生物芯片技术的研究进展论文

生物芯片技术 20世纪90年代初开始实施的人类基因组计划（Human genome project，HGP）取得了人们当初意料不到的巨大进展。目前已经测定了十多种微生物以及高等动植物的全基因组序列，海量的基因序列数据正在以前所未有的速度膨胀。一个现实的科学问题摆到了人们面前：如何研究如此众多基因在生命过程中所担负的功能？如何有效利用如此海量的基因信息揭示人类生老病死的一般规律，并为人类最终战胜各种病魔提供有效武器？于是，一项类似于计算机芯片技术的新兴生物高技术———，随着人类基因组研究的进展应运而生了。生物芯片的种类生物芯片是近10年在生命科学领域中迅速发展起来的一项高新技术。它主要是指通过微加工和微电子技术在固体芯片表面构建微型生物化学分析系统，以实现对生命机体的组织、细胞、蛋白质、核酸、糖类以及其他生物组分进行准确、快速、大信息量的检测。目前常见的生物芯片分为三大类：即基因芯片（Genechip，DNAchip，DNAmi�croarray）、蛋白芯片（Proteinchip）、芯片实验室（Lab－on－a－chip）等。 生物芯片主要特点是高通量、微型化和自动化。生物芯片上高度集成的成千上万密集排列的分子微阵列，能够在很短时间内分析大量的生物分子，使人们能够快速准确地获取样品中的生物信息，检测效率是传统检测手段的成百上千倍。生物芯片将是继大规模集成电路之后的又一次具有深远意义的科学技术革命。基因芯片是生物芯片技术中发展最成熟和最先实现商品化的产品。基因芯片是基于核酸探针互补杂交技术原理而研制的。所谓核酸探针只是一段人工合成的碱基序列，在探针上连接上一些可检测的物质，根据碱基互补的原理，利用基因探针到基因混合物中识别特定基因。基因芯片，又称DNA芯片，DNA微阵列（DNAmicroar ray），和我们日常所说的计算机芯片非常相似，只不过高度集成的不是半导体管，而是成千上万的网格状密集排列的基因探针，通过已知碱基顺序的DNA片段，来结合碱基互补序列的单链DNA，从而确定相应的序列，通过这种方式来识别异常基因或其产物等。目前，比较成熟的产品有检测基因突变的基因芯片和检测细胞基因表达水平的基因表达谱芯片。基因芯片技术主要包括四个基本技术环节：芯片微阵列制备、样品制备、生物分子反应和信号的检测及分析。 目前制备芯片主要采用表面化学的方法或组合化学的方法来处理固相基质如玻璃片或硅片，然后使DNA片段或蛋白质分子按特定顺序排列在片基上。目前已有将近40万种不同的DNA分子放在1平方厘米的高密度基因芯片，并且正在制备包含上百万个DNA探针的人类基因芯片。生物样品的制备和处理是基因芯片技术的第二个重要环节。生物样品往往是非常复杂的生物分子混合体，除少数特殊样品外，一般不能直接与芯片进行反应。要将样品进行特定的生物处理，获取其中的蛋白质或DNA、RNA等信息分子并加以标记，以提高检测的灵敏度。第三步是生物分子与芯片进行反应。芯片上的生物分子之间的反应是芯片检测的关键一步。通过选择合适的反应条件使生物分子间反应处于最佳状况中，减少生物分子之间的错配比率，从而获取最能反映生物本质的信号。基因芯片技术的最后一步就是芯片信号检测和分析。目前最常用的芯片信号检测方法是将芯片置入芯片扫描仪中，通过采集各反应点的荧光强弱和荧光位置，经相关软件分析图像，即可以获得有关生物信息。 蛋白芯片与基因芯片的原理相似。不同之处有，一是芯片上固定的分子是蛋白质如抗原或抗体等。其二，检测的原理是依据蛋白分子、蛋白与核酸、蛋白与其它分子的相互作用。蛋白芯片技术出现得较晚，尚处于发展时期，最近也取得了重大进展。例如，最近一期国际著名科学（Science）杂志报道了酵母蛋白质组芯片（pro�teomechip）。这是目前为止第一个包含一种生物全部蛋白质分子的蛋白质芯片。相信，不久将会有包含更高等生物甚至人类蛋白质组的蛋白质芯片研制成功，并应用于生物医学基础研究和疾病诊断。芯片实验室是生物芯片技术发展的最终目标。它将样品制备、生化反应以及检测分析的整个过程集约化形成微型分析系统。现在已有由加热器、微泵、微阀、微流量控制器、微电极、电子化学和电子发光探测器等组成的芯片实验室问世，并出现了将生化反应、样品制备、检测和分析等部分集成的生物芯片。 例如可以将样品制备和PCR扩增反应同时在一块小小的芯片上完成。再如GeneLogic公司设计制造的生物芯片可以从待检样品中分离出DNA或RNA，并对其进行荧光标记，然后当样品流过固定于栅栏状微通道内的寡核苷酸探针时便可捕获与之互补的靶核酸序列。应用自主开发的检测设备即可实现对杂交结果的检测与分析。这种芯片由于寡核苷酸探针具有较大的吸附表面积，可以很灵敏地检测到稀有基因的变化。同时，由于该芯片设计的微通道具有浓缩和富集作用，所以可以加速杂交反应，缩短测试时间，从而降低了测试成本。国内外研究现状生物芯片技术的飞速发展引起了世界各国的广泛关注和重视。1998年6月29日美国宣布正式启动生物芯片计划，美国国立卫生部、能源部、商业部、司法部、国防部、中央情报局等均参与了此项目。 同时斯坦福大学、麻省理工学院及部分国家实验室也参与了该项目的研究和开发。世界各国也纷纷加大投入，英国剑桥大学、欧亚公司正在从事该领域的研究。世界大型制药公司尤其对基因芯片技术用于基因多态性、疾病相关性、基因药物开发和合成或天然药物筛选等领域感兴趣，都已建立了或正在建立自己的芯片设备和技术。以生物芯片为核心的相关产业正在全球崛起，目前美国已有10多家生物芯片公司股票上市，平均每年股票上涨75％。专家统计：全球目前生物芯片工业产值为10亿美元左右，预计今后5年之内，生物芯片的市场销售可达到200亿美元以上。 美国《财富》杂志刊文指出，微处理器使我们的经济发生了根本变化，给人类带来了巨大的财富，改变了我们的生活方式。然而，生物芯片给人类带来的影响可能更大。在20世纪科技史上有两件事影响深远，一是微电子芯片，它是计算机和许多家电的心脏，它改变了我们的经济和文化生活，并已进入每一个家庭；另一件事就是生物芯片，它将改变生命科学的研究方式，革新医学诊断和治疗，极大地提高人口素质和健康水平。 生物芯片作为基因工业的一部分，可广泛用于医学临床诊断、药物开发、环境监测等领域，有着广阔的市场前景，对人类生活与健康将产生多方面深远影响。鉴于生物芯片技术具有巨大理论意义和实际价值，也为了我国生物芯片技术不再重蹈计算机芯片的覆辙，我国政府、科技界和商业界几乎同时意识到生物芯片技术的重大战略意义和蕴藏的无限商机，开展了生物芯片技术研发。其中最具代表性的事件就是2000年初由国内从事生物芯片技术研究的多家单位进行强强联合成立了国家生物芯片技术中心。中国工程院2000年1月6日在京举办首次工程科技论坛，专题定为“生物芯片技术”，与会科学家呼吁：以生物芯片技术为核心的各相关产业正在全球崛起，世界工业发达国家已开始有计划、大投入、争先恐后地对该领域知识产权进行保护。我国应迅速制定适合中国国情的对策，以避免出现像计算机产业那样因没有自己的芯片专利和技术而受制于人的被动局面。目前国内已有多家科研单位开始从事这方面的研究。例如，清华大学、中国科学院、军事医学科学院等单位在国内率先开展了生物芯片技术研究，建立了生物芯片技术体系，并已在生物芯片技术和产品开发方面取得了较大突破。可以相信不久将有我国自主生产的生物芯片产品投放市场。 生物芯片的应用生物芯片应用前景十分广阔。如可以应用于寻找新基因、DNA测序、疾病诊断、药物筛选、毒理基因组学、农作物优育和优选、环境检测和防治、食品卫生监督以及司法鉴定等等。使用基因芯片分析人类基因组，可找出癌症、糖尿病由遗传基因缺陷引起疾病的致病的遗传基因。生物医学研究人员可以在数秒钟内鉴定出导致癌症的突变基因。借助一小滴测试液，医生们能预测药物对病人的功效和是否有毒副作用。利用基因芯片分析遗传基因，未来可以使糖尿病的确诊率达到50％以上。可以想象，未来人们在体检时，由搭载基因芯片的诊断机器人对受检者取血，转瞬间体检结果便可以显示在计算机屏幕上。利用基因诊断，医疗将从目前千篇一律的“大众医疗”的时代，过渡到依据个人遗传背景而异的“个体化医疗”的时代。生物芯片在疾病检测诊断方面具有独特的优势，它可以在一张芯片上同时对多个病人进行多种疾病的检测。仅用极小量的样品，在极短时间内，向医务人员提供大量的疾病诊断信息，这些信息有助于医生在短时间内找到正确的治疗措施。例如对肿瘤、糖尿病、传染性疾病等常见病和多发病的临床检验及健康人群检查，均可以应用生物芯片技术。今后人们可以拥有个人化验室，无论在地球任何地方，随时可以对自己的健康状况进行监测。在药物筛选方面，目前国外几乎所有的主要制药公司都不同程度地采用了生物芯片技术来寻找药物靶标，查检药物的毒性或副作用。用芯片技术进行大规模的药物筛选可以省略大量的动物试验，缩短药物筛选所用时间，从而带动创新药物的研究和开发。基因芯片在环保方面的应用表现在，可高效地探测到由微生物或有机物引起的污染，还能帮助研究人员找到并合成具有解毒和消化污染物功能的天然酶基因。这种对环境友好的基因一旦被发现，研究人员将把它们转入普通的细菌中，然后用这种转基因细菌清理被污染的河流或土壤。另外生物芯片在农业、食品监督、司法鉴定等方面都将作出重大贡献。生物芯片技术的深入研究和广泛应用，将对21世纪人类生活和健康产生极其深远的影响。作者简介王升启博士，军事医学科学院放射医学研究所研究员，国家生物芯片技术中心副主任，军队生物芯片技术重点实验室主任。总后科技银星。 主要研究方向有：基因芯片技术研究和开发；反义技术和反义药物；中药基因组学和化学组学研究等。近年来主持国家863项目、国家973项目、国家自然科学基金重点项目和面上项目，以及军队和北京市重点项目等多项课题研究。在国内外刊物发表论文100多篇，获得和申请国家发明专利10余项，出版专著2部，获得军队和省级科学技术进步奖3项。陈忠斌博士，军事医学科学院放射医学研究所副研究员。1999年7月于军事医学科学院获生物化学与分子生物学博士学位后，即在放射医学研究所生物技术实验室和军队生物芯片技术重点实验室工作。主要研究方向有：病毒基因芯片技术；应用基因芯片技术研究病毒与宿主相互作用分子机理以及抗病毒药物基础研究等；近年来参与和主持国家863项目、国家973项目、国家自然科学基金重点项目等多项课题研究。在国内外刊物发表论文20多篇，获得和申请国家发明专利2项，获得军队和省级科学技术进步奖2项。

对当前多媒体《计算机应用》CAI系统的设计与实现分析摘要：本文介绍了在校园网上针对《计算机应用》课程，开展多媒体CAI系统的设计方法。阐明了计算机对文本、图像、动画、视频和音频等多媒体信息的综合处理方法，对当前的教学改革具有一定的现实意义。 关键词： CAI；Authorware；校园网；多媒体 1 引言 随着计算机网络技术的发展及迅速普及，校园网越来越显示出其巨大作用。怎样更有效地利用校园网服务于教学，是每一个建立校园网的学校迫切需要解决的问题。同时，随着教育改革的深入，学校招生规模的扩大，热门专业师资的紧缺，建立基于校园网的CAI系统，是完全必要的。 CAI，即计算机辅助教学。它是利用计算机将文字、图形、图像、动画、声音等有机地结合起来，在各种媒体间利用特定的结构建立逻辑连接，集成为具有交互能力的信息系统。在校园网上，建立起网络虚拟教室，制作CAI课件，实现教师授课的影像与电子讲义同步播放，学生可以在不同的地点反复收看教师的讲课实况。它突破了传统教学的时空限制，凭借其数字化、多媒体、信息量大、交互性强的特点，为学生自学与复习提供了一个有效途径。 《计算机应用》是一门专业基础课，中专、高职院都要进行省过级考试，大学也要进行全国的过级考试，许多学校的大部分专业的学生都要学习这一门课程。其内容涉及的范围广，上机练习多。如果只用“口水+粉笔”来进行教学，或只在机房中的计算机上乱操作一成，是很难达到过级要求的。学生多，计算机专业教师少，势必增加教师的负担，那么，制作多媒体《计算机应用》CAI课件发布于校园网上，这是学好这门功课，提高计算机过级率的一个切实可行的办法。 2 系统特点 （1）共享性。本教学软件是在校园网的多媒体教学系统上开发的，凡是网络用户都可点播。 （2）交互性。本教学软件设计了良好的用户界面，采用多媒体交互模型开发，可以自动演示；也可以控制程序单步执行；可以返回上一步执行或重复当前步骤。因此，学习进度、学习内容、学习方式由学生自由选择，还可以通过网络软件所设置的BBS论坛与教师进行交流，与同学相互探讨。 （3生动性。系统采用了动态图形和声音同步解说，将教师影像和教师的电子讲义同步播放，充分利用文本、图形、图像、动画、声音等多媒体手段，使教学活动生动有趣。再通过练习、习题、测试、过级的层次性，不断激发学生的进取精神和求知欲。 （4）开放性。系统设计坚持人性化的原则，用户只需通过操作鼠标就可以进入多媒体课件的各章节，随心怕欲地选择需要学习的知识点。同时，CAI课件还可以不断添加新内容，增加题库和知识点等，使内容不断丰富。 3 软件组成 一般多媒体程序的深度不会超过三层，否则不利于程序开发，也不利于用户浏览使用，本软件只建立了两层结构，第一层由四个大单元组成。四个大单元分别为：基础篇、练习篇、测试篇、过级篇。第二层由多个小单元组成，其中基础篇、实践篇、测试篇根据《计算机应用》教材内容按章节进行编排讲解；过级篇根据学校对各种层次学生的要求进行选择，整个软件结构清晰，便于各种学习层次的学生学习。 金字塔型整体框架 基础篇是：介绍本章的基本概念、基本理论、及基本操作等知识，高职生与中职生可以选学有关内容。 实践篇是：对每一章的相关内容进行实验操作。无论是中职教材还是高职教材都安排了一些实验，这里安排了20个实验供学生使用。 测试篇是：对教材的每一章习题进行解答，并建有动态试题库让学生进行在线自我测试。学生可以知道自己对每一章内容的掌握程度。 过级篇是：由于各省市教育行政管理部门都有自己的过级要求，根据中职与高职各要求的不同，设计了各类过级考试模拟试题，用以检验学生自己的水平。 4 多媒体制作 本软件采用Authorware6.0作为多媒体软件开发平台，Authorware6.0是由Macromedia新推出的功能非常强大的多媒体制作软件，是目前多媒体软件开发中最流行的开放式开发平台，其主要功能和特点包括：基于流程式的创作方式，提供有关图、文、动画的直接创作处理能力，具有多种交互作用的功能，具有动态链接功能，提供库和模块功能，提供多平台及网络支持等，利用Authorware提供的ShockWave技术可以将作品分段和压缩，这样可直接将作品发布到网上去。因此，Authorware在多媒体软件制作方面有着广泛的应用。 4.1 软件中声音的处理 本软件声音为教师讲课时的声音录制而成，声音的录入使用WIN98下的录音机，由麦克风输入的话音经声音技术处理后与背景MIDI音乐合成，网上播放的背景音乐是可选的。 声音的播放采用VB的多媒体控制部件MCI和API函数，使用MCI控件时需要将两个高级接口函数声明： Declare Function Mciexecute Lib “mmsystem”(Byval mci_command As string) As Integer Declare Function Mcisendstring Lib “mmsystem” (Byval mci_command As string,Byval handle As Integer As Integer)As long 这两条语句可以在/WINAPI/WINMMSYS.TXT中找到，然后利用copy+paste加入程序即可。 在使用Authorware6.0多媒体软件播放系统进行声音播放时，Authorware6.0的声音图标不支持MIDI音乐播放，可以通过MCISend和MCIExecute函数送MCI命令来控制MIDI音乐的播放。 4.2图像制作 利用扫描仪、数码像机制作的图片，通过photoshop、photostyle等图像处理软件进行图像的校正、调整、加工和转换得到所需的图片。 本软件在图像处理上除了传统的处理方法外，还利用了一些技巧：1）在扫描图片时根据实际所需图片大小决定扫描图片的尺寸，这样可以保证所需要使用的图片容量与清晰度最佳；2）采用位图方式来捕获屏幕图图像，先把获取的图像临时保存到内存里，然后把位图中的图像数据取出来进行处理；3）教学软件中的各类箭头、标注较多，直接在程序中绘制有困难，因此，软件中采用WORD得到图片，然后在“画笔”中进行修改。 4.3 动画制作 （1）采用3DMAX制作.AVI动画，然后在Video for windows 中采用VidEdit 进行修改编辑。 （2）直接现场录制教师讲课场景，通过屏幕图像压缩技术，转化为MPEG文件进行播放。为使用户方便视频观看，系统提供暂停、开始/继续、播放位置任意帧定位等技术 （3）通过编程实现一些简单的动画。 （4）利用Active X控件把.GIF画片加入工具箱，然后在程序中引用形成动画。 5 网络应用平台设计 本软件采用Authorware6.0实现超文本结构，使用者可以根据自己的喜好选择学习内容和学习路径，使系统适应学生的学 习心理。为了使Authorware编写的软件在Internet上发布，先将Authorware设计的软件打包成.app文件格式，这种文件类型构成了可以发布到Internet上的MIME文件。 本软件采用Internet的client/server模式实现用户浏览，客户端软件通过TCP/IP网络协议和服务端软件通讯协同完成任务。由于需要同时传输音频流、视频流和屏幕图像流，这些媒体必须完成同步，我们使用RSTP作为控制协议，传输协议使用TCP，然后利用流中的时间作为参数，最终在客户端完成同步播放。 6 结束语 在校园网上，使用多媒体《计算机应用》教学CAI系统，将一种图、文、声像并茂的学习场景呈现在学生面前，充分激发学生的学习兴趣和提高学生的接收能力，利用好的学习手段达到一种很好的学习效果。不但《计算机应用》课程可以开发多媒体CAI系统，其它课程也可以进行研发。充分利用教学资源，研发大量的多媒体课件，当前的教学改革将会是一片阳光灿烂。 参考文献 [1]王纪成，赵军等。PC多媒体应用指南 北京：清华大学出版社。1999年 [2]郭启翔，温立，Authorware多媒体创作教程。广州：华南理工大学出版社，1996年 [3]邓宁丰，王伟等。Authorware 6.0实用教程。北京：北京希望电子出版社2002仅供参考，请自借鉴希望对您有帮助

生物芯片技术的技术前景：基因芯片用途广泛，在生命科学研究及实践、医学科研及临床、药物设计、环境保护、农业、军事等各个领域有着广泛的用武之地。这些无疑将会产生巨大的社会和经济效益。有着广泛的经济、社会及科研前景。因此，国际上一些著名的政治家，投资者和科学家均看好这一技术前景。认为基因芯片以及相关产品产值有可能超过微电子芯片，成为下一世纪最大的高技术产业，具有巨大的商业潜力。生物芯片技术的社会前景：1、高密度芯片的批量制备技术：利用平面微细加工技术，结合高产率原位DNA合成技术，制备高密度芯片是重要的发展趋势。2、高密度基因芯片的设计将会成为基因芯片发展的一个重要课题，它决定基因芯片的应用和功能。利用生物信息学方法，根据被检测基因序列的特征和检测要求，设计出可靠性高，容错性好，检测直观的高密度芯片是决定其应用的关键。3、生物功能物质微阵列芯片的研制：发展高集成度的生物功能单元的微阵列芯片，特别是发展蛋白质、多肽、细胞和细胞器、病毒等生物功能单元的高密度自组装技术，研制和开发有批量制备潜力的生物芯片制备技术。基因芯片可为研究不同层次多基因协同作用提供手段。这将在研究人类重大疾病的相关基因及作用机理等方面发挥巨大的作用。人类许多常见病如肿瘤、心血管病、神经系统退化性疾病、自身免疫性疾病及代谢性疾病等均与基因有密切的关系。生物芯片能为现代医学发展提供强有力的手段，促进医学从“系统、血管、组织和细胞层次”（第二阶段医学）向“DNA、RNA、蛋白质及其相互作用层次”（第三阶段医学）过渡，使之尽快进入实际应用。DNA芯片技术可用于水稻抗病基因的分离与鉴定。水稻是中国的主要粮食作物，病害是提高水稻产量的主要限制因素。利用转基因技术进行品种改良，是目前最经济有效的防治措施。而应用这一技术的前提是必须首先获得优良基因克隆，但目前具有专一抗性的抗病基因数量有限，限制了这一技术的应用。而基因芯片用于水稻抗病相关基因的分离及分析，可方便的获取抗病基因，产生明显的社会效益。在医药设计、环境保护、农业等各个领域，基因芯片均有很多用武之地，成为人类造福自身的工具。