿肺炎并发心力衰竭临床分析
摘要： 目的 探讨小儿肺炎并发心力衰竭的临床特点。方法 对近3年我院收治的56例小儿肺炎并发心力衰患儿进行回顾性分析。结果 小儿肺炎并发心力衰竭占同期小儿肺炎的30.1%(56/186)，婴儿占76.8%。主要临床表现为呼吸困难(100%)，鼻翼扇动(67.9%)，三凹征(100%)，紫绀(85.7%)，烦躁(75.0%)，发热(82.1%)，呼吸和心率增快，两肺均可闻及中细湿啰音(100%)和肝脏肿大 (100%)等。在使用抗生素和综合治疗的基础上，应用西地兰和多巴胺、酚妥拉明等药物，56例心力衰竭都迅速控制并完全纠正，心力衰竭纠正平均时间 1.6 d，最长3 d，肺炎治愈率为87.5%，好转率为12.5%，无死亡患儿，平均住院天数6.5 d。结论 小儿肺炎并发心力衰竭属于重症肺炎范畴，病情变化快，早期发现、早期诊断、联合治疗是关键。
关键词： 小儿肺炎;心力衰竭;临床分析
小儿肺炎是引起儿童死亡的主要疾病之一。据统计，我国每年约有30万婴幼儿死于肺炎，为5岁以下儿童死亡的第一原因，肺炎并发心力衰竭(简称心力衰竭)属重症肺炎范畴，预后的危险性较普通肺炎有所增加，是儿科危重症[1]。现将我科近3年来收治的56例小儿肺炎并发心力衰竭进行分析，探讨其临床特点及治疗方法。现将结果报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 根据临床症状、体征及X线表现，符合小儿肺炎并发心力衰竭诊断标准[2]诊断的56例患儿，其中男27例，女29例，年龄1个月~3岁，1~3个月17 例，6个月11例，9个月9例，12个月6例，3岁13例，≤12个月43例占76.8%。合并先天性心脏病10例，Ⅱ度营养不良4例，腹泻轻度脱水4 例，低钙血症3例，中毒性脑病7例，败血症1例，脓气胸1例，呼吸衰竭2例。入院时伴有心力衰竭37例，入院后不久出现心力衰竭19例。
1.2 临床表现 呼吸困难56例(100%)，鼻翼扇动38例(67.9%)，三凹征56例(100%)，紫绀48例(85.7%)，烦躁42例(75.0%)，精神差 23例(41.7%)，发热46例(82.1%)，其中36℃~37℃ 10例、~38.5℃ 28例、~40℃ 8例。脉博110者4例(7.1%)。血白细胞20×109/L者5例(8.9%)。中性分类0.50者44例(78.6%)。心肌酶学检查： CK升高25例(44.6%)、CK-MB升高25例(44.6%)、LDH升高25例(44.6%)，α-HBDH升高40例(71.4%)，AST升高35例(62.5%)。心电图示窦性心动过速，无ST-T改变。胸部X线检查：56例(100%)均示小片絮状阴影(右肺23例、 左肺2例、两肺31例)，心影增大5例(8.9%)。
1.4 治疗 ①采用综合疗法，除纠正水电解质紊乱、吸氧或高频喷射通气、镇静、退热、支持疗法外，抗感染用三联抗生素，中毒性脑病给予降颅压治疗。纠正心力衰竭用西地兰(用量2岁0.03 mg/kg，首剂用1/2量，必需时隔6~8 h再用1/4量，第2天后不用维持量)、氨茶碱(3~5 mg/kg)静脉滴注、速尿(lmg/(kg?次)，1次/4~6 h)、德沙美松(0.5~1 mg/kg)及5%碳酸氢钠(3~5 ml/kg)静滴的基础上，加用小剂量的多巴胺5 μg/(kg?min)联合小剂量酚妥拉明5 μg/(kg?min)溶于10%葡萄糖溶液中用微量输液器控制时间匀速输入;②疗效标准：按给药后计时,喘憋缓解,紫绀消失,心力衰竭纠正均按症状缓解及心力衰竭纠正后24 h内无复现者为准。治愈：临床症状、体征消失,胸透、血常规均正常;好转：临床主要症状消失或减轻,心力衰竭纠正,胸透肺部阴影仍未吸收,血常规正常或异常。
2 结果
56例的心力衰竭都迅速控制并完全纠正，心力衰竭纠正平均时间1.6 d，最长3 d，其中33例用西地兰1次，20例用2次，2例用3次，无一例用维持量，无洋地黄毒副反应发生。多巴胺及多巴酚丁胺用药时间为3~5 d，用药期间无不良反应。肺炎治愈49例(87.5%)，好转(自动出院)7例，无死亡病例，平均住院天数6.5 d。
3 讨论
小儿肺炎并发心力衰竭属于重症肺炎范畴，我科近3年来收治56例，占同期小儿肺炎的30.1%(56/186),56例中婴儿18例占76.8%，与文献报告相似。目前认为重症肺炎除微生物的直接侵害外，更重要的是微生物及其蛋白质或脂质产物启动了自身免疫系统参与调控的一系列生物连锁反应，涉及补体系统、凝血系统和炎症的释放等，临床表现为微循环障碍和微血栓形成[3]。此外婴儿的气管和支气管管腔相对狭窄、软骨柔软、缺乏弹力、黏膜血管丰富、纤毛运动差、肺组织发育差、肺泡小、数量少、血管、血质丰富，易发生肺部感染，从而妨碍通气与气体交换，易导致低氧血症和高碳酸血症[4-5]。低氧血症和高碳酸血症的发生是由于感染使支气管、细支气管、肺泡发生炎症，黏膜水肿，泡壁充血，泡腔充满炎性渗出物，阻碍通气和气体交换，导致低氧血症和CO2潴留。低氧血症引起的酸中毒，可干扰血管平滑肌细胞膜对钾、钠离子的交换，引起肺小动脉痉挛，致肺动脉高压。使回流右心血液受阻，体循环淤血，影响心输出量，加重心力衰竭。
婴幼儿重度肺炎并发心力衰竭病情变化快，极易导致患儿死亡，早发现、早诊断、早治疗是诊治的关键[6]。小儿肺炎并发心力衰竭与严重肺炎本身症状有很多相似之处，二者均有心动过速，呼吸困难及烦躁不安，但前者是由于血动力学变化，心室容量负荷增加造成肺静脉压增高，肺淤血肺水肿引起，后者则由于肺泡炎性变引起肺泡浆液渗出所致。目前国内已广泛开展无创性心功能测定，如心脏收缩时间间期和舒张时间间期测定、心搏出量测定、心脏及大血管径线测定、心瓣膜流速测定、核素心室造影和核听诊器检查、血液内分泌变化测定来诊断肺炎并发心力衰竭，但在基层医院受条件所限，仍只能以临床症状和体征指标来诊断肺炎并发心力衰竭。本组资料显示，小儿肺炎并发心力衰竭除有较明显的紫绀、鼻翼扇动、呼吸困难、三凹征、烦躁、肺湿啰音外，主要表现为心率增加≥160次 /min，呼吸增快≥60次/min，肝肿大右肋下≥3 cm，与文献所述相似[5]。心脏扩大和奔马律无疑是心力衰竭一项重要的诊断指标，但肺炎并发心力衰竭患儿大多数都不明显，加上肺气肿和肺实质病变因素的影响，往往是很难从体征上得到证实，本组仅有17.8%的患儿出现奔马律。
也因肺部啰音的影响，心音低或听不清，因此心音低钝一项仅供参考。肺炎并发心力衰竭主要为右心力衰竭，但本组患儿发生下肢水肿仅8.9%，这可能与肺炎并发心力衰竭发生快，病程短有关。因此提示肺炎并发心力衰竭的诊断应以原发病症状加重、心率呼吸增快和肝肿大三者同时存在为主要指标，对患肺炎的婴幼儿应严密观察，一旦出现上述表现即应考虑合并心力衰竭，及时治疗，以迅速控制心力衰竭，防止病情恶化。对于并发心力衰竭的'治疗，多数学者主张在抗感染、吸氧、镇静的基础上抗心力衰竭治疗。本组资料表明肺炎并发心力衰竭大多为肺部炎症、发热、血白细胞及中性分类升高明显，用三联抗生素治疗，治愈17例，好转7例，无死亡病例，说明迅速控制感染，积极治疗基础疾病十分重要。由于小儿的心肌细胞浆网量少，钙诱导离子释放的功能尚未成熟。心肌收缩蛋白对钙的敏感性随发育而增高，小儿心肌收缩力的储备有限，心肌的顺应性也较差。
因此，在应用洋地黄制剂时要严格掌握适应证，剂量要偏小，选用地高辛或西地兰，尽量不用毒性大的毒毛旋花子甙K。本组入院时伴有心力衰竭37例，入院后不久出现心力衰竭19 例，提示肺炎并发心力衰竭大多急而重，进展快，宜采用速效强心药。本组采用西地兰54例，仅用1~2次西地兰即使心力衰竭迅速控制，说明西地兰仍是目前小儿肺炎并发心力衰竭安全而有效的药物，与氨茶碱配合，具有迅速控制心力衰竭，不必用维持量，从而减少西地兰用量进而减少洋地黄毒副反应发生的优点。
多巴胺是β1-肾上腺素能受体激动剂，通过心肌β1-受体与腺苷酸环化酶(AC)系统耦联，激活AC，使环磷酸腺苷(cAMP)浓度升高，加强心肌收缩力 [7]。小剂量多巴胺主要兴奋多巴胺受体，使外周血管阻力减小，心输出量增加。酚妥拉明[8]是a受体阻滞剂，能直接扩张小动脉有效降低肺动脉压，起效快，达峰时间短，适宜剂量既能有效降低肺动脉压又能避免不良反应，静脉给药最佳剂量为5 μg/(kg?min)，每次给药总量为015~110 mg/kg。因而两药联用剂量均选择5 μg/(kg?min)，在使用了其治疗作用的同时又避免了副作用的产生,特别强调的是输入过程必须用微量输入器控制速度以确保剂量匀速进入。确保安全性和剂量使用的正确性，本组患儿无明显不良反应。本组病例观察二者联合应用有较好的临床疗效，配合洋地黄类药物发生强心作用快且强，无任何副作用，适合于基层儿科推广使用。
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