医药化工研究进展论文摘要

医药化工生物技术的现状与产业化方向 来源：学习中国网 点击： 更新：2006-7-1 3:21:39 生物化工已成为国外著名化学公司争夺的热点。生物技术从医药、农业逐渐向化工领域转移，使传统的以石油为原料的化学工业发生变化，向条件温和，以可再生资源为原料的生物Jjn-v过程转移。目前西方各国较大的化工企业，如美国杜邦、孟山都、道化学公司，德国赫司特、拜尔公司，英国ICI公司等都投入巨资和庞大的科技力量进行生物技术研究，并取得了许多重要成果。1．1高价位产品的发展速率高于低价位产品目前，全球生物化工年销售额在4OO亿美元左右，每年约以7％-8％的速率增长。从产品结构来看，生物化工领域生产规模范围极广，市场年需求量仅为千克级的干扰素、促红细胞生长素等昂贵产品(价格可达数万美元／g)与年需求量逾万吨的抗生素、酶、食品与饲料、日用与农业化制品等低价位产品(部分价格不到l美元，g)。高价位的产品市场份额在50％一60％，低价位的产品市场份额在40％～50％。而且，根据近年来生物化工的发展趋势及人们对医药卫生的重视来看，高价位产品的发展速率高于低价位产品。1．2 生物倦化成为生物化工的技术核心生物催化因其有转化条件温和、选择性高、生物催化剂制造成本低等优势，已发展成为化学工业重要技术之一。以催化作用为基础的化学品占化工产品的60％，其技术渗入量占目前化工生产技术的90％ 。生物催化剂为生物催化的核心，已经成为各国学者及工程技术人员研究的重要内容。生物催化的主要前沿领域有手性催化、极端菌研究、生物能源、生物新材料等。1．2．1手性化合物的研究利用生物催化酶、微生物等催化合成化学品不但具有条件温和、转化率高的优点，而且可以合成手性化合物及高分子。手性化合物是国外生物技术的主要产品。应用手性技术最多的是制药领域，包括手性药物制剂，手性原料和手性中间体。手性药物不同的对映体作用不同，从疗效和安全性出发，单一对映体的分离和定性合成十分必要。如巴比妥药DMBB与MPPB左旋(一)一异构体均具有抗惊厥性，而右旋(+)一异构体的功能则是促惊厥。合成手性药物的生物转化反应可分为两类：一类是把外消旋体拆分为两个光活性的对映体；另一类是从外消旋或手性前体出发，通过催化反应得到不对称的光活性产物。手性化合物研究一个成功的例子是：生物法合成头孢菌素。生物法生产利用了酶的对映体催化专一性，只用两步就可以替代传统的化学法生产，从而减少了工艺流程，提高了产量和纯度。近期研究发现，当以外消旋化合物进行酶催化反应时，反应底物可以在反应的同时不断进行外消旋化，从而得到超过50％的对映体纯的异构体。1．2．2 极端菌的研究近年来，人们发现一些菌在高温、高盐浓度等条件下仍然可以生存。对这些极端菌进行研究，有望逐步改善工业生物催化剂对温和环境依赖等缺陷，从而提高酶在高温、高压等条件下的催化活性，增加酶对底物和反应物抑制作用的抵抗程度，从而拓宽生物催化剂使用的范围。极端菌包括喜高温菌、喜低温菌、喜盐菌、耐pH值等。近期的研究集中在与工业生物催化相联系的极端的认定上，它们包括了酯酶，且旨肪酶、糖苷酶、缩醛酶、腈水解酶／酰胺酶、磷酸酶以及消旋酶。喜高温菌主要应用于食品工业和洗涤剂工业，喜低温菌主要应用于提高热敏性产品的产量，喜盐菌由于在高盐浓度下稳定而被用于低含水体系的催化剂。1．3 传统发酵工业已由基因重组菌种取代或改良许多传统的发酵工程产品如柠檬酸、青霉素等都已开始采用基因工程手段进行改造，大大地提高了产量，在以基因工程为主导的现代生物技术产品中，医药生物技术产品占75％左右。xuexicn.com2 医药生物技术的现状我国医药消费水平与国际水平相比差距很大，1997年全国人均年消费仅为l16．87元，每年以16％的幅度增长；医药销售总额约1400亿元(医药七大类)，每年以21％-22％速度增长，但进口药、合资药和国产药在国内市场的占有率基本上是三分天下。我国将成为原料药的出口基地和成品药的销售市场，其危机在加入WTO以后将越来越突出。因此，加速研制、开发、生产新药是我国的重要国策。l基因工程药物中国已经批准上市的基因工程药物有：重组人干扰素alb(商品名为干扰灵、赛若金)，重组人干扰素a2a(商品名为福康泰、莱福隆、因特芬、迪恩安、贝尔芬)，重组人干扰素et2b(商品名为利芬能、安福窿、安达芬、安福莱、隆化诺)，重组人干扰素，重组人白介素-2(商品名为安特鲁克、德路生、辛洛尔、因路英、悦康仙、欧耐特、因特康)，重组人粒细胞集落刺激因子(商品名为吉粒芬、促粒素、吉粒强、金磊赛强、粒生素、苏粒素)，重组人巨噬细胞粒细胞集落刺激因子(商品名为特立尔、吉立强、格宁、里亚尔、利白多)，重组链激酶rSK，重组人红细胞生长素(商品名为宁红欣、益比奥、依普定、EPO、爱血宝、依倍能)，碱性成纤维细胞生长因子(商品名为贝复济)，重组表皮生长因子。目前国内正在研究的产品有神经生长因子类NGF，CNTF，GDNF，BDNF，SOD，瘦素(LE吣，抗溶凝栓药物设计，IGF一1，hGH拮抗剂，人胰岛素C肽，水蛭素，降钙素，葡激酶，人IL-6，Fit3配体，人肿瘤血管生长抑制因子，bFGF，血小板生成素，治疗老年性痴呆基因工程新药96718，表皮生长因子，胰岛素，生长激素，链激酶。2．2徽生物发酵(奠棚药基因工程医用抗生素进行了丙酰螺旋霉素、麦迪霉素、丝裂霉素、麦白霉素等多种抗菌素的研究。青霉素、Ve是我国重要发酵产品。固定化青霉素酰化酶和青霉素酰化酶基因工程菌用细胞膜反应器实现了工厂化大规模裂解青霉素C生产6一氨基青霉烷酸(6一APA)。自行构建的基因工程菌发酵生产头孢菌素C，发酵单位提高到2800单位以上，已经广泛使用。7一ACA是半合成头孢霉素的母核，1997年进口额为4亿元，用二步酶法将头孢菌素C转化和水解为7一ACA，已成功克隆出2种酶的基因工程菌，对CPC钠盐转化率达73．4％ ，7一ACA纯度达9o％以上。此外，还开发了几种抗生素，如：妥布霉素、利福霉素SV、丝裂霉素C、泰乐霉素等；尼克霉素X、宁南霉素、庆大霉素、农用抗生素66oB等。抗感染药物销售在全球仅次于心血管药，居第二位，而我国抗感染药一直居第一位，在开放农村市场后尤为突出。随着人体抗药性增强，新的抗菌要求将越来越迫切。2．3 动、植物来源镧药’这是传统制药的一个重要领域，除了药物还有生物制品、预防药品和营养品，目前该行业存在分离技术落后、收率低、生产分散等问题。引人生物技术进行改进有了一些新进展，如：中药现代化中，对天然植物的基因、酶和生化、构效进行分析研究，用生物技术方法提取植物有效成分，用植物细胞反应器培养工厂化生产紫杉醇、银杏内酯、青蒿素、紫草宁、麻黄素等；用动物细胞反应器培养生产单克隆抗体、干扰素、生长激素、生长因子、酶等生物药物。3 生物制药正在发展的领域随着肥胖及老龄化问题的加剧，除心血管药物外，减肥降脂药、糖尿病药、抗老年痴呆症药成了畅销药。随着生活节奏的加快，竞争的剧烈，形势的多变，世界主要国家精神病发病率迅速上升，已成为严重影响人们生活质量的新问题，因此研发与生产心血管药、抗癌药、艾滋病药、糖尿病药、防老年痴呆症药及精神病药成为重点。对于大多数城市而言，建立生物药物生产企业，尚缺乏上游研究机构，但从战略考虑，需用一二个”五年计划”建立龙头研究机构、龙头开发机构和龙头生物制药企业。教育部和国家计委批准36所高校建立的”国家生命科学与技术人才培养基地”提出的”四个结合，四个创新，两个配套”的总体思路(即：上下游结合、产学研结合、国内外结合、不同学科交叉结合；体制创新、机制创新、模式创新；政策配套、投人配套)值得借鉴。3．1基因组学和蛋白质组学药物基因组学(pharmnacogenomics)是利用人类基因信息指导新药开发的一个领域，该领域是研究遗传多样性的个体差异对用药的特异性，用已知的基因理论研究用药的个性化和进行优化药物的设计，在临床上发现具有潜在效应式毒性的化合物，对市场上低效和高毒性药物通过药物基因组学加以改善。人类基因组计划完成后，基因组学能为人类提供xuexicn.com基因活性和疾病的相关性的有力证据，但实际上大部分疾病并不是因为基因改变所造成，且基因表达方式错综复杂，同样一个基因在不同条件下，不同时期可能会起到完全不同的作用，这是基因组学无法回答的， 因而产生了后基因组学和蛋白质组学(proteomics)。完成生命功能过程是：DNA-+mRNA_十蛋白质，在此过程中一个基因可能编码出几个、几十个各异蛋白质。基因转录产生一个蛋白前体，再进行加工、修饰成为活性蛋白，通过一系列的运输、定位才能发挥正常的生理作用，蛋白质组学是研究”一种基因所表达的全套蛋白质”。通过对正常个体及病体个体的蛋白组比较分析，我们可以找到”疾病特异性的蛋白质分子”成为新药设计的分子靶点。3．2药物的筛选和组合化学药物筛选是指从众多的化合物中挑选出具有生物活性的化合物过程，其中以特定的生物学指标为依据找到的第一个化合物为先导化合物。新药筛选分两类：一是随机筛选(普筛)，即从完全未知的化合物群中寻找先导化合物；二是定向筛选，即根据已知的先导化合物定向设计新化合物以筛选出药效更好的化合物。天然化合物、动植物、中药经验是我们进行药物筛选的有利条件。组合化学(combinatorial chemistry)是把化学合成、电脑设计、计算机技术结合为一体，能同时产生许多结构相关但变化有序的化合物，然后用高灵敏度的生物方法对这些化合物同时进行筛选，从中确定具有生物活性的物质，再经结构测定，以期找到全新的先导化合物。组合化学包括分子多样性化合物库的建立、群集筛选(分固、固／液两相)，确认活性分子结构。33 基因诊断和基因治疗基因诊断主要是针对病原体、肿瘤和遗传病的基因检测，现代化城市的优生、疑难病(与基因及遗传相关)的控制是先进的标志之一，有关产前诊断基本空白，由此起步建立基因诊断，在服务社会的同时积累数据为基因治疗做好准备。基因治疗(gene therapy)是把功能基因导人病人体内使之表达，其表达产物一蛋白质发挥功能使疾病得以治疗。基因变异或缺陷可导致各种疾病，也可能遗传给后代。基因治疗是给基因做一次手术，又称为“分子外科”。体细胞基因治疗是当前的研究主流。3．4基因剔除、转基因动物和生物反应器基因剔除gene knock out)是指对一个结构已知但功能未知的基因，从分子水平上设计实验，将该基因去除(包括引人定点突变)，然后从整体观察动物，推测相应的功能，其技术主要包括构建重组基因载体、转人受体细胞核内、筛选已击中细胞，将细胞转人胚胎使其生长成为基因剔除的动物。转基因动物是用实验导入方法使外源基因在染色体基因组内稳定整合，亦能遗传给后代的一类动物。1974年美国学者首次用显微注射法获得了转基因小鼠，转基因动物已广泛用于基础研究、疾病动物模型的建立、药用蛋白的生产、农业(转基因家畜的生产，如无毛鸡)等各个领域。3．5 生物芯片和生街传感器生物芯片是利用微电子、微机械、化学、物理技术、计算机技术、样品检测、分析过程连续化、集成化、微型化。包括芯片实验室(Lab—on—a—chip)、基因芯片(DNAchip)、蛋白芯片(protein chip)、细胞芯片(cellchip)、组织芯片等。生物芯片技术包括芯片方阵的结构、样品制备、生物分子反应和信号检测及分析，主要用于疾病诊断、药物筛选、基因测序，此外在农业、食品监督、环境保护、司法鉴定等方面都将做出重大贡献。生物传感器具有检测专一、灵敏、响应快等特点，可用于许多生物产品代谢、中间产物的测定，可测定非生物化学物质。生物传感器使用的酶和细胞可以反复使用。生物传感器利用酶、免疫系统、组织、细胞器或完整细胞作为催化剂，制成固定化膜与物化仪器化学、热、光、声波)相连，将生理信号转变为物化信号输出，可制备成微型传感器和多参数传感器。美国每年投人约l3亿美元用于生物传感器技术及产品开发研究。生物工程与计算机工程结合发展颇具工业前景。3．6 组织工程和器官移植组织工程是应用生物学和工程学原理，研制和开发能够修复和改善组织损伤或缺失功能的人造组织或器官的一门新兴学科。软骨、骨、肌腱、皮肤等组织再造成功，血管、气管等复合组织再生，胰、肝脏等组织再生研究取得不同程度进展，其他组织如输尿管、尿道、食管、小肠、肾脏、血管和血细胞等组织工程也取得了某些进展。3．7 药物新拊型治疗、预防和诊断用的药物都以一定的剂型服务于人类，权威的观点认为”提供新型的药物传输方法与提供新药几乎同等重要”。药物必须制成一定的剂型，以制剂的形式应用于治疗、预防或诊断，而制剂的xuexicn.com4 医1l5 匕工有效性、安全性、合理性和精密性等都反映了医药的水平，决定了用药的效果。提高药物的疗效、降低药物的毒副作用和减少药源性疾病，对药物制剂不断提出了更高的要求，药物的新剂型和新制剂技术也正发挥愈来愈大的作用。4 生物制药的产业化问题由于欧美等发达国家药品市场渐趋饱和，加之目前一些受专利保护的畅销药物专利期将至，以及新的专利药物开发速度缓慢等原因，国际药品市场结构发生了十大变化：生物技术药物异军突起；通用名药品(专利期已过的药品)在处方药品中的销售额比例激增，远高于世界整个制药工业的平均年增长速度；非处方药(OTC)的增长速度也不断加快；在药品开发方面，胆固醇控制、充血性心力衰竭、精神分裂症、老年记忆衰退、老年性痴呆症、糖尿病、艾滋病以及各种癌症等治疗领域，研究开发速度加快，市场前景广阔；在药物制剂和剂型方面，透皮吸收、控缓释药物制剂前景广阔；为减少住院病人，缓解住院病床负担，节约医疗费用，将住院治疗改为门诊治疗的新药不断面市；老年病及妇女儿童用药的市场发展迅速；预防性药物、保健、营养滋补药的发展将持续升温；天然药物发展潜力巨大；新药研究开发的难度越来越大。生物制药具有高投入、高效益、高风险、长周期的特征，一个生物药品，前期开发需投入大的资金、技术、人力，并历经数年。药品的审批、临床试验也要数年，所以生物药品的成功率仅为5％-10％。但与传统制药相比，又有便于大规模生产、利润高、生产工艺简单、人力投入少、无污染、生产周期短等优点，新药一旦开发成功利润巨大。据Ernst-yong公司分析，有0o种生物技术新药处于后期临床实验阶段，到2007年将有240个新药上市。基因工程药物开发和产业化有以下几个问题需特别重视：(1)选择好项目新生物技术商品化竞争剧烈，因此除人类基因组计划中部分成果无专利外，所有新发现均申请了专利，如何获得专利的使用权，是新药开发必须首先研究的；其次是市场评估，有的基因药物适于全世界，有的只能适用于某些区域，对企业而言，只有可掌握的市场才有意义；三是项目的可行性，包括成熟程度(有药证不一定代表成熟)、是否能工业化、工艺成本是否低以及环保问题等，也要考虑接受后的再开发投入。基因工程药物的发展方向：①开发针对神经系统、肿瘤、心血管系统、艾滋病及免疫缺陷等重大疾病的多肽、蛋白质和核酸等新生物技术产品。此方面开发重点将主要是干扰素、生长激素与T-PA等。②选择一批市场前景好的生物技术产品及疫苗、诊断用单克隆抗体进行开发，我国在这方面已有一定基础，开发重点是乙肝基因疫苗与单克隆抗体诊断试剂。③开发靶向药物主要是开发抗肿瘤药物。目前治疗肿瘤药物存在一个”敌我不分”的问题，在杀死癌细胞的同时，也杀死正常细胞。导向治疗就是针对这个问题提出来的，所谓导向治疗就是利用抗体寻找靶标，如同导弹的导航器，把药物准确引入病灶，而不伤及其他组织和细胞。④人源化的单克隆抗体的研究开发。抗体可以对抗各种病原体，亦可作为导向器，但目前的单克隆抗体多为鼠源抗体，注入人体后会产生抗体(抗抗体)或激发免疫反应。目前国外已研究噬菌体抗体技术、嵌合抗体技术、基因工程抗体技术以解决人源化抗体问题。⑤血液替代品的研究与开发仍然占重要地位。血液制品是采用大批混合的人体血浆制成的，由于人血难免被各种病原体所污染，如艾滋病病毒及乙肝病毒等，通过输血而使患者感染艾滋病或乙型肝炎的案例时有发生，因此利用基因工程开发血液替代品引人注目。(2)理好t、中、下游的关系人类基因组计划意义巨大，影响深远，随着”人类基因组计划”初具成果，一个更加令人振奋的后基因组计划的蛋白质工程研究时代即将到来。首先得益的是服务于人类健康的预防、治疗药物与服务。基因工程药物将会蓬勃发展，但必须处理好上、中、下游的关系。(3)建立好先进的工程技术平台①药物筛选平台～ 新药的发现；②药物中试转化平台；③ 动物实验平台。(4)加强生物药物开发中的生化工程技术保证人类健康的诊断和治疗新药的发现与制备就是通过生物大分子的相互作用与识别的研究，通过外源药物与外场作用及生物信息的传递与调控，进行有效合成和生物转化，将发现的有用活性物质经制备、提取、分离和纯化获得有益于人类健康的产品。xuexicn.com(5)智能化的生化过程工程生化工程的研究包括基础生物反应的模拟，生物表面和界面，传质、传热、动量传递、信号分子传输和反应，复杂生物系统的工程分析等。生物化工朝智能化工的方向努力，应主动吸收现代物理、数学、生物学、计算机、信息学等最新成就。智能化工是针对广义化工过程，精心设计新产品及其反应、分离提高选择性和过程调优控制，利用现代计算机、智能仪器、系统工程等新技术，密切组合计算机控制、有关模型和专家系统、局部检测点和执行器，使传统化工实现微型化、模块化和非集中化。即通过对化工过程多尺度研究集成和智能操作，以解决物质转化过程中宏观层次的工程与技术中的科学问题。(6)充分发挥国家生化工程中心的桥粱和孵化器作用国家计委和国家科技部抽出一部分资金建立中游(中试放大和工程化)研发机构一国家工程技术中心。1996年科技部在北京、上海、南京、深圳分别建立生物技术产业孵化器一国家生化工程技术研究中心。深圳国家生化中心针对国内外基因工程药物成熟的实验室成果争夺激烈并要价极高，进行的中试放大试验的改进工作量大等因素，运用中心的设备和人才条件，建立起基因工程实验室进行的源头项目研究工作，即节省了大量资金，又充分发挥了现有设备的潜力，更加速了项目开发的速度，有利于赶上国际先进水平和市场的需求，也有利于中心的发展。(7)发展CliO服务产业对于生物技术以及制药公司来说，把新药推向市场并不容易。一个典型新药申请至少需要4000例临床试验，有时需要进行多达50项不同的试验。由于候选药物数目愈来愈多，公司的负担不断增加，为了减少每个药物上市时间上的压力，许多生物技术和制药公司开始整合外部资源进行药物开发。委托研究机构(Contract Research Organization，CRO)具有生物技术及制药公司所需要的特殊专长，全球化、高质量的临床试验管理能力，可以满足这些公司对新药上市时间上的要求。CRO主要面对医药、生物技术公司，提供与药物开发有关的各种专业服务。现已扩展到前期药物先导化合物的发现，一直到新药上市后的一系列服务。如药物发现、临床前研究、药物基因组学、I～Ⅲ期临床、信息学、临床文件、政策法规咨询、生产和包装、推广、市场、产品发布和销售支持、药物经济学以及商业咨询等。主要参考文献1．河北化工。2004(4)：1-52．现代化工，2004(6)：13．精细与专用化学品，2004，12(2)：1-3

浅析抗生素的不良反应 摘要：帮助临床医生了解抗生素的药物不良反应，促进临床合理使用抗生素药物，保证患者用药安全、有效、合理。方法 复习文献资料，从过敏反应、毒性反应、特异性反应、二重感染、联合用药引起或加重不良反应等几个方面，综述抗生素的药物不良反应及临床危害。结果 抗生素的药物不良反应可以预防和控制，应重视患者用药过程中的临床监护。结论 抗生素的药物不良反应应引起临床医生的高度重视。 关键词：抗生素；不良反应 药物的不良反应是临床用药中的常见现象。它不仅指药物的副作用,还包括药物的毒性、特异性反应、过敏反应、继发性反应等〔1〕。抗菌药物是临床上最常用的一类用药，包括抗生素类、抗真菌类、抗结核类及具有抗菌作用的中药制剂类。其中以抗生素类在临床使用的品种和数量最多。目前临床常用抗生素品种有100多种。抗生素挽救了无数生命，但其在临床应用也引发了一些不良反应〔2〕。抗生素药物不良反应的临床危害后果是严重的。在用药后数秒钟至数小时乃至停药后相当长的一段时间内均可发生不良反应。常见的有过敏性休克、固定型药疹、荨麻疹、血管神经性水肿等过敏性反应、胃肠道反应、再生障碍性贫血等，严重的甚至会引起患者死亡〔3〕。因此，加强临床用药过程中的监督和合理使用抗生素对减少临床不良反应的发生具有特别重要的意义〔4〕。 1 过敏反应 抗生素引起的过敏反应最为常见〔5〕,主要原因是药品中可能存在的杂质以及氧化、分解、聚合、降解产物在体内的作用，或患者自身的个体差异。发生过敏反应的患者多有变态反应性疾病，少数为特异高敏体质。 1.1 过敏性休克 此类反应属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类等可引起此类反应，头孢菌素类与青霉素类之间还可发生交叉过敏反应。因此，在使用此类药物前一定要先做皮试。 1.2 溶血性贫血 属于Ⅱ型变态反应,其表现为各种血细胞减少。如:头孢噻吩和氯霉素可引起血小板减少，青霉素类和头孢菌素类可引起溶血性贫血。 1.3 血清病、药物热 属于Ⅲ型变态反应，症状为给药第7～14天出现荨麻疹、血管神经性水肿、关节痛伴关节周围水肿及发热、胃肠道黏膜溃疡和肠局部坏死。如:青霉素类、头孢菌素类、林可霉素和链霉素均可引起以上反应。头孢菌素类、氯霉素等抗菌药物还可引起药物热。 1.4 过敏反应 这是一类属于Ⅳ型变态反应的过敏反应。如：经常接触链霉素或青霉素，常在3～12个月内发生。 1.5 未分型的过敏反应 有皮疹（常见为荨麻疹）〔6〕、血管神经性水肿、日光性皮炎、红皮病、固定性红斑、多形性渗出性红斑、重症大疱型红斑、中毒性表皮坏死松解症，多见于青霉素类、四环素类、链霉素、林可霉素等；内脏病变，包括急慢性间质性肺炎、支气管哮喘、过敏性肝炎、弥漫性过敏性肾炎，常见于青霉素类、链霉素等。复方新诺明还可引起严重的剥脱性皮炎。 2 毒性反应 抗生素药物的毒性反应是药物对人体各器官或组织的直接损害，造成机体生理及生化机能的病理变化，通常与给药剂量及持续时间相关。 2.1 对神经系统的毒性 如：青霉素G、氨苄西林等可引起中枢神经系统毒性反应，严重者可出现癫痫样发作。青霉素和四环素可引起精神障碍。氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类和四环素可引起耳和前庭神经的毒性。链霉素、多粘霉素类、氯霉素、利福平、红霉素可造成眼部的调节适应功能障碍，发生视神经炎甚至视神经萎缩。 新的大环内酯类药物克拉霉素可引起精神系统不良反应。另有报道，大环内酯类药物克拉霉素和阿奇霉素可能减少突触前乙酰胆碱释放或加强了突触后受体抑制作用，可诱导肌无力危象。 2.2 肾脏毒性 许多抗生素均可引起肾脏的损害，如：氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素。氨基糖苷类的最主要不良反应是耳肾毒性。在肾功能不全患者中，第3代头孢菌素的半衰期均有不同程度延长，应引起临床医生用药时的高度重视。 2.3 肝脏毒性〔7〕 如：两性霉素B和林可霉素可引起中毒性肝炎，大剂量四环素可引起浸润性重症肝炎，大环内酯类和苯唑青霉素引起胆汁淤滞性肝炎，头孢菌素中的头孢噻吩和头孢噻啶及青霉素中的苯唑西林、羧苄西林、氨苄西林等偶可引起转氨酶升高，链霉素、四环素和两性霉素B可引起肝细胞型黄疸。 2.4 对血液系统毒性 如：氯霉素可引起再生障碍性贫血和中毒性粒细胞缺乏症，大剂量使用青霉素时偶可致凝血机制异常，第3代头孢菌素类如头孢哌酮、羟羧氧酰胺菌素等由于影响肠道菌群正常合成维生素K可引起出血反应。 2.5 免疫系统的毒性 如：两性霉素B、头孢噻吩、氯霉素、克林霉素和四环素〔6〕。对机体免疫系统和机制具有毒性作用。 2.6 胃肠道毒性 胃肠道的不良反应较常见。可引起胃肠道反应的药物如：口服四环素类、青霉素类等，其中大环内酯类、氯霉素类等药物即使注射给药，也可引起胃肠道反应。 2.7 心脏毒性 大剂量青霉素、氯霉素和链霉素可引起心脏毒性作用，两性霉素B对心肌有损害作用，林可霉素偶见致心律失常。 3 特异性反应 特异性反应是少数患者使用药物后发生与药物作用完全不同的反应。其反应与患者的遗传性酶系统的缺乏有关。氯霉素和两性霉素B进入体内后，可经红细胞膜进入红细胞，使血红蛋白转变为变性血红蛋白，对于该酶系统正常者，使用上述药物时无影响；但对于具有遗传性变性血红蛋白血症者，机体对上述药物的敏感性增强，即使使用小剂量药物，也可导致变性血红蛋白症。 4 二重感染 在正常情况下，人体表面和腔道黏膜表面有许多细菌及真菌寄生。由于它们的存在，使机体微生态系统在相互制约下保持平衡状态。当大剂量或长期使用抗菌药物后，正常寄生敏感菌被杀死，不敏感菌和耐药菌增殖成为优势菌，外来菌也可乘机侵入，当这类菌为致病菌时，即可引起二重感染。常见二重感染的临床症状有消化道感染、肠炎、肺炎、尿路感染和败血症。