肥胖及其相关疾病研究论文

一.前言我们都很清楚，肥胖已成为全球性健康问题。如果这种趋势继续发展下去，肥胖很快就会超过吸烟，成为全世界导致过早死的最大单一因素，而且还会降低人们生活质量，使医疗费用升高。据美国疾病控制与预防中心（CDC）统计，随着美国人变得越来越胖，已有1/3的成年人患上了肥胖症，还有1/3的成年人超重。《美国医学协会杂志》（JAMA)上的一项研究表明，肥胖每年都会导致16万多个“预计外”的死亡人数。逼人的形势，让我们急迫地想回答这样一个问题：多余的脂肪为何如此难以摆脱？似乎不应该这么困难。减肥的基本原理很简单：只要摄入的能量小于消耗的能量就行。但是，如果真的这么容易，肥胖就不会成为与生活方式有关的全球首要健康问题。肥胖是受生物-行为-环境因素共同影响的一种多因素疾病，病因多为以下几种：(1)脂肪摄入过多，这是促进肥胖形成的重要因素之一。脂肪摄入和消耗通过两条途径维持平衡，脂肪氧化供能和通过神经负反馈减少饮食中脂肪摄取。若摄入和消耗不能维持平衡则会促进肥胖的形成；(2)低代谢率与肥胖形成属于遗传因素，如印第安人的肥胖；(3)基因突变。与肥胖有关的基因突变和变异，包括消脂素(瘦素)基因突变、消脂素受体基因突变、β3受体基因突变、解偶联蛋白基因变异。消除肥胖的方法有饮食控制、运动疗法和药物疗法，鉴于饮食控制和运动疗法在精神和毅力上的挑战，最易被人们接受和寄予厚望的方法是服用减肥药物。二.常用减肥药减肥原理目前应用的减肥药主要分为食欲抑制药物、抑制肠道消化吸收的药物和增加能量消耗的药物三大类。1.食欲控制药通过影响神经介质的活力，降低食欲和增加饱感，从而减少食物的摄人。这类药物均作用于中枢神经系统，显示出不同程度的减肥作用，但其效果有限且个体差异较大。1.1影响5-羟色胺(5-HT)系统药物影响5-羟色胺(5-HT)系统的药物促进5-HT释放，并抑制其再摄取，提高突触间隙5-HT的含量，从而兴奋下丘脑饱食中枢，抑制食欲。该类药物有芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西汀、舍曲林。具有部分减轻体重的作用，但不良反应较多，短期服用有恶心、腹泻、嗜睡、口干、头痛头晕、旋转性眼震等，长期应用可引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压等心血管病变。因此，1997年FDA决定禁止使用，已从市场撤出[1]。1.2拟交感胺类药物促进中枢释放去甲肾上腺素和多巴胺，阻断神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取，增加突触间隙的去甲肾上腺素和多巴胺含量，从而产生中枢交感神经系统的兴奋作用，抑制摄食中枢。该类药物有苯丙胺及其衍生物，如苯丙胺、苄甲苯丙胺、安非拉酮、右苯丙胺和苯丁胺等。减轻体重的效果确切，曾作为一类非处方的食欲抑制药得到广泛应用。不良反应较多，主要有过度兴奋致失眠、头痛头晕、心率和血压升高以及恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，部分药物具有成瘾性。因此不能长期治疗使用[2,3]。1.3混合型5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂混合型5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂同时抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取，增加这些神经递质在脑中的浓度，从而抑制食欲。该类药物有吲哚类及其衍生物，如吗吲哚、环咪唑吲哚、西布曲明等。西布曲明同时可增加中枢交感传出神经的兴奋性，进而兴奋β3-肾上腺素受体，增加脂肪组织的葡萄糖利用和产热作用，从而增加能量消耗，降低体重。它成瘾性小，常见不良反应有头痛、口干、焦虑、失眠、便秘以及潜在的升血压效应等[4,5]。2.抑制肠道消化吸收的药物高脂饮食是造成肥胖的重要原因，因此，减少脂肪在胃肠道的吸收是控制体重的又一措施。2.1脂肪酶抑制剂奥利司他是强效、专一、长效的胃肠道脂肪酶抑制剂，在胃和小肠内起作用，抑制脂肪酶，阻止脂肪分子分解成较小的、可吸收的甘油三酯，从而减少脂肪的吸收，控制体重。不良反应主要有轻微而短暂的胃肠道副作用，影响脂溶性维生素E和A的吸收，故应适当补充脂溶性维生素。其长期疗效及安全性仍有待确定[6-8]。2.2葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖在小肠中可竞争性地抑制葡萄糖苷酶，减少多糖及双糖分解生成葡萄糖，从而降低碳水化合物的吸收，具有降低餐后血糖及血浆胰岛素水平的作用，但可引起肠胀气、腹痛、腹泻等副反应[9]。3.增加能量消耗的药物3.1中枢兴奋药能刺激脂肪氧化、增加能量消耗，且可降低食欲。但往往需要较大的剂量才能达到减肥效果。如麻黄碱、茶碱、咖啡因等。但对这类药物比较敏感的患者容易产生焦虑、兴奋、失眠等不良反应，有心绞痛性疾病的患者应慎用。3.2肾上腺素β3受体激动药选择性的β3受体激动药，能增加白色脂肪组织的脂解作用和棕色脂肪组织的热生成作用，从而降低脂肪的贮积；能增加脂肪动员和能量消耗，而不影响血糖水平。3.3激素类药物甲状腺激素是常见的热量产生药物，在控制饮食基础上加入甲状腺激素，可加速肥胖患者的体重下降。三..国内减肥药市场 中国肥胖人群达7000万，是成年人总数的14.6%，其中北京市区15～54岁人群中有93万人发生肥胖，全市减肥产品市场容量9亿元。21世纪的中国减肥品市场，主要可归结为保健食品类、茶类、药品类、外用类、仪器类。90年代后期开发的两个新型减肥药奥利司他、西布曲明以其确切的疗效、较小的副作用给肥胖症患者带来了福音。在我国，以盐酸西布曲明为原料的减肥药如曲美、澳曲轻等隆重上市，再次掀起减肥药销售高潮，罗氏公司的减肥新药奥利司他于2000年宣布在我国的上市也对整个减肥市场产生了巨大的影响。 国内市场上出现的减肥药物主要分为以西布曲明为原料生产的减肥药、奥利司他、中成药类及左旋肉碱类四大类。 1.以西布曲明为原料生产的减肥药 在美国，两布曲明的商品名为诺美亭，1998年在美国上市，而四川太极集团是中国最早拥有盐酸西布曲明新药证书的制药企业，历时3年开发“曲美”(盐酸西布曲明胶囊)，2000年6月，“曲美”成为国家药品监督管理局批准的第一个国药准字号减肥药。此外还有南京长澳制药集团生产的盐酸西布曲明胶囊“澳曲轻”、南京药业生产的可秀、由广西桂林集琦推出的“集琦亭立”和海南三洋德林公司的产品。2.奥利司他 奥利司他的商品名为赛尼可，为罗氏公司所有，1999年在美国上市。于2000年l1月初拿剑入市中国的通行证-国家药品监督管理局进口产品许可证，并申请7年半的行政保护，2001年2月进入中国市场。3.中成药类 中成药类减肥药继续畅市。近儿年来以天然植物原料为主要成分的新型植物性减肥制剂(绿色减肥药) 在国际市场上异军突起，销售额逐年上升，形成了一股“绿色风暴”。目前市场上准字号的减肥中成药主要有NRG清赘减肥胶囊、歌迪安减肥系列、瘦身减肥精油、韩国瘦身软黄金、绿瘦及欧麦诗闪电定点瘦减肥胶囊等。中医认为肥胖发生原因与“湿、痰、虚”有关，故肥人多湿、多痰、多气虚，因此减肥中成药多从理气、排毒、发散和抑制代谢出发，除减肥外，有些还具有降血脂、防止动脉粥样硬化等作用。 4.左旋肉碱类自从一个叫“西木博士”的人在湖南卫视的《百科全说》中推出一种叫做“左旋肉碱”的东西后，这个生僻的名词，一时间风靡了大江南北。在商场里，左旋肉碱类的商品占据相当重要的位置，各类添加左旋肉碱的减肥药物多达几十种。报纸杂志上，也出现了大规模的宣传和广告。在网上搜索“左旋肉碱减肥”，获得约几百万条结果。左旋肉碱最突出的生理功能是把机体内的长链脂肪酸运入到线粒体内进行氧化变为人体所需的能量。通俗地说，左旋肉碱在脂肪的氧化过程中充当了搬运工的角色。四.减肥药之坎坷路减肥药在受到众多消费者追捧的同时，也伴随不少的争议，所以大多数减肥药的命运可谓一路坎坷，有的甚至遭到巨额索赔。额诉讼赔款。发现于上世纪30年代的Dinitrophenol（DNP），因为该药能消耗热量产热而使身体快速减重，后因为致盲和引起死亡被FDA禁止。Fen-Phen，即fenfluramine和苯丁胺phentermine的复方药，90年代中期上市，曾经红极一时，但2年后，因为被发现引起致死性损伤心脏瓣膜严重副作用，药物被撤离市场，引发官司无数。赛诺菲-安万特开发的Acomplia，本来是用于治疗糖尿病和肥胖的双重作用的新药。于2007年在欧洲先获得减肥药的批准，但同样适应证遭到FDA的拒绝。理由是该药有增加用药者自杀倾向。2007年，大麻素受体拮抗剂利莫那班未能通过美国FDA的上市批准，之后也因为存在严重不良反应，包括抑郁、焦虑及增加服用者自杀倾向，而不得不撤出欧洲市场。受此影响，几项已经进入Ⅲ期临床的同类药的研发不得不提前终止。另一种减肥药，5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素再摄取抑制剂西布曲明，也遭受了类似的命运。欧洲药品管理局人用药物委员会（CHMP）依据一项西布曲明安全性评价的结果，建议在欧盟范围内暂停上市许可。此项随机、双盲、安慰剂对照研究名为“西布曲明心血管终点试验（SCOUT）”，始于2002年，历时约6年，共涉及1万名55岁及以上、超重或肥胖、有心血管疾病史或2型糖尿病史、或还存在其他心血管疾病风险的受试者。初步结果显示，与安慰剂对比，西布曲明增加严重、非致命性心血管事件的风险，如脑卒中或心脏病发作等，至此国内市场上以西布曲明为主要原料的“曲美”等减肥药品已被迫下架。中成药类由于部分药理不够明确，很难在作用机理上给出一个合理的解释，对于进一步开发药品产生了一定程度的阻碍。另外，中成药类一本需要长时间坚持服用，停用后身体机能又会恢复到用药以前的状态，对长期用药的依赖性较强。对于现在在市面上极为流行的左旋肉碱类减肥药，更是争论不断，生产企业极力宣传其脂肪搬运工的重要作用，而部分营养学、医学专家批判其偷梁换柱，严重夸大左旋肉碱的减肥作用。事实上，从左旋肉碱的功能被发现至今，对于它到底能否减肥的实验并不少，但到目前为止，没有任何可靠的实验证据来证实它的有效性。马里兰大学医学中心对左旋肉碱的研究做过一份综述报告，报告中称，“尽管左旋肉碱被用作减肥产品而投入市场，但是，没有科学证据显示它有减肥的作用。另外，左旋肉碱宣传点之一是“对人体绝对安全”，应当指出，标榜一种东西“绝对安全”，这种说法本身就是不严谨的。世界上没有一种食物是绝对无毒的，糖、盐这种生活中必不可少的东西，吃多了也会对人体造成一定程度的损害，而作为左旋肉碱这种被宣传为一种营养素的物质，如果超量服用，对人体造成损害的潜在危险还是很大的。美国普度大学食品工程博士、美国食品技术协会高级会员王泽斌说：“美国国家研究所膳食补充剂办公室针对左旋肉碱做了全面的总结，这份综述提到了关于左旋肉碱的各种功能的研究，但是没有提到减肥。”可见，针对左旋肉碱的减肥作用还有待进一步的科学研究。开发减肥药为何这么难?肥胖症是复杂的慢性疾病，与生理、遗传、饮食、代谢等因素密切相关。不管以何种机理作用的减肥药，在取得5%～10%减肥效果的同时，伴随相应的风险和副作用。肥胖患者本来就是心脏病、高血压、糖尿病等严重疾患的高危人群。肥胖患者在接受长期药物治疗时，必然会遇到不同程度的毒副作用损害。除非以后发现特殊的生物标记，进行靶向治疗，否则难免有发生减肥药伤害患者的事件。要开发出高安全性的减肥药，的确不容易。不然大药厂是不会等闲视之，错失商机，而对于本不属于肥胖的人群，因爱美等需求而越减肥药之雷池，大为不值。另外减肥药市场的巨大利润推生了一批敢于“冒风险”的生产企业在没有任何审批手续的情况下，生产出售减肥类药品，这使本已监管不力的减肥药市场的混乱程度有增无减。五.正视肥胖，从自身的行为和习惯做起-倡导行为疗法报道中的发现往往是不全面的，甚至有时候还会相互矛盾，科学是一个不断探索、不断解决矛盾的过程，针对肥胖问题的研究亦属于此类科学问题。当把所有的研究综合起来，肥胖问题显然不是吃哪种类型的食品或是服用某种减肥药可以解决的。肥胖的发生涉及很多因素，环境因素-饮食习惯、运动习惯；生物学因素-储存脂肪，饱腹感阈值更高甚至味蕾更敏感的遗传倾向；经济因素-全球垃圾食品的泛滥等等。就目前而言，相比通过节食、运动、服用减肥药来适度减肥保持体形上，最有效的途径或许是改变人们的行为方式，这也就是源于心理学上的行为疗法。支持行为减肥疗法的研究可以追溯到半个多世纪前，由哈弗大学心理学家B·F·斯金纳发展建立的行为分析科学。其观念的基础-目前，科学家不可能真正弄清楚人类的大脑运作机制，但是科学家可以客观的多次观察和测量人体行为，以及行为发生时所处的环境，然后根据观测结果确定环境与行为间的关系。早在上世纪六十年代，对肥胖和饮食的行为研究就认识到，一些基本条件可能会提高减肥和体形保持的成功率：严格测量和记录热量摄入量、运动量和体重；逐渐而缓和的做出一些改变，而不要做出剧烈改变；注意饮食均衡，有节制的摄入脂肪和糖分，不能忽视主食；制定的目标要明确，量力而行；要培养终生性的饮食习惯，而不要短期节食；要参加能给予节食者鼓励的团体活动。 这些基本条件被建于1963的美国慧俪轻体公司所推广，并逐渐得到大家的认可。2005年，《内科学年鉴》上的一项研究分析了8钟流行的减肥方案，结果发现行为减肥疗法使减肥者在两年的研究期限内体重减轻程度保持在3%。 一些相关联的研究也表明，饮食类型并不重要，坚持时间的长短才是减肥是否有效的决定性因素。行为干涉为何能生效？加拿大麦吉尔大学管理学院的生活心理学与市场营销研究员劳蕾特·杜贝表示，在我们目前所处的环境中，高明的营销手段无处不在，时刻都在刺激我们的感官欲望，用充满诱惑的“信息炮弹”攻击我们薄弱的意志壁垒。而我们身边，家人、朋友和同事的饮食和运动习惯都会对我们产生一定的影响。从本质上讲，行为干预是致力于重塑环境，把我们从纷杂的信息，感官欲望和随波逐流的沼泽中拔出来，朝着健康的饮食和运动习惯迈进。杜贝说，当我们的从足够多的渠道获得了正确信息，我们就能抵抗美食的诱惑，保持良好的体形。美国公共卫生局办公室和疾病预防和控制中心都已公开支持行为疗法，把它作为对抗肥胖的重要武器。美国第一夫人米歇尔·奥巴马发起的“Let'sMove”行动，几乎完全依靠行为疗法，试图缓解青少年肥胖问题。目前，全球肥胖率有史以来最高，一项大规模的减肥计划将成为全世界的共同课题，在一步步解密脂肪背后的秘密时，饮食和运动习惯的适当调整似乎是众多备选方案中最为实际的，当然更加期待科学界能对肥胖问题给出全面的、完整的、可操作的新解答。