未病先防是人类梦寐以求的疾病防治模式，尤其是对癌症这个目前仍没有理想治疗手段的疾病，防患于未然更显得弥足珍贵。继2006年世界首例癌症疫苗获准上市，近日，世界卫生组织又建议推广第二种宫颈癌疫苗。但除了宫颈癌可以打疫苗预防外，似乎在临床上还没有看到其他成功的案例。疫苗预防癌症离我们到底有多远呢？“实际上，癌症疫苗有两类，即预防性疫苗和治疗性疫苗。针对人乳头瘤病毒（HPV）研制的宫颈癌疫苗属于前者。”中国医学科学院肿瘤研究所免疫室主任张叔人向《生命时报》记者介绍，当知道癌症发病与病毒等病原体感染有一定关系后，科学家就猜测，如果能让人体对这些病原体产生免疫，或许就能预防相关癌症的发生。宫颈癌疫苗的诞生让这种设想成为了现实。“从这个意义上说，已应用多年的乙肝疫苗也是一种癌症疫苗。”天津市肿瘤医院生物治疗中心主任任秀宝说，幽门螺旋杆菌对胃癌的发生也有类似乙肝病毒对肝癌的作用。其他如与鼻咽癌有密切关系的EB病毒的疫苗研发也正在进行中。不过，任秀宝说，EB病毒较HPV结构复杂，更容易产生“免疫逃逸”，因此研发较慢。此外，即使是宫颈癌疫苗，由于不同人种、不同国家人感染病毒的亚型有区别，因此也不会一支疫苗就全世界推广。与预防性癌症疫苗相比，治疗性癌症疫苗的应用更加广泛。张叔人说，俄罗斯、巴西、韩国等国家都有治疗性疫苗获批上市。“癌细胞来源于人体正常细胞，人体的防御系统常常无法及时发现并清除它们。通过治疗性疫苗对癌细胞表面抗原的标记，就能使癌细胞‘暴露身份’，成为众矢之的。”任秀宝说，现在作为放化疗等的辅助手段，治疗性癌症疫苗在提高治疗效果，预防肿瘤复发等方面发挥着重要作用。
摘要： 肿瘤是目前威胁人类健康的重要因素。靶向肿瘤的新药与肿瘤免疫新疗法的研发如火如荼，这些研究为攻克肿瘤带来了全新的希望。但受限于患者作为研究对象的不可操控性，而实验动物与人差异巨大，目前从基础到临床的转化效率极低，肿瘤类器官的兴起为转化医学提供了全新的技术平台。从最初单个肿瘤样本类器官的成功构建，到现在建立了大规模的肿瘤类器官库，肿瘤类器官研究已经成为肿瘤基础和临床研究中的重要工具，尤其在结合基因修饰技术的基础上，对揭示肿瘤发生发展的机制、快速评估肿瘤药物与免疫细胞的治疗效果意义重大。 关键词： 肿瘤；类器官；基因修饰；新药研发；免疫疗法；临床转化 抗生素和疫苗发现以前，传染性疾病曾肆虐全球，是人类健康的头号杀手。而现今，非传染性疾病已成为健康问题的主要影响因素，其中，肿瘤更是首要致死原因。最新统计学数据预测，2018年将有超过1800万新增肿瘤病例，960万肿瘤死亡病例[1]，肿瘤所造成的巨大经济、社会负担毋庸置疑。 人类与肿瘤的斗争历史源远流长。从希波克拉底时代开始，就有对肿瘤的描述性研究，包括其生长形态、表面溃烂的形成与否等等，肿瘤（carcinoma/carcinos）在希腊语是螃蟹（crab）的意思，由此，罗马医生将carcinoma/carcinos翻译为cancer，成为癌症的最初定义。近年来，随着理论和技术的飞速发展，包括“肿瘤是不可愈合的创口”、“种子与土壤学说”、“肿瘤免疫互作四部曲”、“肿瘤放射化学药物疗法”、“肿瘤免疫治疗”等，我们对肿瘤的认识日渐深入，部分肿瘤甚至已经有了完全治愈的方法。但目前对绝大多数肿瘤，我们一方面没有有效的预防和监测手段，另一方面可以选择的治疗策略极其有限。因此，对肿瘤的研究一直是生物医药领域的核心热点。有意思的是，每年肿瘤相关研究的学术论文发表量数以万计，绝大多数肿瘤在实验室已经得到了成百上千次治愈，但能真正转化到临床应用的治疗方案却极少。美国食品与药品监管局统计发现，临床前研究具有治疗作用的新药进入临床试验后，85%在早期就被证明没有效果，而那些成功通过三期临床试验的药物，只有一半能被FDA批准进入临床应用[2]。目前肿瘤新药研究的主要工具是体外培养的肿瘤细胞和啮齿类动物（主要是小鼠）上建立的肿瘤模型，但越来越多的证据表明，小鼠与人在疾病过程中的变化及其对药物的反应性存在一定的差异[3]。此外，小鼠模型通常只能模拟人类疾病的一个阶段，无法从病因、时间和进展速度等方面再现人肿瘤发生发展的全过程，在此基础上开发的肿瘤治疗方案，并不能预测其临床应用的有效性。更重要的是，实验小鼠基因背景、生长环境、致病因素和用药处理均非常单一，自然无法应对临床多种多样肿瘤病人的复杂情况。 动物模型的局限性促使人们转向直接研究肿瘤病人标本，常用的人源肿瘤模型包括人来源肿瘤细胞系培养和免疫缺陷动物人源肿瘤组织异种移植。肿瘤细胞培养的确提供了研究特定患者肿瘤细胞特性及其对药物敏感性的机会，但并非所有肿瘤均能成功体外扩增，另外，体外单一肿瘤细胞培养使其丧失了与肿瘤微环境中其他组分的相互作用，而肿瘤微环境对肿瘤的发生发展以及对药物的反应性决定至关重要。同样，人源肿瘤组织异种移植至免疫缺陷小鼠中也存在类似的问题，一方面移植成功率较低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的肿瘤微环境与患者体内环境相差较大，可能导致肿瘤组织发生小鼠样进化[4]。 1 类器官在肿瘤研究中的发展 近年来，组织器官3D培养技术发展迅猛。2009年，Hans Clevers实验室将单个LGR5+小肠干细胞种植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制剂等干细胞维持因子的基质胶中，发现干细胞增殖分化，形成了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构[5]。随后，该实验室在小鼠小肠干细胞成类器官技术的基础上，进一步加入Wnt3A nicotinamide、Alk抑制剂及p38抑制剂，实现了人结直肠肿瘤类器官培养[6]。同年，Eduard Batlle实验室分离出人大肠EPHB2高表达干细胞，并在体外3D培养中使单个细胞分化成为具有维持长期自我更新和多向分化潜能的大肠隐窝结构[7]。随后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、输卵管[12]、肝脏[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在内的多个器官均成功在体外获得正常组织或肿瘤的类器官（图一）。由此可见，利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识，从肿瘤病人样本出发，通过加入多种细胞因子或小分子抑制剂，构建出患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。 相比于传统2D培养和肿瘤组织异种移植，肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高，且可长期低成本快速培养，便于基因修饰和大规模药物筛选等；另一方面，3D培养保留了肿瘤的组织特性，在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用，为肿瘤药物研发提供更真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在内多种组织的肿瘤类器官。常用的肿瘤类器官构建技术有两类，一种是通过诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化而来，另一种是直接来源于肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否很大程度上依赖于肿瘤类型，操作更复杂，由此导致构建效率较低。此外，依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤微环境的复杂性。因此，直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化，辅以细胞因子、肿瘤基质等补充，是肿瘤类器官研究的发展趋势。 肿瘤类器官对源肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的核心基础。研究发现，肿瘤组织体外类器官培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官，单个类器官分析结果也表明同一肿瘤来源的类器官的异质性[18]。与此同时，组织化学分析发现肿瘤类器官内部即存在与源肿瘤相似的组织结构，通过原位DNA分析进一步证实类器官中同样存在源肿瘤相同的基因突变位点[18]。由此可见，肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞和组织学上均较高水平地重现了其来源肿瘤的多样性和复杂性。更重要的是，体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显均一化[19, 20]。但也有研究利用荧光标记不同突变体实验发现，大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后，类器官会被某一种荧光标记的细胞主导，意味着培养过程中的确出现了特定突变体细胞优势生存的现象[21]。但这一现象并非体外类器官培养所独有，在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性，是目前肿瘤基础研究和临床应用之间相互转换跨越的桥梁。 2 类器官在肿瘤发生发展机制研究中的应用 肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积，大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变，且这些突变与年龄、生存环境、生活方式等均有一定的相关性，但并非所有的突变都会诱发肿瘤，不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制，由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程，目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起，为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。 统计预测发现高达五分之一的肿瘤与感染相关[22]，虽然从感染到肿瘤的发展过程已有研究加以证明，但具体发生机制，尤其在人体内是如何进展的尚不明确。将病原体与健康组织类器官共培养，观察在感染情况下健康组织的突变起始和累积过程，评估感染作为肿瘤危险因子的相关性。如胃类器官可作为研究幽门螺旋杆菌在胃癌发生中作用机制的载体，精细观察幽门螺旋杆菌在胃上皮细胞的定植和克隆，及其对胃上皮细胞在基因、转录和蛋白水平的影响。结果显示在幽门螺杆菌注入能引起胃类器官发生强烈的炎症反应[23]，而慢性炎症与肿瘤发生有着密不可分的联系。此外，沙门氏杆菌与胆囊癌、人乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙型肝炎病毒与肝癌等等，均可利用相应组织的类器官，研究病原体与宿主细胞之间的相互作用及致瘤机制。由于感染诱发肿瘤往往是一个长期慢性的过程，且伴随炎症的发生，因此，一方面类器官的长期稳定培养是前期基础，另一方面，在上皮细胞构建的类器官基础上，引入免疫系统和组织基质也是类器官应用的重要需求。 除了感染，肿瘤危险因素还包括年龄、家族史、物理化学诱变因素等，而这些因素诱导的突变累积是一个长期存在的过程。通过分析比较不同年龄供体来源、不同组织类器官中的突变体发现，体内的确以平均每年新增40个突变位点的速度在累积，且不同组织间突变模式相差较大，这可能是由于不同组织中细胞更新增殖水平相差较大，而细胞快速增殖过程中DNA复制为基因突变创造了先决条件[24]。值得注意的是，同一组织不同个体间突变频率和范围差异均较小，在一定程度上解释了肿瘤发生与年龄的相关性[24]。但不同个体间肿瘤发生的类型、进展速度等各不相同，因此，突变频率和突变模式并非决定肿瘤发生发展的唯一因素，而在肿瘤已经发生之后，突变累积和筛选已经完成，无法追踪到最初始的突变特性。在类器官培养健康组织的基础上，利用各种诱变因子诱导健康组织向肿瘤转化，将极大地加速对肿瘤发生过程的研究。 不管是感染、物理化学诱变剂或是年龄增长导致肿瘤发生，最终都是由于基因突变发生和累加导致正常细胞癌变。因此，结合类器官培养和基因修饰技术可以快速建立肿瘤体外模型，研究肿瘤的发生发展过程。Drost实验室第一次在正常大肠类器官中通过CRISPR技术引入常见的大肠癌突变基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突变体在初始阶段对肿瘤发生的影响[25]。结果显示，突变后的肠类器官生长不依赖于肠干细胞生长维持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，与此同时，他们还发现APC和TP53的突变是导致染色体不稳定和形成多倍体的关键因素[25]。将基因修饰后的肿瘤类器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不会发生转移。而如果将上述诱导的肠癌类器官移植在小鼠盲肠，肿瘤会向肝脏和肺部转移[26, 27]。这一现象说明肿瘤转移需要特定组织微环境的支持，也提示虽然肠癌类器官的生长不依赖于肠干细胞维持因子，这些因子在肿瘤转移过程中必不可少。 肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性，成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外，肿瘤类器官作为体外培养体系，非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用，将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。 3 类器官在肿瘤治疗策略研究的应用 肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多，另一方面新药临床转化效率却依然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物超过80%的可能性对应的肿瘤患者对该药也敏感，而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效。 随着类器官培养技术的迅速发展，越来越多的实验室和医院开始有意识地采集肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官，并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存，形成类器官库。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类，使之成为公共的肿瘤研究资源，用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue实验室尝试大规模采集肿瘤组织体外成球培养保存[28]，但这一培养方法无法实现正常组织的长期保存。2015年，Hans Clevers团队第一次成功构建了20个结直肠癌患者来源的肿瘤与对应正常组织类器官库[18]。利用这些类器官样本，他们发现只有WNT 拮抗剂泛素连接酶RNF43突变的肿瘤类器官表现出对WNT分泌抑制剂的敏感性[18]。同时，结合类器官的突变表型和药物筛选，他们一方面验证了已知的突变体与特定药物的相关性，另一方面还发现了多个对肿瘤具有杀伤作用的化学药物。此外，由于正常组织类器官对照的存在，在验证药物肿瘤杀伤作用的同时，也能评估其对正常组织的毒副作用，最终选择出肿瘤杀伤强、毒副作用小的化疗药物用于临床。更重要的是，这一类器官库除了用于药物筛选，还被其他项目利用，从基因组和蛋白组学对不同个体肿瘤类器官与正常组织类器官进行对比分析[29]，实现对患者肿瘤状态的精准评估，为肿瘤的个性化治疗提供参考信息。目前已有包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在内的多个组织肿瘤类器官库，尤其是结直肠癌与乳腺癌，类器官库中患者数目已达到上百个，为肿瘤新药大规模筛选和临床前研究奠定了基础。 借助于肿瘤类器官与对应健康组织类器官库的建立，同时基于肿瘤类器官对药物肿瘤杀伤效果预测的准确性，可以在制定肿瘤患者治疗策略前，一方面通过检测肿瘤类器官的突变体类型，确定可能起作用的候选药；另一方面利用肿瘤类器官对药物进行筛选，获得在类器官上对肿瘤有杀伤作用而对健康组织毒副作用较小的药物，应用于临床，真正实现肿瘤的个体化治疗。这一策略不仅适用于化疗药物的选择，更有利于免疫疗法的有效性评估。与化疗药物的普遍性杀伤不同，免疫疗法具有较高的特异性，更需要直接来源于患者的样本进行临床前检测。利用肿瘤类器官与免疫细胞共培养，可以快速有效地检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现特定T细胞亚群与乳腺癌肿瘤类器官共培养后，可以显著性杀伤三阴性乳腺癌细胞[30]。最近，Emile E. Voest实验室利用外周血单个核细胞与肺癌或结直肠癌肿瘤类器官共培养诱导出一群肿瘤特异性T细胞[31]。进一步研究发现这群肿瘤杀伤性T细胞不会攻击正常组织类器官[31]，说明通过肿瘤类器官中的新抗原表位获得杀伤细胞用于临床肿瘤个体化免疫治疗具有很好的应用潜能。 4 展望 类器官在肿瘤研究中的应用目前尚处于起步阶段，但不管是在基础研究还是临床转化，均获得了很好的研究成果。相对于肿瘤细胞系培养和小鼠异种移植，类器官具有培养成功率高、能快速获得大规模资源库、同时可以采集对应的正常组织对照、最接近患者真实信息等多个优势，但目前类器官培养也存在许多问题亟待解决。首先虽然类器官本身去除了异种移植鼠源进化的问题，但目前3D培养用的基质胶来源于小鼠，且一些类器官培养还需要加小牛血清等动物源物质，可能对细胞性质与药物筛选过程中的反应性有未知的影响。因此，无血清培养基、非动物来源基质胶等是目前类器官研究的重点之一。此外，利用成体干细胞培养获得的类器官成分依然比较单一，血管、基质和免疫系统均缺失，也有许多研究关注于类器官中肿瘤微环境的构建。最后，目前仅仅上皮细胞源肿瘤成功构建了类器官，而非上皮细胞类肿瘤如血液细胞肿瘤是否能进行类器官培养尚且未知。虽然类器官培养在肿瘤研究中还存在一定的问题，但这一技术的确搭建了从基础到临床转化的快速通道，为肿瘤新药研究和个体化治疗提供了新的平台。 参考文献 1. Bray,F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 2. Ledford,H., Translational research: 4 ways to fix the clinical trial. Nature, (7366): p. 526-8. 3. Uhl,. and . Warner, Mouse Models as Predictors of Human Responses:Evolutionary Medicine. Curr Pathobiol Rep, 2015. 3(3): p. 219-223. 4. 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全球有近1/4的癌症新发病例在中国。治疗性肿瘤疫苗能激发肌体产生专门杀灭癌细胞的T淋巴细胞。斯微生物的个性化肿瘤疫苗是一种为每个癌症患者量身定制的治疗性肿瘤疫苗。我们希望这款疫苗能为癌症患者带来福音。目前，斯微生物正积极推进I期临床试验߅
肿瘤疫苗的作用是应用特异性的、具有免疫原性的肿瘤抗原，来激活、恢复或加强机体抗肿瘤的免疫反应，清除残存和转移的肿瘤细胞。目前，肿瘤疫苗已发展到第二代。如今，医学界将肿瘤疫苗分为3类，让华夏肿瘤康复网康复指导师为您介绍，具0体如下：第一类为增强肿瘤免疫原性的肿瘤疫苗。肿瘤之所以不能被免疫系统识别，主要是由于肿瘤的免疫原性很弱。因此，应用免疫佐剂来增强肿瘤的免疫原性是早期肿瘤疫苗的特点。此类疫苗是在自体或同种异体肿瘤细胞或肿瘤细胞的裂解物中加入佐剂（如弗氏完全佐剂、卡介苗、明矾和棒状杆菌属等）构成。其作用机制可能与注射部位的炎症反应激活抗原呈递细胞(APC)，产生细胞素以及B、T细胞在抗原周围的集聚有关。 第二类为基因修饰的肿瘤疫苗。由于肿瘤细胞缺乏主要组织相容性复合物（MHC）第II分子和B7复合刺激分子，以及不能分泌增强机体免疫力的细胞因子，所以不能被免疫系统识别。但APC具有这些功能，如果对肿瘤细胞进行基因修饰，使其产生类似APC的功能，将可引起机体的免疫应答。上世纪80年代末期，随着基因转移技术的发展和人们对免疫系统的深入了解，人们能够按照APC处理和呈递抗原的特点，对肿瘤细胞进行基因修饰，制成基因修饰的肿瘤疫苗。第二类肿瘤疫苗还包括以重组质粒、病毒或细菌为基础的肿瘤疫苗。 第三类肿瘤疫苗是以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗。有证据表明，很多肿瘤细胞不能引起机体抗肿瘤免疫作用的机制，并不是由于缺乏肿瘤抗原，而是机体的APC不能将肿瘤抗原呈递给免疫系统。树突状细胞是已知机体内抗原呈递能力最强的细胞，它能捕获抗原，并将信息传递给T、B淋巴细胞，从而引发一系列的特异性免疫应答反应。因此，如果将肿瘤抗原注入树突状细胞，将可引起机体特异性的抗肿瘤免疫反应。这种方法已经在动物模型中获得成功，使动物产生了抗肿瘤的特异性免疫反应，并且可抑制鼠肿瘤的生长。
如下：
孟老师二十多年来一直专注于从事热休克蛋白GP96免疫学功能和调节性T细胞活化、免疫重建研究，建立了研究转化平台，拥有核心技术，并在国际上形成了自己的特色。
热休克蛋白是指人体细胞在一些应激条件，如运动、葡萄糖饥饿或热休克时产生一系列特殊基因编码合成的蛋白质，是内质网中最丰富的蛋白质之一。
孟老师的多抗原热休克蛋白gp96，是指热休克蛋白结合胎盘提取的HER2、uPAR、GPC3、PEG10、ApoB、ApoE、TRIM28等50多种肿瘤特异性抗原的抗原肽复合物。
通过大量的药效学、毒理学研究试验，揭示胎盘来源的热休克蛋白gp96，能提高人体免疫机能和防癌抗癌机制，经胎盘gp96蛋白致敏DC细胞活化的T细胞，对肺癌、肝癌等多种癌细胞具有明显的杀伤功能。
热休克蛋白GP96初步临床结果表明：
1、接受胎盘gp96癌胚抗原制剂的免疫，95%的人群皮下注射免疫后杀伤肿瘤特异性T细胞数量增加2-8倍，抗癌的免疫能力明显提高。
2、胎盘gp96制剂对于肿瘤发病高危人群，有增强免疫、防癌抗癌的功效。
3、对于肿瘤术后未转移的患者，可有效降低肿瘤复发的风险；对于已经远端转移的晚期肿瘤患者，可有效延长肿瘤患者无进展生存期和总生存期，改善患者生活质量。
孟颂东教授将胎盘GP96喻为自然的馈赠，他表示：他的终极目标是：人类可以通过打一针预防癌症。多年来，在与病毒和肿瘤免疫打交道的过程中，他一直在为这个科研目标而忙碌着，一旦实现了自己的梦想，乙肝病毒的魔爪不再伸向人类，著名演员朱莉切掉双乳的悲剧将不再上演。
以上内容参考：中国科学院-【中国科学报】预防性肿瘤疫苗研究现曙光
肿瘤疫苗是近年研究的热点之一，其原理是通过激活患者自身免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的
目前已取得数项突破，经过不断研究之后，癌症疫苗将会彻底攻克癌症。
越来越多的科学研究人员在探索癌症的治疗方法，如利用基因疗法和免疫疗法等手段。在癌症治疗上，最有效的方法是将放疗、化疗、手术、靶向治疗或者免疫治疗等多种手段联合起来。肿瘤疫苗它是通过基因改造的细胞产生特异性抗体来杀伤癌细胞。癌症疫苗可以先找到可能破坏和杀死癌细胞且效果持久不变的基因，然后将这些基因改造成可诱发免疫反应的疫苗剂型，通过接种癌症疫苗让患者产生对肿瘤细胞免疫力。
癌症疫苗的概念
目前癌症疫苗的技术还比较有限，它需要通过基因改造后产生相应癌症抗体，而抗体可诱发免疫反应。肿瘤疫苗就是通过将肿瘤细胞接种到人体内，让人体自身产生相应效果来消灭人体内癌细胞。目前科学家们已经找到很多种能让人产生免疫力的肿瘤疫苗剂型。
癌症疫苗能彻底攻克癌症？
对于一些严重或者无法耐受化疗的患者来说，可以尝试让他们接受癌症疫苗的注射来控制病情，或者将癌症疫苗注射给病人，这样不但能使他们获得癌症的免疫抑制作用，同时还能减少化疗药物或者放疗带来的副作用。免疫疗法是通过特定的途径，让机体对肿瘤细胞产生免疫力并识别并杀死癌细胞。当机体通过这种方式来抵抗癌症时，癌细胞就会失去针对这些免疫反应并将其清除掉的能力。但是这种方法虽然有效，但是并不是万能神药，因为一旦身体暴露于过多的抗原物质或其他抗原就可能引发免疫反应，从而让免疫力下降以致无法对抗癌症。所以从理论上来说癌症免疫疗法在医学上是一个辅助手段。
疫苗的历史疫苗的历史我们是怎样谈论人的？会不会像天文学家看到的那样只是一点尘埃，无依无靠地在一颗不重要的行星上蠕动？或像化学家所说的是巧妙地摆弄在一起的一堆化学品？或者像在哈姆雷特眼里看到的那样，人在理智上是高贵的，在才能上是无限的？或者兼有以上的一切？——罗素《西方的智慧》自从人类诞生以来，回顾人类走过的历程，人类总会在不经意间遭受着这样或那样的疾病。但是，尽管人类备受各种疾病的煎熬，却并没有屈服和退缩，而是在阵阵的疼痛中一次又一次地踏上悲壮的征程。正因为如此，人类才得以生存、延续和发达!疾病是与生命同在的，但传染病却最为直接地、不由分说地威胁着任何人。当传染病到来，而人类发现自己无知的时候，当人类无法控制疾病蔓延的时候，恐惧就产生了。人类将疾病视为了神灵和鬼魂的力量，视为宿命的安排。疾病的发生也被认为是神要惩罚有罪的人，所以才会降临。无论是部落还是文明诞生的时代，统治者、政客和巫师利用人们对于疾病的恐惧不断加强他们的统治。随着公元400年希腊罗马文明的没落和黑暗时代的开始，传染病、寄生虫等灾难开始威胁着欧洲大陆，人类开始认识到瘟疫流行的根源是人类自身而不是鬼神所致。18世纪早期，中国人以接种“天花”患者的脓液预防疾病的方法传入了欧洲。与此同时，英国乡村医生琴纳也发现接触牛痘病牛的挤牛奶女工不会患“天花”，于是他改进了接种方法并取得了人体试验的成功。由此开始，疫苗学与免疫学诞生。疫苗学是一门复杂的多学科交叉科学，既依赖于理论研究又依赖于经验。其宗旨不仅在于研究基础理论，还需要研究如何获取有实际应用价值的成果。纵观疫苗学的发展史，它的发展过程大体上分为发展阶段、经验阶段和现代阶段。其中，现代阶段是疫苗的多产时期，研发出许多新的疫苗和新技术，并沿用至今。奋发时期19世纪初，牛痘接种成为全球性的防疫工作，特别是在欧洲及北美洲，期间没有新的疫苗出现。最后25年是奋发图强的时期，此时具有意义的疫苗学出现。此后，延续四十年后进入第一次世界大战期间，在这段时期，研究的目标主要集中于细菌、医学应用及有关抗体的实验免疫学，代表人物有巴斯德、柯霍、冯贝林及爱立克。巴斯德发现在实验室培养的条件下，导致禽类发生瘟疫的细菌毒力减弱了，并且由此可以诱导出耐受性和毒性更强的细菌。进一步的研究使得他研制出有效地抵抗炭疽热、霍乱和狂犬病毒的疫苗。作为获得诺贝尔奖的第一位医学家，冯贝林利用白喉及破伤风的可溶性毒素，将其去毒后进行免疫接种，建立了被动免疫治疗法，这个方法在抗传染性疾病治疗方法的发展里程中发挥了重要的作用。然而，该时期影响最深远的却是爱立克的发现。爱立克发现了染料以及其他化学成分和细胞结构间存在特异的亲和性。基于此原理，他研制出了世界上首个人工合成的化学药物，即606复合物，该药物可用于治疗梅毒。同时，爱立克发展出特殊量化抗体的方法，使得冯贝林的被动免疫真正可以实用。他认为细胞侧链与化学物质以及与其他蛋白质存在特殊的互补性(此后被称为特殊受体——配体结合作用)，他的观点使得我们对免疫专一性、细胞化学和药物特殊治疗方法有了更深的了解。1919年第一次世界大战结束时，人类发现了体液免疫现象。活的或者灭活疫苗的效价(在血清反应中，抗原抗体结合出现明显可见反应的最大的抗体或抗原制剂的稀释度称为效价。)得到了很大的提高。除了上面提到的疫苗，伤寒热、志贺氏细菌性痢疾、结核、白喉、破伤风和百日咳疫苗被成功制备。20世纪30年代到50年代期间，横跨了整个第二次世界大战，是一个巨大变迁的时代，成为了疫苗发展到多产时期的过渡期。此时期的一个大突破为古得派斯德于1931年证明病毒可在受精的鸡胚胎里生长，由此泰勒制造出安全且有效的抗黄热病的鸡组织疫苗17D，并且疫苗在热带国家得到了广泛的应用。在此期间，许多疫苗的研究都是出于军事目的。美国华特瑞陆军研究院的希尔曼等研究人员在鸡胚的卵黄中培育出了斑疹伤寒疫苗。这项成果投入使用后，生产出大量的疫苗，挽救了许多二战期间的伤病员，使他们获得了重生。此外，他们还研制出流行性感冒疫苗，通过持续流动离心对疫苗进行纯化，开创了纯化病毒疫苗的先河。在流行性感冒期间，希尔曼还发现了腺病毒。他通过同事，从一个死亡的新兵身上获得了一段新鲜的气管样本，将气管的内皮组织进行体外培养后，获得了气管纤毛上皮细胞。并通过对某些地区患者的咽试子培养，从中分离出了三株新的病毒即腺病毒，腺病毒疫苗在1956年一个大型临床试验中被证明有效性达98%。灭活的腺病毒疫苗于1958年取得上市许可证，被用于给小儿接种。恩德斯于1946年发现脊髓灰质炎病毒可在胚胎组织细胞中繁殖，开启了在细胞中培养病毒的大道。多产时期20世纪50年代以后，进入了疫苗发展的现代时期，这个时期是疫苗的多产时期，但是1985年后，新疫苗的开发与取得许可证的案例急速减少，少数疫苗直到1980～1990年才得到许可证。这个时期的疫苗分为，全细菌疫苗、半细菌疫苗、病毒重组亚单位疫苗、体外培养的活病毒疫苗以及灭活病毒疫苗。细菌疫苗主要集中于次单元荚膜多糖制剂，然而减毒的全细菌疫苗也有极大的进展。最早在1946年就出现了肺炎双球菌的全细胞疫苗，并获得了生产许可证。可是，随后不久，因为磺胺类及其他抗生素而使它的应用中断了。尽管抗生素在减少细菌感染中取得了显著效果，但是药物并没有完全阻止病人的死亡。于是，在澳大利亚奥斯催恩博士的坚持下，肺炎球菌疫苗的研究重新上马。14价和23价的肺炎球菌疫苗分别在1977年和1984年获得生产许可证。多糖疫苗特别是嗜血B型杆菌疫苗在小儿的体内不会产生免疫性。然而，动物试验表明多糖及蛋白质结合会激发T细胞，使得刚出生的小动物可以产生免疫性，于是打开了希尔曼等研究人员以及许多生物制剂公司发展出高度有效结合疫苗的大门，几种非常有效地结合性嗜血杆菌疫苗获得许可证，并且这项技术被用于改进脑膜炎球菌及肺炎球菌疫苗的免疫力。病毒性疫苗在此期间也得到了很大的发展，抗脊髓灰质炎疫苗被开发制造出来。灭活的流行性脊髓灰质炎疫苗的突破，来自恩德斯发现脊髓灰质炎病毒可在非神经组织细胞培养中繁殖的研究。至今活疫苗仍然保留微量的神经毒性，但极少引起疫苗接种者或与它接触的人患上脊髓灰质炎。尽管如此，活性脊髓灰质炎疫苗仍然是预防脊髓灰质炎及根除全球性脊髓灰质炎病毒的典范。但是，在病毒性疫苗发展的过程中，小儿活病毒疫苗的研究与发展面临了许多障碍，其中的障碍主要为如何发展制造出大量不同代数并且具有商业品质的合格疫苗。尽管鸡卵黄被作为生产麻疹疫苗的细胞原始培养液，但是鸡卵黄中常见的鸟类白血病病毒污染曾一度困扰着研究人员。直至后来，抗白血病的鸡培育成功，才从根本上解决了这一问题。此外，原始的麻疹病毒疫苗对儿童有特别强的毒性，需要和麻疹抗体同时给药，才能解决这个难题。科学家通过减毒处理迅速地研制出麻疹和风疹疫苗。联合疫苗在各方面都表现出很好的安全性和有效性，联合应用两价和三价的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的技术很快就问世了。三联疫苗一直应用到今天，成为了儿童免疫接种的主要产品。水痘疫苗、甲型肝炎病毒疫苗和乙型肝炎病毒疫苗的研制也取得了很大的进步。世界上第一个获得许可证的抗癌症疫苗也在这个期间产生。马瑞克氏病是一种发生在鸡神经及内脏中的淋巴瘤。伯麦斯特与其同事培育的火鸡疱疹病毒显示可对抗马瑞克疱疹病毒，而不会引起鸡生病，希尔曼实验室于1971年发展出马瑞克疫苗并获得许可证，而且在1975年发展出纯化干燥的病毒疫苗，经过长时间及复杂的研究证明它对鸡能产生保护性效价并且十分安全，人类吃免疫过的鸡也不受影响，因此疫苗获得了美国农业部颁发的证书。未来日子当代的疫苗学，尤其是病毒疫苗非常复杂，目前的研究主要集中于病毒的亚单位。除了莱姆疫苗和乙型肝炎疫苗以外，其他的重组疫苗还没有经过注册。所有现存的和灭活的病毒及细菌性疫苗仍然需要继续探索研究。社会的发展使得很多新的传染病出现，未来渴望新的疫苗可以预防如结核病，疟疾，丙型肝炎及艾滋病等20多种疾病。从1985年以来，新疫苗的发展一直都是结果贫瘠，但又好像带来了希望，总体成功的不多，疫苗真正的发展需要很多理论的成熟。科学家对细胞调控和体液影响因子机制在免疫反应中重要性的认识，开启了疫苗研究的全新时代，这个时代比过去任何事物都更加值得我们憧憬。新疫苗的研制依赖于适当的抗原和抗原决定簇的鉴定。更重要的是，疫苗的研制必须依赖于机体通过什么将抗原呈递于免疫系统以及如何呈递于免疫系统。呈递什么对于疫苗如艾滋病的疫苗来说，将是主要问题，发现和鉴定抗原和抗原决定簇将加快疫苗研制的进程。而对于机体如何呈递抗原的研究，随着重组乙肝疫苗的技术突破，已经充满了新的和令人激动的可能性。分子基因学将以它为中心，进行真核细胞表达的不断进化。转染树突状细胞抗原的内在表达和呈递为抗感染疫苗的发展以及持续感染和癌症的治疗创造了很大机会。转基因植物对于需要价格低廉且简单易施疫苗的发展中国家来说，提供了一个新的研究方向。合成化学的发展，使得线性成串的合成物或多个抗原和抗原决定簇的联合在未来也许会扮演重要的角色。20世纪的知识平台为21世纪疫苗的发展提供了很好的支持，我们对疫苗的未来应该持有乐观的态度，相信该实现的一定会实现。-(责编 王彩霞)疫苗的历程肺炎球菌疫苗1946年六价疫苗取得许可证，但是被抗细菌制剂取代。1964～1968年有效化学治疗方法无法防止死亡，重新进行疫苗研究。1977年14价疫苗获得许可证。1984年23价疫苗获得许可证。嗜血杆菌疫苗1985年较大的儿童使用多糖疫苗获得许可证，多糖疫苗在较小儿童免疫性不足。1987～1990年不同的嗜血杆菌结合疫苗获得许可证。1992年对所有多糖疫苗进行广泛地研究。1998年史克美占公司获得新型次单元莱姆疫苗的许可证。麻疹疫苗鸡胚细胞培养。 减少反应，与免疫球蛋白同时使用。进一步减毒(无球蛋白)。 由培养液中去除鸡白血病病毒，研发实验性无白血病鸡群。???? 高度有效性和安全性疫苗产生。腮腺炎疫苗鸡胚细胞培养。无神经毒性的Jerry Lynn病毒株 高效价和无反应的疫苗生成。德国麻疹疫苗发现在鸭细胞中繁殖。快速及可靠的减毒作用。不会对容易感染的成年接触者传播。两价和三价配方可接受的效价和反应生成性。临床试验极为成功。主要的小儿免疫原。水痘疫苗1981年KMcC病毒株制出。应用减毒程序时，病毒无法达到可接受的反应性与免疫生成性间的平衡点。由OKA病毒株取代。疫苗的种类1、死疫苗:用物理或化学的方法将病原微生物杀死制备而成的制剂，称为死疫苗。种类:伤寒、霍乱、百日咳、流脑、乙脑、斑疹伤寒及钩体等疫苗。特点:免疫作用弱，必须多次注射，并且量要大。但易保存。2.活疫苗:用人工变异或从自然界筛选获得的减毒或无毒的活的病原微生物制成的制剂，称为活疫苗，又称减毒活疫苗。种类:卡介苗、麻疹、脊髓灰质炎疫苗、风疹等疫苗。特点:免疫作用强，接种量小，一般只需接种一次。但稳定性差，不易保存。3.亚单位疫苗:提取病原微生物中能刺激机体产生保护性免疫的抗原成分制备而成的疫苗。如乙型肝炎血源性疫苗，是分离纯化乙型肝炎病毒小球形颗粒HbsAg而制成的。4.合成疫苗:将能诱导机体产生保护性免疫的人工合成的抗原肽结合于载体上，再加入佐剂而制成的疫苗。需要首先获得有效成分的氨基酸序列。特点:一旦合成可大量生产，且无血源性传染的可能性。5.基因工程疫苗:将病原微生物中编码诱导保护性免疫的抗原基因(目的基因)与载体重组后导入宿主细胞，目的基因的表达产生大量相应抗原，由此制备的疫苗称为基因疫苗。如乙肝基因疫苗。6.类毒素:细菌外毒素经～甲醛处理后，使其失去毒性，保留抗原性，即成类毒素。种类:白喉、破伤风类毒素等
三楼说的好像是国外的吧
我国艾滋病疫苗研究获重大进展 完成I期临床试验 2006年8月18日，国家科学技术部、国家食品药品监督管理局联合在北京召开我国首次艾滋病疫苗I期临床研究结果揭晓暨新闻发布会。我国自主研制的艾滋病疫苗已经顺利完成I期临床试验，全部49位受试者均未出现明显不良反应，接种疫苗受试者中产生了针对HIV的特异性细胞免疫反应。研究结果表明我国自主研制的艾滋病疫苗有一定的安全性，且达到国际同类疫苗的免疫应答水平。I期临床试验的完成，是我国艾滋病防治技术与产品科技攻关取得的一项标志性重大进展，标志着我国艾滋病疫苗研究的科技攻关取得重大突破，为今后艾滋病疫苗的进一步研发奠定了坚实的基础，填补了我国艾滋病疫苗临床研究的一个空白。 据项目负责人、吉林大学孔维教授介绍，该艾滋病疫苗临床试验完全按照国际规范程序进行，严格做到了知情同意、伦理审查、随机双盲等规范化要求。I期临床试验的主要目的是评价疫苗的安全性，并对疫苗的免疫原性作初步的评价。I期临床试验受试者共49名，均为18～50岁健康成人，男33人，女16人，分8组进行试验。从2005年3月12日第一批共8名受试者接受第一针免疫接种开始，至2006年6月11日全部受试者完成180天随访观察，每个受试者采集血样5～10次，共采集血样344份。检测结果表明：疫苗注射15天后就能够使人体产生针对HIV的特异性细胞免疫反应。 据国家食品药品监督管理局药品注册司负责人张伟和负责疫苗安全性评价的中国药品生物制品检定所所长桑国卫院士介绍了疫苗Ⅰ期临床试验的研究过程和初步结果。从目前所获试验结果来看，未见受试者严重局部反应和全身不良反应，实验室指标未见异常，表明该疫苗具有一定的安全性，而且，在联合免疫组部分接种者产生了针对艾滋病病毒的细胞和体液免疫反应。 国家科学技术部刘燕华副部长介绍，为了能为我国艾滋病防控提供坚实的技术支撑，国家科学技术部等部门专门组织国内专业基础好、研究实力强、经验丰富的优势力量，投入大量科研经费对我国艾滋病疫苗防治技术与产品研究进行了科技攻关。作为重点攻关课题之一，该艾滋病疫苗研制分别于2003年、2005年相继得到“十五”863计划、“创新药物与中药现代化”重大专项等科技计划的重点资助。在该疫苗研制过程中，吉林大学、长春百克药业有限责任公司、中国药品生物制品检定所、广西壮族自治区疾病预防控制中心等单位的50多位科研人员、疾控工作者、医生参与了这项研究工作。在技术路线上，采用了国际上主流的艾滋病疫苗研制策略；在研究工作中，严格按照国际规范的程序进行。在临床研究前，进行了系统的动物试验，对疫苗的安全性和有效性进行了严格的科学评价。 虽然我国艾滋病防治技术与产品科技攻关中还有许多问题没有解决，需要很长时间进行研究，但是应该说我国艾滋病防治技术与产品科技攻关已经取得了一批重大突破：艾滋病疫苗完成了I期临床研究；研制成功了一批重要的艾滋病病毒检测试剂，且在艾滋病防控实践中发挥了重要作用；艾滋病母婴垂直传播的阻断研究取得了重要进展，为最大限度地保护儿童免受艾滋病病毒侵染发挥了关键作用。艾滋病疫苗I期临床研究的顺利完成，一方面表明我国在生物技术原始创新方面已经具备一定的国际竞争实力，另一方面表明我国的科技人员能够急国家之所急、想国家之所想，具有顽强的拼搏精神、团结协作与奉献精神。 刘燕华副部长还介绍，我国艾滋病疫苗研究之所以能取得较大的突破，其根本的原因，一是党中央、国务院高度重视艾滋病防控及其科技工作；二是政府多部门配合，发挥了集中力量办大事、办大科学工程的社会主义优越性。科技、卫生、药品监管等多部门共同配合，及时发现并解决了疫苗研发过程中遇到的一系列困难和问题，以保障疫苗研究的顺利进行；三是地方政府积极支持艾滋病疫苗研究，吉林省、广西壮族自治区人民政府，对于该艾滋病疫苗的研制给予了大力支持；四是富有民族责任感、渴求自主创新的企业积极投入;五是有一批业务水平高、责任心强的科学家、疾控工作者全身心投入到研究工作中；六是有一大批公众积极参与，在征集49名志愿者时，有80多人报名，保证了临床研究的顺利进行；七是积极开展国际合作研究，在该疫苗的研制过程中得到了国际同行的大力协助。 刘燕华副部长还指出，防治艾滋病药物与疫苗的研究是全世界面临的技术难题，一些国家投入数十亿美元开展研究，我国虽然取得了重大进展，但还有大量工作要做。防治艾滋病药物与疫苗的研究，是“十一五”计划的重中之重。国家16个重大科技专项中将有两个涉及到防治艾滋病的药物与疫苗研究，科技部将在“十一五”进一步加大对艾滋病药物与疫苗研究的支持力度。 据了解，I期临床试验完成后，经过科学评估，研究人员将制订进一步的临床研究方案，待国家食品药品监督管理局批准后开展艾滋病疫苗II期、III期研究。
根据世界卫生组织（WHO）报导，癌症为全球第二大死因，2015年导致880万人死亡，约全球死亡人数六分之一，而早发现、早诊断、早治疗是提高癌症治愈率的关键。在台湾，癌症为十大死因之首，2015年癌症时钟加快到平均每5分钟就有人罹癌，因此癌症的防范对现代人显得相当重要。当家族成员中有人得到癌症，我们也会担心自己是否成为下一个罹患者，癌症会不会遗传?我们得到癌症的风险有多少?
单基因致病突变造成遗传性肿瘤
许多文献推测，癌症是一种基因疾病，先天遗传基因突变及后天基因与环境交互影响等都可能导致恶性肿瘤的发生。根据美国临床肿瘤医学会，针对遗传性肿瘤的定义是先天特定单基因发生致病性突变所造成，当家族成员中带有此类遗传突变，将有极高风险罹患肿瘤[1]。而大规模临床研究指出，遗传性肿瘤约占所有癌症5%-10 % [2]。 在台湾十大癌症中结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等癌症，有较高的比例会呈现出家族性遗传特征。
最著名的例子是安洁莉娜裘莉，她的母亲及阿姨分别在56岁和61岁因罹患乳腺癌而过世，为了厘清自己的罹癌风险，她接受了BRCA1基因检测。BRCA1基因是遗传性乳腺癌及卵巢癌的高风险基因，携带BRCA1突变者，一生有50％-85 ％的机会可能会得到乳癌，且有15％-45％的机会得到卵巢癌[3]。
遗传性肿瘤基因检测评估罹癌风险
有时候肿瘤家族遗传的现象并不是遗传性肿瘤，可能是多基因或是后天基因与环境交互影响的一种遗传倾向。当家族两代中有三个及以上的成员罹患相同或相关癌症、或家族中有多发性肿瘤、早发性肿瘤及罕见肿瘤患者等，就可能属于遗传性肿瘤家族。而消除疑虑和提早预防的最好途径就是主动进行相关的基因检测。
受惠于次世代定序技术(Next generation sequence, NGS)的突破与临床进展，遗传性肿瘤基因检测现今可涵盖17种常见遗传性肿瘤，49个基因同时检测。相较过往单一疾病逐次检验或是检测位点较少等限制，次世代定序可精准、高效率的检验点突变、小片段插入和缺失等多种基因突变型态。受检者只需提供唾液或血液样本即可准确快速预测遗传性肿瘤风险。
及早检测，守护家人的健康
肿瘤患者进行遗传性肿瘤基因检测，有利于确认是否携带遗传性肿瘤发病的相关基因，选择精准有效的基因标靶药物，并评估患者的预后情况。对疑似遗传性肿瘤患者的家属进行基因检测，可确认是否为致变基因的携带者。当父母一方携带有遗传性肿瘤致病突变时，其后代会有 1/2 的机率携带相同突变。因此，进行遗传性肿瘤基因检测不仅能了解自身罹癌风险，更能为家人提供遗传资讯，带来更多保障。在未发病之前提供具体的预防措施和追踪策略，实现肿瘤早期预防或早期发现。
[1] asco
[2] Scheuner MT et al. Ge Med. 2010 Nov;12(11):726-35.
[3]Struewing JP et al. N Engl J Med. 1997 May 15;336(20):1401-8.
遗传改造技术医药学论文
论文常用来指进行各个学术领域的研究和描述学术研究成果的文章，下面是我整理的遗传改造技术医药学论文，欢迎来参考！
1遗传改造技术和遗传改造疾病动物模型在医药学研究上的应用特点和前景
1．1主要的遗传改造技术应用于制作动物模型上的优缺点
1．1．1转基因技术该技术将体外构建的包含基因表达框的DNA通过直接注射到受精卵雄原核中，使其在基因组DNA扩增的过程中随机插入到基因组中而构建，其中BAC转基因由于具有能完整地保留基因表达的调控元件、基因上下游序列较长大大降低了插入位点周围序列的影响、插入基因组中的拷贝数较低且传代较稳定等传统转基因所不具有的优点，而越来越受到学者们的重视。该技术可以利用强驱动子使基因过表达，用于模拟和再现基因扩增引起的一些疾病，如许多肿瘤的发生是由于癌基因的扩增而造成的。利用转基因技术也可以在体表达针对某个或某些mRNA的micoRNA而关闭或敲弱这些基因的表达，以再现由于缺乏这些基因表达而造成的疾病。该技术的主要缺点是:一是插入的随机性可能造成外源性转基因的表达不能完全遵循原有内源性基因表达的模式，对内源性基因的表达还可能造成干扰;二是效率低。
1．1．2以同源重组为基础的遗传改造技术该技术将经改造后的序列通过同源重组替换原有的序列，从而达到改造基因的目的。该技术需经历ES细胞培养、ES细胞内重组和筛选、囊胚注射和子宫移植等阶段而获得嵌合鼠，再从嵌合鼠的后代中获得能稳定遗传改造过的基因的首建鼠。该技术可以用于对基因进行定点突变、整个或部分序列替换造成该基因功能的缺失，可实现传统敲除(conventionalknockout)、结合Cre－loxp、Flp－Frt系统可实现对特定基因的条件性敲除(conditionalknockout，包括组织特性和发育阶段特异性敲除)。该技术可以模拟和再现人或动物由基因点突变而造成的疾病，可以实现在特定的组织细胞、特定的发育阶段关闭某个或某些基因的表达，以模拟和再现这些组织细胞或发育阶段相关的特定疾病的发生、发展过程等。该技术的主要缺点是:受限于ES细胞的培养技术(目前仅有小鼠、大鼠的数个ES细胞系可用)、首建鼠获得率低、周期长等。
1．1．3以人工核酸内切酶为基础的遗传改造技术近年来，许多学者从微生物中发现了几种能特异性识别某些碱基序列的内切酶并加以改进，发展成为人工核酸内切酶，应用该技术可以精确地对某些特异DNA序列进行识别、结合和特异性切除，以促进外源DNA序列在缺口处的插入，从而达到切除或者替换原有序列的目的，实现基因改造。近几年，迅速发展起来的人工内切酶技术，包括ZFN、TALEN、CRISPR/Cas9技术，具有操作简单、修改精确度高、效率高、周期短、不受ES细胞的局限、可对多种细胞内的基因进行改造等优点。其中CRISPR/Cas9技术在南京大学模式动物研究所得到了很好的开发和应用，黄行许等人利用该技术已经成功实现对包括人ES细胞在内的多种种属和种系细胞株内的基因改造，成功地实现了对小鼠、大鼠、猴的基因改造，其中包括条件性敲除改造等。CRISPR/Cas9等新技术的开发和利用提高了遗传改造的成功率，使多种属、种系的遗传改造疾病动物模型的构建成为可能。
1．2遗传改造疾病动物模型在医药学研究上的应用及其特点
1．2．1在西医药研究上的应用特点及其前景基于对小鼠遗传信息的深入研究，对人、小鼠疾病的遗传学研究成果，目前已通过遗传改造技术构建出多种能再现人、小鼠疾病的小鼠模型，并被广泛应用于研究和揭示疾病发生和发展分别所涉及的信号通路、基因及其调控等。由于肿瘤的发生和发展过程实质上是体细胞或生殖细胞基因突变及其积累的过程，因此遗传改造技术构建的肿瘤疾病模型能再现许多肿瘤的发生和发展过程，因此在肿瘤医学研究和抗肿瘤药物开发上具有巨大的应用价值，并已取得了不小的成果。目前，已获知肿瘤发生和发展的过程是Ras通路、WNT通路或PI3K/AKT通路等促进细胞增殖的信号通路被激活，而p53通路或Rb通路等抑制细胞增殖的信号通路被破坏的过程。在对这些分子机制较为深刻和充分的认识基础上，已开发出多种抗肿瘤药物。例如对靶向EGFR的药物已被应用于临床上抗肿瘤治疗，对p53通路的调节模式的认识及对有关分子结构的了解，促成了MDM2抑制药物RG7112等的产生，这些药物均在一定程度上对一些肿瘤有较好的疗效。近年来，基于对小鼠转移性肿瘤模型中获得的有关肿瘤转移过程所涉及的分子机理的深刻认识，为开发出能广泛抑制肿瘤转移药物提供了理论依据。由于受到ES细胞培养难等技术限制，目前遗传改造疾病动物模型绝大多数来自于小鼠，CRISPR/Cas9技术在多种模式动物中的成功应用，使得更广泛的动物遗传改造成为可能，从而为构建除小鼠以外的遗传改造疾病动物模型清除了技术障碍。
1．2．2在中医药学研究上的应用特点及其前景由于中医症候的标准化、量化从理论上和方法上的未统一、未确定，导致中医症候本身的描述和表征上存在争议性，使得依据中医药理论所构建的疾病动物模型能被业者认可的极为有限。尽快制订统一的中医症候确诊标准，探索符合中医药理论的.量化方法，探讨和揭示中医症候与基因的表达调控及其功能的关系，有助于中医药实践和理论的深入发展。中医理论的整体观和辨证观强调了机体的整体性、个体的特异性和致病的辩证性在疾病诊断、病因、病机探索和疾病治疗上的关键作用，提示需要以组学如功能基因组学、转录物组学、蛋白质组学和代谢组学等的理念和方法，洞察中医症候的病因和病机。因此，从遗传学角度来解读中医症候，更多体现在以某个基因为主的多基因间相互关联和作用(整体性和辩证性)，更多表现为表观遗传学上的改变(个体性)所造成的症候的发生和发展。现代遗传改造技术的长足进步和CRISPR/Cas9等新技术的产生，使得经济、快捷地在1个个体中对多个基因进行改造和进行人为模拟自然调控成为可能。随着中医症候的标准化和量化从理论上得到统一和确定，方法上得到改进和广泛的认同，相信遗传改造技术所构建的中医症候动物模型在不久的将来必将面世，这将为中医药学的研究提供新的平台，有望促进中医药学的实践和理论发展达到新的高度。
2小结
包括疾病表型在内的任何表型均可以追溯到相关基因的功能及其调控和变化，从这个角度来看，遗传改造所构建的疾病动物模型正是抓住了疾病发生和发展问题的根本，有助于学者从根本上洞察疾病发生和发展的规律，也为新的、安全有效的药物开发提供优良的试验平台。随着对医药学、遗传学本质的深入认识，以CRISPR/Cas9技术为代表的现代遗传改造技术有望更广泛地应用于疾病动物模型的构建，将强劲地推动现代医药学的发展。
乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺未分化癌，以及子宫内膜癌等可能会遗传给下一代。 据媒体报道，杭州36岁的罗女士在生下二胎之后，一直处于长期观察的甲状腺结节突然变大。罗女士经过到医院检查，被确诊患甲状腺未分化癌。据罗女士介绍，其奶奶因为癌症早早过世，父亲身患胃癌、肾癌、肺癌、结肠癌等四种癌症，哥哥得了淋巴瘤，两位姑姑患乳腺癌，一位叔叔有肝癌病史，一堂兄是肺癌患者，一堂弟因肺癌过世…一家人有9人罹患癌症，且发病时都为年轻人，令人感到同情和心酸。经过专家团队对罗女士父系的家族18人进行了基因检测和研究，再通过分子病理检测和解读发现，罗女士家族患有一种罕见的常染色体显性遗传疾病——李-佛美尼综合征。 俗话说，祸不单行。我和身边的小伙伴们看到这则新闻后，实在为罗女士鸣不平。小伙伴们细想想，36岁的罗女士在生下二胎之后不久，就被确诊患上甲状腺未分化癌，而且身边的亲人也都莫名其妙地患上癌症，实在是不不可思议。好在专家学者通过对罗女士父系家族18人进行的基因检测结果显示，其实罗女士家族患有一种常染色体显性遗传疾病——李-佛美尼综合征。 据有关医学专家介绍，其实，李-佛美尼综合征是一种罕见的遗传性肿瘤综合征，主要是由抑癌基因TP53种系突变导致，可导致多器官不同癌症的发生，携带这个突变基因的人肿瘤发生风险增高，而且很多都是在年轻时发生的。 我和小伙伴们了解到，李-佛美尼综合征是一种罕见的遗传性肿瘤综合征，是由抑癌基因种系遭遇到突变所致，激活人体内多器官的不同癌症，从而导致携带这种突变基因的人罹患肿瘤，而且这类人群罹患癌症的年龄范围较低，很多都是在年轻时发生、发展的。罗女士家族所患的遗传性肿瘤可发生于全身多个器官和部位，而临床常见的遗传性乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺未分化癌，以及子宫内膜癌等就可能会遗传给下一代。 小伙伴们知道，在正常情况下，癌症一般不会遗传给下一代，而遗传性肿瘤综合征是由遗传性原因导致染色体和基因异常，从而导致患肿瘤的几率增加。据相关专家介绍，由于遗传性肿瘤十分复杂，这类人群需要到专业医疗机构进行系统检测，从而确诊是否患有遗传性肿瘤综合征。对于早期的遗传性肿瘤综合征筛查结果，可以通过积极治疗进行干预，及时发现病情走向，从而进行监控和积极治疗；另外，遗传性肿瘤的确诊往往需要基因检测来确定，基因检测确定后，一定要及时治疗。一般来说，经过及时治疗效果较好，能够有效控制病程发展进程。 俗话说，防患于未然。小伙伴们知道，无论是散发、抑或家族遗传，癌症不是一蹴而就的，它的形成有一个逐渐变化的过程。因此，了解癌症发病及遗传机制并及时排查，做到早发现、早治疗。其实，并没有与生俱来的“抗癌体质”，平时注重对身体的养护，保证身体良性循环，使身体的各个器官健康运行、提高免疫力，能够有效降低患癌几率，从而使小伙伴们的身体变成“抗癌体质”。
饮水中的致癌物、咖啡、人工甜味剂、烟草、尿道疾病等，最主要的原因可能是缺水。
临床表现：(1)血尿，程度不一，多为全程血尿终末加重。严重者可因膀胱内大量凝血块引起尿潴留。血尿常间歇发生。(2)膀胱刺激症状：有尿频、尿痛、排尿困难、尿潴留和下腹肿块为起始症状。浸润性肿瘤或肿瘤较大影响膀胱有效容量或肿瘤坏死溃疡合并感染时，有尿频，尿急、尿痛。肿瘤造成膀胱颈部梗阻时，可出现排尿困难。(3)肿块：晚期患者耻骨上能触及肿块或双合诊检查时能触及肿块。护理要点：(1)说明膀胱癌治疗后复发倾向及复发后仍有可能治愈。定期复查及时处理。2～3年内每3个月至半年做一次膀胱镜检查。(2)坚持综合治疗。手术切除肿瘤后可进行局部化疗或放疗，如术后定期作噻曙派等药物膀胱内灌注疗法等。(3)对膀胱全切、尿路改道者，做好术前肠道准备，术后注意皮肤护理，及早指导病人正确使用人工尿袋，对可控膀胱患者，坚持定时放尿。(4)置放支架管、引流管时应妥善固定，保持通畅，密切观察引流量及颜色，以判断有无内出血发生及双侧肾功能及代膀胱功能。(5)术后应防止出血、漏尿、感染等并发症。行膀胱冲洗，防止血凝块堵塞引流管。行肠道代膀胱者，严防引流管被肠粘液阻塞。
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膀胱癌在早期的时候就有相关症状，但有些人不一定能够发现的了，可能会当成其他的疾病治，这个时候就会错过一个很好的治疗时期，导致膀胱癌严重了，出现了膀胱癌转移的情况，这个时候治疗会比较难，接下来我们来具体说下膀胱癌转移的相关情况吧。
膀胱癌转移靶向治疗
膀胱癌转移治疗可以进行靶向治疗，那么膀胱癌转移靶向治疗怎么样呢？
膀胱癌较为常见的类型为尿路上皮癌。膀胱癌与患者膀胱或整个尿道(下尿道内膜)的基因突变有关。膀胱癌是美国第六大常见癌症。纤维母细胞生长因子(FGFR)突变在复发和难治性膀胱癌患者中约占五分之一。对于具有FGFR基因突变的膀胱癌患者，FGFR成为有潜力的治疗靶点。
通常情况下对于晚期膀胱癌患者，特别是转移性膀胱，可以选择靶向治疗来控制疾病，但是其使用时机一般是在化疗无效后。从临床上来看，膀胱癌靶向治疗药物目前有厄达替尼，服用过程中要注意患者可能出现的不良反应，比如心脏毒性，手足综合征，皮疹，腹泻等。通常靶向药物的副作用一般都是比较明显，在应用过程中要全面评估患者的身体情况来选择。
膀胱癌转移高级别不治疗能活多久
膀胱癌转移是膀胱癌严重了的情况，那么膀胱癌转移高级别不治疗能活多久呢？
高级别的膀胱癌属于恶性程度比较高的肿瘤类型，通常来讲很容易导致复发和恶化转移。如果通过检查膀胱癌只是局限于膀胱内，一般可以通过根治性的膀胱切除手术治疗，手术以后再进行六到八个周期的全身化疗，五年的生存率可以高达80%以上。如果已经发现膀胱癌有远处的转移，那么手术的意义并不是特别大，只能够通过放疗化疗来延长生存时间，五年生存率不到20%。
其实目前临床上应用的膀胱癌靶向治疗方案是比较少的，需要结合患者的病情以及家庭经济条件来选择合适的治疗方式。需要结合患者的病情，而且要明确患者的身体情况以及可能出现的副作用来评估。同时在服用过程中要密切监测患者的身体情况，积极对症治疗，尽可能的减少副作用的发生。
膀胱癌转移肺化疗失败还能活多久
膀胱癌转移有些人会选择肺化疗失败，那么膀胱癌转移肺化疗失败还能活多久呢？
膀胱癌转移肺化疗失败可能还能活几个月。其实膀胱癌扩散到肺说明情况更加严重了，每个人能活多久时间都是不一样的，膀胱癌的症状出现扩散的话，那么就只能采用化疗的方法来进行治疗了。具体能活多久，还是要看患者的实际病情，扩散的范围是不是过大，治疗的情况等。但是只要积极的治疗，控制病情的可能性还是存在的。
需要指出的是，膀胱癌可选择的治疗方式有很多。不同分期的膀胱肿瘤，可选择手术治疗、化疗、放疗和生物免疫治疗等等。靶向治疗药物作为一种新型的治疗方式，应用于膀胱尿路上皮癌，时间较短。目前仅有被FDA批准的厄达替尼，用以治疗局部晚期或者转移性的膀胱癌的患者，该类患者不适合使用顺铂化疗或已经出现耐药。用药的前提是，该患者基因检测的结果存在FGFR2或FGFR3突变。
膀胱癌转移靶向治疗费用
膀胱癌转移后就不能简单手术治疗了，那么膀胱癌转移靶向治疗费用多少呢？
靶向药品归属于进口药品。一支大约在八千左右。目前美国FDA有一种药物通过治疗已经批准上市，对于局部进展期前膀胱癌和不能化疗或者化疗效果不好的转移性膀胱癌取得很好效果，这是靶向治疗常用的治疗方案。
靶向治疗是目前治疗癌症较新的治疗方式。对于膀胱癌来说，最常见的靶向治疗主要在以下几个方面，一个是血管内皮生长因子受体抑制剂，就是EGFR的受体抑制剂，目前有研究表明，通过血管内皮生长因子抑制剂，结合吉西他滨加顺铂化疗的治疗效果明显优于单纯化疗。目前研究表明，它的中位生存期可以达到19个月。另外一个是成纤维细胞生长因子受体拮抗剂的应用，目前的研究正在进行当中，没有什么亮点。