一、基因疫苗的诞生自1796年英国医生琴娜(Jener)首次采用牛痘苗以来,疫苗已在世界范围内被广泛应用,200多年来各种疫苗已经帮助人类战胜了包括天花在内的多种传染病.然而,现有的疫苗主要有两种：第一种疫苗是传统疫苗，即弱毒活苗和灭活苗，如鸡新城疫弱毒苗，猪瘟灭活苗，它是直接将无毒或减毒的病原体作为疫苗接种到人或动物体内，刺激机体免疫系统产生特异性免疫应答，从而预防疾病的发生；第二种疫苗是基因工程苗，它是通过基因工程，先分离得到具有强烈免疫原性但无毒性的抗原蛋白的编码基因，然后导入表达载体中，再在宿主细胞表达出重组抗原蛋白，经分离纯化后的重组抗原蛋白作为疫苗接种如重组乙肝疫苗。但它存在一些不可忽视的缺陷如:灭活疫苗难以诱发细胞免疫,需多次免疫注射;亚单位疫苗免疫原性差;减毒活疫茵存在毒性回升的危险等问题.因此,现在对一些传染病仍缺乏相应的安全有效的疫苗. 第三代疫苗基因疫苗的问世,为解决这些难题带来了希望.基因疫苗（genetic vaccine）又称核酸疫苗(nucleic acid vaccine)或DNA疫苗，是在基因治疗（genetic therapy）技术的基础上发展而来的。基因治疗是从20世纪80年代发展起来用于预防和治疗疾病的最具革命性的生物医学医疗技术，其原理是将人或动物的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或发挥治疗作用，从而达到治疗疾病目的。1990年Wolff JA等在进行基因治疗试验时，以裸DNA注射作对照，结果意外发现裸DNA可被骨骼肌细胞吸收并表达出外源性蛋白。1992年Tang 、 DC等首次证明经基因免疫产生的外源性蛋白质——人生长激素可刺激小鼠免疫系统产生特异性抗体，而且加强免疫后抗体效价增加，从而宣告基因疫苗的诞生。（注：1）概括起来，基因疫苗就是指将编码外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的载体上，然后直接导入人或动物体内，让其在宿主细胞中表达抗原蛋白，该抗原蛋白可直接诱导机体产生免疫应答。抗原基因在一定时限内的持续表达，不断刺激机体免疫系统产生应答反应，从而达到预防疾病的目的。二、核酸免疫的作用机理目前对核酸免疫作用机理的认识主要还仅限于理论推测，且多数资料来自基因治疗试验，二者在作用机理上很相似。在基因免疫中，含病原体抗原基因的核酸疫苗被导入宿主细胞，被周围的组织细胞、APC细胞或其它炎性细胞摄取，并在细胞内表达。表达产物作为抗原可能的呈递途径是：肌细胞直接摄入或经T小管和细胞样内陷摄取进入，在外源基因启动子作用下使外源基因表达，使产物在胞内水解酶的作用下分解成长短不一的多肽，其中的一部分被hsp70运到内质网，经网膜上的TAP分子转入膜内与主要组织相容性复合物（MHC）I类结合，最终在细胞膜表面被CDS十细胞识别；另一部分短肽进入溶酶体，与（MHC）Ⅱ分子结合，运到细胞表面被 CD4＋细胞识别。这些多肽含有不同的抗原表位，它们将诱导细胞毒性T淋巴前体、B细胞和特异性辅助T细胞，产生细胞免疫和体液免疫。同时，基因表达可以通过细胞分泌和分裂的方式进入组织细胞间隙，以天然折叠方式被B淋巴细胞识别。核酸免疫后，还可以使肌细胞和抗原递呈细胞被感染，从而使CD4＋和CD8＋细胞亚群活化，产生特异的免疫应答。 CorrM等（1996）的研究表明，从转染DNA得肌肉组织释放出的抗原被APC摄入，运送到管状淋巴结中，在B淋巴细胞和T淋巴细胞表达， I类MHC限制的CTL应答可能主要以这种方式产生。以前曾认为该过程需要内源抗原的表达，但现在的研究表明，只要有外源抗原的存在，也能有效地引起I类MHC限制的CTL应答。 三、基因疫苗质粒载体的构建获得准确的抗原编码基因并将它插入到合适的载体DNA上，是发展基因疫苗的主要工作。1、编码抗原蛋白基因的分离制备DNA疫苗首先要获得编码抗原的基因，一般选择编码病原体表面糖蛋白的基因。抗原蛋白产生后可在宿主体内正确糖基化，从而诱导对病原体的免疫应答反应；对于易变异的病原体，最好选择各种变型都具有的核心蛋白保守的DNA序列，这样可对各种变异的病原体产生免疫应答反应，避免因病原体变异产生的免疫逃避问题。2 目的基因质粒的载体构建基因疫苗大多采用质粒作载体。一般说来，基因疫苗质粒载体至少包括5个主要的部件：（1）细菌复制子，以便质粒DNA在细菌体内复制扩增，得到大量的拷贝，但不能在宿主细胞（真核细胞）中复制；（2）原核生物选择性标记基因，如抗生素抗性基因，以筛选含有质粒DNA的阳性细菌克隆（菌株）；（3）真核生物的启动子、增强子、终止子、内含子等转录调控元件；（4）编码抗原蛋白的目的基因序列；（5）多聚核苷酸信号序列，以保证mRNA翻译时适时终止。另外，基因疫苗质粒载体通常含有一段未甲基化的CpG序列，其具有刺激Th1细胞的免疫活性。四、严重创伤后全身性炎症反应综合征及免疫调节治疗严重创伤后机体免疫功能表现为双向性改变。一方面表现为以吞噬功能和白细胞介素-2（IL- 2）等产生降低为代表的免疫受抑状态；另一方面表现出以全身性炎症反应综合征为特征的过 度炎症反应。正是这二方面共同作用构成了创伤后机体免疫功能紊乱，诱发多器官功能不全综合症（Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS）。下面就全身性炎症反应综合征和免疫调节治疗作一综述。
非特异性免疫非特异性免疫是指无特殊针对性的对病原体的天然抵抗力。它是在生物进化过程中逐步形成的，所以不只是某个个体所特有的，是种系所共有的，可遗传的。它与机体的组织结构和生理功能有密切关系。在抗感染过程中，它发挥作用快、范围广泛，是抗感染的第一道防线。非特异性免疫主要包括下述五方面：皮肤、粘膜和屏障结构的屏障作用，淋巴组织（淋巴结、脾等）的过滤作用，血清、体液和组织分泌物的杀菌作用，单核-吞噬系统的吞噬作用，炎症反应的病理防御作用。2、特异性免疫特异性免疫又称“获得性免疫”。是人体在生活中与抗原物质接触后所产生的免疫功能，是出生后形成的。其特点为具有特异性，例如患过伤寒的病人就只获得对伤寒杆菌的免疫力。而对其他病原菌则无抵抗力。特异性免疫分为自然免疫和人工免疫。自然免疫是通过自然的方法，如由于机体感染了某种疾病因而获得了对该疾病的免疫力。此种免疫可以保持很久，甚至终身。又如，胎儿经母体胎盘、初生婴儿经初乳获得的抗体，可使其在出生后的短时期内（一般六个月）不容易得某些传染病，如麻疹、白喉等，这也属自然免疫。人工免疫则是指人体经过预防接种后所获得的免疫。免疫期可持续几个月至几年，对传染病的预防起很大作用；或者人体经注射抗体以获得对抗传染病的能力，均称“人工免疫”。后者有效期短，一般2～3个星期。多用于治疗或暂时预防某些传染病。3、吞噬细胞。把外界固态物质吞入细胞内的过程。吞噬的颗粒外包一层来自质膜的薄膜，称为吞噬体。后者与溶酶体靠近，两者的膜互相融合形成消化泡；不能消化的剩留残渣排出细胞外。有的原生动物（如变形虫）借此摄取营养。后生动物网状内皮系统的细胞中，能吞噬外界的细菌、灰尘和各种胶体，有防御的功能，称为吞噬细胞。4、抗原凡能激发人体产生抗体和细胞免疫，并能抗体结合的物质叫做抗原。大多数蛋白质和细菌多糖能刺激人体，产生免疫反应，包括产生抗体或免疫细胞。5、抗体人体在抗原物质刺激下所形成的一类能同抗原发生特异性结合的球蛋白，它存在于血液、淋巴液和组织液里。过去把抗体叫做丙种球蛋白，现在都叫做免疫球蛋白。6、疫苗利用病原微生物及其代谢产物，经过人工减毒或灭活方法制成的自动免疫制剂。过去曾把用病毒或立克次氏体制成的免疫制剂称疫苗，将用细菌菌体制成的称菌苗，把细菌外毒素经甲醛脱毒制成的称类毒素。近年来，随着制造免疫制剂方法的改进，把预防接种用的自动免疫制剂统称为疫苗。疫苗的分类方法有多种，常按疫苗性质把疫苗分为减毒活疫苗和灭活疫苗（死疫苗）两大类。活疫苗用减弱毒力或无毒的病原微生物（细菌、病毒等）制成。接种后，能在人体内生长、繁殖，但不发病。它在体内作用时间长，免疫效果好，接种次数少，但不易保存。如麻疹疫苗、卡介苗等。灭活疫苗是用物理方法或化学方法使病原微生物失去毒力后而制成。接种后能刺激机体产生特异性免疫。由于这类疫苗在人体内不能生长繁殖，较为安全、稳定，但对身体刺激时间短，产生的免疫力不高。需多次注射才能产生比较巩固的免疫力。如百白破混合疫苗、乙脑疫苗等。7、疫苗的研制自有人类以来，疾病一直是人类的敌人，尤其以传染病为甚。中世纪，天花、鼠疫、霍乱等烈性传染病的流行，给欧洲乃至全球造成了巨大灾难。在这些传染病中，有些是细菌引起的感染，有些的元凶是病毒。20世纪各种抗生素的发现使细菌性感染不再是医生面临的难题，但病毒性传染，如艾滋病以及目前肆虐全球的非典病毒仍然困扰着人类，这将又是一场疾病对科技和人类的挑战。细菌与病毒是致病元凶。细菌是一种单细胞生物，可以被抗生素及多种化学药物杀死。病毒是非细胞生物，只有疫苗才能消灭它，抗生素对它不起作用。此次在我国及世界流行的非典型肺炎的病原体是一种冠状病毒。病毒比细菌小得多，细菌通常以微米(mm，1/1000毫米)作为测量单位，而测量病毒大小的单位是纳米（nm，即1/1000微米）。由于病毒具有自我复制的功能，研制有效的无毒抗病毒药物要比抗菌药物困难得多。抗生素只作用于细菌，对各种病毒感染均无效。与抗生素相比，疫苗的成分较为复杂，为多种蛋白质或糖类等的混合物，主要用于各种传染性疾病的预防，在发病前使用，发病时一般不使用。每种微生物疫苗只能预防相应的疾病，专一性极强。疫苗免疫人体后，可使机体产生特异性的抗体，当该种类的病原体入侵人体时，体内的抗体立刻将其识别，并与病原体结合，启动一系列的机制，最终将病原体消灭。疫苗与病毒的斗争由来已久。在人类借助各种仪器观察到微生物的存在之前，人们就已认识到了传染病的存在，通过免疫预防传染病在人类的生存史上留下了光辉的篇章。天花是最早被人类文字记载的烈性病毒性传染病。症状为先发热、呕吐，然后出皮疹，皮疹经过丘疹、疱疹、脓疱的过程，最后干缩，患者或者留有疤痕，或者双目失明，或者在皮疹尚未出血前即已死亡。天花的免疫预防是人类控制和消灭传染病的成功范例。据推测，可能在一二万年前地球上就有天花。约在公元2、3世纪，天花传入我国，16世纪传入美洲，18世纪传入澳洲，全球没有一个国家幸免。在天花流行期间，每4个感染者中就有1个死亡。中国民间传统的治疗方法是：将天花患者身上干缩、脱落的痂碾碎，吹到正患天花病症的人的鼻孔里。目前，没有任何记载显示中国人如何得到此种治疗天花的方法，也许是中国人精通的以毒攻毒法使然，但此法确实能够令天花病人的病症不再恶性发展
机体在长期的进化过程中，在病原生物的压力下，适应产生了两套免疫系统，即天然免疫（innate immunity）和获得性免疫（acquired or adaptive immuniy）。天然免疫或称非特异免疫，存在于所有的多细胞生物，与生俱来，包括多种效应细胞和分子，如各种粒细胞、单核／巨噬细胞、树突状细胞（DC）、NK细胞和体液杀菌成分如补体、抗微生物肽、溶菌酶等。获得性免疫即特异性免疫，到脊椎动物才出现，是在个体发育过程中通过体细胞lg超家族基因重排而产生的抗原识别细胞，包括T和B淋巴细胞。自20世纪50年代末BURNET［1］提出克隆选择学说以来，对获得性免疫系统进行了广泛深入的研究，获得性免疫应答所涉及的细胞、蛋白质和基因的结构、功能及其机制诸方面均取得了许多重大的进展和突破，而天然免疫的研究进展缓慢。然而，90年代以来多种天然免疫识别分子的发现，其结构、功能的初步阐明，导致了90年代后期“天然免疫研究之崛起”［2］及其“复兴时代的到来”［3］。本文仅就其核心问题—“分子模式识别作用”及其免疫生物学意义作一概略介绍。1天然免疫识别分子及其“分子模式识别作用”天然免疫识别分子的种类天然免疫识别分子都是由胚系基因编码的蛋白质，根据结构特征分为7个家族（见表1），但一些分子如补体经典途径识别分子C1q、旁路途径识别分子C3、肽聚糖识别蛋白等尚未归类，而且，新的天然免疫识别分子还在不断发现之中。还可以从功能上将天然免疫识别分子分为循环于血浆中的体液蛋白、表达于细胞表面的内吞受体和细胞表面或细胞内的信号受体；按识别方式可分直接识别分子如CD14、DEC-205、胶凝素等和间接识别分子（识别天然免疫系统与病原体反应后的产物）如补体受体、Toll受体等。
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关键词： 自身免疫性疾病；免疫机制；临床科研 自从1980's免疫学蓬勃发展以来，无论自身免疫性疾病、还是其他疾病发病中的免疫学机制，都备受重视。免疫治疗更是成为自身免疫性疾病、癌症、感染性疾病等发展最快速的领域。 经常有朋友问，对于疾病的免疫学研究，怎么做最合适？ 我们先以一张自身免疫性疾病中的示意图来展示免疫发生机制，这篇综述发表于2021年6月17日，由瑞典苏黎世大学完成【1】。 （图源：Ref1） 可以看到，免疫研究可以分为以下几个层面。 1，研究外周血中免疫抗体、免疫分子和免疫细胞，观察病程当时的免疫状态； 2，还可以研究淋巴结/胸腺的生发中心，观察中长期免疫应答； 3，更可以研究骨髓中长寿浆细胞，观察长期免疫应答。 为方便大家更直观了解免疫研究的策略，我们针对三个方面各给出一篇在 Nature 发表的研究论文。 1，外周血研究 ，免疫球蛋白（IgG） 除了区分IgG、IgM和IgA之外，对于IgG的亚型研究特别值得关注。 尤其是对于自身免疫性疾病，IgG1和IgG3型抗体主要由Th1及其细胞因子介导；而IgG4抗体的产生是由Th2及IL-4, IL-10等介导。 最近几年IgG4相关疾病受到特别的关注，有很多临床工作可以做。 比如，不同类似的重症肌无力对利妥昔单抗治疗的敏感性就有很大差别。IgG4型抗体介导的MuSK抗体阳性重症肌无力对于如利妥昔单抗等通过耗竭B细胞为主要作用机制的疗法特别明显；而IgG1型抗体介导的AChR抗体阳性重症肌无力则稍逊。而对于其机制，可能需要从治疗前后外周血B细胞、生发中心记忆性B细胞和骨髓长寿浆细胞变化中找到答案。 我们的小鼠动物试验研究中也曾区分总IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b等亚型。 最常用的免疫学指标 如 C-反应蛋白（CRP），红细胞沉降率（ESR）、铁蛋白 等三项。 我们在检索中发现，CRP和ESR已经有了足够的研究，但是 铁蛋白在自身免疫性疾病中研究还很欠缺 。 细胞 因子 辅助性T细胞及其细胞因子在启动和激活免疫应答中常常起到关键作用。 针对一个细胞因子的患者血清水平发现增高/降低、在动物试验中过表达或敲除来看其功能，都可以是非常好的科研课题。 （IL-17基因敲除后关联细胞因子的研究） 针对上述三项蛋白的检测，ELISA是最常规方法。 免疫细胞的变化 流式细胞会起到关键作用。通过层层标记从而拣选自己想要的亚组、或者比较不同亚型细胞的比例，从而确定免疫细胞的改变。 （常用的细胞群及标记） 为了更清楚地展示对外周血中免疫蛋白及免疫细胞的研究技术手段和策略，我们引用发表于英国剑桥大学发表于 Nature 的论文【2】，大家可以从中获得很多借鉴。 本研究从抗体水平、特异性B细胞免疫、辅助性T细胞免疫等方面检测了针对突变株的 特异性 免疫分子和 免疫细胞 情况，并做了全面分析。 对于研究感染性疾病、自身免疫性疾病，都有非常好的借鉴价值。 A，免疫抗体 B，记忆性B淋巴细胞 C，辅助性T细胞免疫 2，生发中心研究 人类淋巴结/小鼠脾脏或者淋巴结中的生发中心是研究免疫应答的重要领域。 所以，想研究更长期的免疫应答，则可以研究 淋巴结（ 外周免疫器官 ）中的生发中心 。 最简单的可以比较生发中心形成的大小。 更可以研究抗原特异性的生发中心B细胞（GC B）。如研究 淋巴结中抗原特异性的GC B和浆母细胞出现频率及持续时间。 大家可以从美国华盛顿大学发表在 Nature 的一篇文章【3】中学习到如何对淋巴结生发中心进行研究。 3，骨髓长寿浆细胞 长寿骨髓浆细胞（BMPC）是持久性的中和抗体的关键来源。 如果要研究最长期的免疫应答，则可以研究 骨髓（ 中枢免疫器官 ）中的长寿浆细胞 。 如美国华盛顿大学在 Nature 发表的论文【4】，就分别从1）证实骨髓中长寿浆细胞被激活和2）与外周浆细胞区别来做了研究。 通读这三篇 Nature 论文的时候，我们一直在思索，为什么这三篇研究可以发表在Nature，尤其是第二篇淋巴结生发中心的研究和第三篇骨髓长寿浆细胞的研究，试验设计相对简单。 这些研究之所以能够发表，最关键的是 1，严谨性。 这是所有论文的基本要求。也就是我们一直强调的last：这篇论文发表之后，这个题目就不需要重复了。因为本研究规范、严谨。 2，创新性。 这是顶刊论文的要求。比如外周血抗体、细胞因子、免疫细胞等做得已经太多，研究者就做了针对高龄老人的研究；而淋巴结和骨髓样本都很难得，之前还没有类似研究。 如果您还是对自己的研究课题的方向没有太明确的想法，也可 以从COVID-19研究寻找思路 。 因为 1）COVID-19已经成为研究 最全面而深入 的疾病； 2）从来没有任何一个疾病吸引这么多 全球最顶级科学家和试验室 的参与； 3）还有关键的是，这些研究大都是最近1年完成的，采用了 最新的研究方法和设计 。 所以COVID-19研究中有太多经典的研究设计，几乎各个研究领域都可以从中得到启发。 WOSCI沃斯编辑-SCI论文润色等。
看你要做什么课题了，免疫学范围很广啊。
题目能够起到窥论文全貌，导读者注意，显研究重点，一个准确精炼，醒目新颖的医学论文题目，可谓医学论文之龙睛。下面我给大家带来专业的医学方面 毕业 论文题目选题，希望能帮助到大家!
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预防医学毕业论文选题
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医学微生物学论文题目参考
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医学研究广博深繁，医学论文自然也就深奥广达。所以，拟定医学论文题目要精心琢磨，表意精确。下面我给大家带来2021本科生医学 毕业 论文题目有哪些，希望能帮助到大家!
本科生医学论文题目
1、临床医学本科生综合素质评价指标体系的初步研究
2、以基层就业为导向的医学本科生就业能力提升对策的研究
3、青年教师在医学院校本科生导师制中的作用
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7、医学本科生在学期间发表科研论文的调查分析
8、江苏省医学本科生面向基层就业意愿研究
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10、医学本科生对临床专业课双语教学的理解和要求
11、医学本科生与专科生心理健康状况的比较
12、医学院校实行本科生导师制的思考
13、普通高等医学院校本科生导师制初探
14、医学专业本科生就业 市场调查 与分析——以广东省为例
15、科研实验室开放对培养医学本科生创新与科研能力的作用初探
16、四川大学医学本科生择业意向的调查分析
17、浅谈中医类本科生医学统计学教学体会
18、PBL教学法在医学本科生医学统计学实验教学中的应用
19、医学本科生积极心理资本与主观幸福感的相关性研究
20、少数民族医学本科生学习适应性现状及其影响因素研究
医学检验免疫毕业论文题目
1、基于纳米颗粒的分子展示应用于超灵敏检测
2、SLE患者中几种新型自身抗体的检测及其临床诊断价值的探讨
3、多肽酶检测和细胞表面荧光标记的新 方法 研究
4、区域检验服务协同平台的设计与实现
5、胶体金喷膜仪的设计与开发
6、重庆市乡镇卫生院医疗资源的调查研究
7、基于氧化石墨烯和硫化铅纳米颗粒的荧光生物传感器研究
8、产气荚膜梭菌α毒素快速诊断金标试纸条的研制及初步应用
9、纳米粒子免疫层析法在检测异位妊娠和膀胱癌中的应用
10、现代医院检验科模块化设计研究
11、酶免工作站监控系统的设计与实现
12、乙型肝炎表面抗原胶体金免疫层析法血清快速测定的性能评估
13、基于微型压电与光谱生化分析系统的POCT新技术研究
14、长江三角洲地区犬猫皮肤真菌病调查及体外药敏试验
15、我国医学检验本科专业人才培养的问题与对策研究
16、基于电化学分子信标基因传感技术的HIV-1核酸检测新方法研究
17、Free β-hCG和PAPPA光激化学发光免疫分析试剂的研制
18、乙肝快速分析仪的研究与开发
19、阿托伐他汀对动脉粥样硬化患者外周血中PPAR γ的作用研究及相关炎症因子与动脉粥样硬化关系的建模分析
20、综合性医院医学检验资源优化管理研究
21、全自动多功能免疫检验过程关键问题的优化研究
22、HMGB1通过NF-κB激活TGF-β1诱导特发性肺纤维化发病机制的研究
23、若干病毒感染模型的动力学分析
24、现代综合医院检验中心空间设计研究
25、大型公立医院创建医学独立实验室可行性研究
26、高血压病证型与血清褪黑色素水平的相关性研究
27、医用臭氧与α-干扰素对照治疗慢性乙型病毒性肝炎
28、网织血小板在系统性红斑狼疮患者的临床应用
29、G公司第三方独立医学实验室服务营销策略研究
30、临床毛细管电泳的研究
31、基于光电检测与信息处理技术的纳米金免疫层析试条定量测试的研究
32、贫铀长期作用后的吸收分布特点及其主要蓄积器官的损伤效应研究
33、基于磁性微球的PMMA微流控免疫分析芯片系统的研究
34、hr HPV、L1壳蛋白、p16蛋白与宫颈病变的关系及诊断价值研究
35、76例急性白血病的MICM分型及预后
36、国产化学发光法诊断系统检测乙肝表面抗原的评价
37、蛋白A-藻蓝蛋白β亚基双功能蛋白的性质及其在免疫检测中的应用
38、上海市社区卫生服务中心检验开展现状及检验项目合理化设置研究
39、__医学检验集团发展战略研究
口腔医学毕业论文题目
1、伴有或不伴有下颌偏斜的骨性Ⅲ类成人患者颞下颌关节形态和位置的CBCT研究
2、口腔锥形束CT对下颌牙 种植 位点线性测量精度的实验研究
3、牙龈卟啉单胞菌感染牙周膜成纤维细胞的体外实验研究
4、无牙颌种植修复临床回顾性研究及无牙颌种植固定修复咬合初步分析
5、产前暴露于纳米氧化锌对大鼠子代脑发育及成年期行为学特性的影响
6、我国入选PubMed数据库的生物医学期刊文献计量学分析
7、电针治疗对颞下颌关节紊乱综合症大鼠TNF-α、IL-1β影响的研究
8、86例腮腺多形性腺瘤外科治疗的回顾和分析
9、口腔黏膜潜在恶性疾患的临床诊治新观点
10、翼外肌在髁突矢状骨折愈合中对髁突应力分布作用的三维有限元研究
11、T-Scan应用于牙根纵裂患者咬合特征分析的初步研究
12、正畸治疗对不同类型错(牙合)畸形患者口腔健康生活质量的影响
13、成人正颌手术前后的心理特征及满意度的相关性研究
14、不同牙面处理方法对窝沟封闭剂微渗漏的影响
15、自锁托槽矫治器与直丝弓托槽矫治器排齐牙列的对比研究
16、构建3D打印牙齿模型及其形态仿真性研究
17、锥形束CT对下颌乳磨牙牙根及根管形态的研究
18、F大学口腔医学博士学位论文内容和质量研究
19、口腔医学专业人文素质 教育 现状调查及课程教学发展策略
20、口腔医学本科毕业考核中多站式考试的设计及效果评价研究
21、血链球菌细菌素对光滑念珠菌力学性质的影响
22、乳牙根中1/3折保守治疗的应用研究
23、牙髓切断术与牙髓摘除术在深龋露髓乳磨牙临床治疗中的对比研究
24、整合牙颌模型三维重构及其应用研究
25、江西省口腔医疗服务能力调查分析
26、玻璃纤维桩不同粘接方法粘接强度的系统评价和Meta分析
27、牙与固定修复体的动力学研究--振动分析和疲劳测试
28、口腔医学专业人才培养方案及系列课程综合改革研究
29、气电纺蚕丝蛋白纳米纤维的制备与组织工程研究
30、张应力诱导大鼠骨髓间充质干细胞骨向分化的实验研究
31、可摘局部义齿支架计算机辅助设计与制作的初步研究
32、磁性附着体静磁场对人牙龈成纤维细胞和人牙周膜成纤维细胞生物学效应的基础研究
33、等离子浸没注入和多弧离子镀对纯钛及钛合金表面改性的基础研究
34、口腔卫生服务现况评价与口腔卫生人力预测研究
35、自制铸钛包埋材料铸造工艺与铸钛修复体铸造精度的研究
36、口腔修复学教学及临床三维多媒体平台的建立
37、应用激光快速成形技术制作全口义齿钛基托的实验研究
38、纳米羟基磷灰石复合改性材料的制备及其抗龋性能研究
39、髁突在咬合载荷作用下的应力效应
40、磨牙烤瓷熔附金属全冠的有限元分析
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2018年，免疫检查点抑制剂在国内上市，中国患者有更多机会享受免疫治疗带来的生存获益。而且，我们也迎来了更多的免疫治疗成果；更多的免疫治疗适应症获批用于临床实践。 点击进入>>> 2018 肿瘤免疫治疗十大事件 北京时间10月1日消息，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓！ 美国科学家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo）获得2018年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”所做出的贡献。 正如很多人所言，艾利森教授与本庶佑教授，以及其他科研人员在免疫疗法上的开拓性贡献，彻底改变了人类对抗癌症的格局。 点击进入>>> 免疫疗法为啥能获诺贝尔奖？这些知识点你要知道 免疫治疗已被证明在多种癌症中发挥重要的抗肿瘤效应，尽管CTLA4和PD-L1/PD-1抗体已在临床试验中取得成功，但仅有小部分患者表现持久性的临床应答，表明现阶段对于癌症免疫仍然需要更为广泛的认识。 点击进入>>> 细数免疫治疗的“直系及旁系亲属们” 随着纳武利尤单抗通过国家药品监督管理局审批成功上市，中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者迎来了免疫治疗新时代。由于肿瘤免疫治疗是新兴治疗手段，临床药物可及后，医生们仍然受到很多问题困扰。比如，哪些NSCLC患者是肿瘤免疫治疗的优势人群，纳武利尤单抗能不能在一线使用，治疗前到底要不要检测PD-L1，免疫相关不良反应该怎么处理等等。医脉通特意邀请了吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科崔久嵬教授为大家讲述肿瘤免疫治疗可及后的临床使用指导，以下是详细内容。 点击进入>>> 专家访谈丨崔久嵬教授：肿瘤免疫治疗可及后的临床使用指导 免疫检查点抑制剂进入中国，大批非小细胞肺癌（NSCLC）患者将有机会接受免疫治疗，从而获得长期生存的机会。目前唯一在中国市场上市的针对NSCLC的免疫检查点抑制剂——纳武利尤单抗，获批的 适应证 是：单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 中国SDFA的批准适应症中，并没有规定要做任何的检测，比如PD-L1或TMB（肿瘤突变负荷）等。有医生问：“二线使用纳武利尤单抗，是否需要进行PD-L1检测呢？” 首先，问题的起源在于：免疫治疗是否能够找到满意的预测标志物？在免疫治疗的临床试验，研究者试图从多种标志物中探寻免疫治疗可能的获益人群。PD-L1作为一个潜在的预测标志物，但其表达的波动性较大，作为统一的预测标志物存在挑战。Blueprint研究告诉我们，不同平台间检测PD-L1表达水平的一致性不佳，检测方法也尚存较大争议。 点击进入>>> 【悦然读IO】二线使用纳武利尤单抗，是否需要进行PD-L1检测 6月15日，纳武利尤单抗-欧狄沃成功在中国获批上市，我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者终于迎来了肿瘤免疫治疗药物。在免疫检查点抑制剂可及后，临床医生和患者面临的将不再是“冷冷”的临床试验数据，更多的、更为迫切的是需要直面肿瘤免疫治疗NSCLC的真实世界大数据。 针对肿瘤免疫治疗真实世界与临床试验的差异情况以及对中国NSCLC人群真实应用肿瘤免疫治疗的期许，医脉通特意采访了广东省人民医院肿瘤中心的杨衿记教授。 点击进入>>> 专家访谈丨杨衿记教授：真实世界中的NSCLC肿瘤免疫治疗 免疫治疗在肿瘤领域取得了不菲的疗效，为多类肿瘤患者带来了长期生存的可能。在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反应（irAE）。免疫治疗的作用机制不同于传统的化疗、靶向治疗，所以irAE也与化疗、靶向治疗的毒性不同，再加之免疫治疗是一种新颖治疗手段，irAE管理可能更应该受到重视。所以，医脉通特意从irAE的管理关键、总体原则及大家最为关注的肺毒性的处理以及发生irAE后免疫治疗的再使用这几点出发，采访了广州医科大学附属第一医院周承志教授，希望大家进一步熟悉irAE的管理原则和方法。 点击进入>>> 专家访谈丨周承志教授：免疫相关不良反应（irAE）的管理原则和方法 基于铂类的化疗长期以来一直是无驱动基因突变的非小细胞肺癌患者的主要一线治疗方案，但效果有限。免疫治疗可以改善这一群体的生存结果并正在彻底改变治疗前景，将NSCLC的一线治疗重点转向免疫联合治疗。 点击进入>>> 单药还是联合？这是一个问题 肿瘤治疗领域自进入免疫治疗时代以来，多瘤种全面开花，患者生存获益频频传来捷报。如今肿瘤治疗开始逐步迈入免疫治疗时代，在这个时期临床研究重点是明确最大获益人群，优化并选择优势患者。生物标志物则是指导免疫治疗临床决策的主要手段之一。目前用于预测NSCLC免疫检查点抑制剂疗效的标志物主要为PD-L1和TMB。它们与免疫检查点抑制剂疗效的关系究竟如何？有哪些优缺点？是否还有其他合适的生物标志物？ 医脉通特意邀请了中国医学科学院肿瘤医院王洁教授撰稿，为大家详解非小细胞肺癌免疫治疗的生物标志物。 点击进入>>> 专家视角丨王洁教授：非小细胞肺癌免疫治疗的生物标志物 20世纪70年代，靶向特异性靶标的单抗横空出世，自此而后陆续涌现一批用于肿瘤治疗的单克隆抗体，如免疫检查点抑制剂。本文主要盘点PD-1免疫检查点抑制剂在各种肿瘤中的应用。 单克隆抗体主要通过与肿瘤细胞表面上表达的抗原结合产生抗肿瘤作用，主要机制包括：a）通过诱导凋亡或下调细胞生存信号，直接产生细胞毒性，b）呈递细胞毒素和放疗剂，c)抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性，d）靶向生长因子和脉管系统，从而预防肿瘤生成，e）靶向基质细胞或微环境的联结点。 PD-1是属于CD28/CTLA-4受体家族的免疫检查点，与两个已知配体结合，即PD-L1和PD-L2。PD-1一旦与PD-L1结合，即下调T细胞的功能。PD-1和PD-L1抑制剂可用于各种恶性肿瘤的治疗。 点击进入>>> 一文读懂丨PD-1抑制剂在多种肿瘤中的应用 如今，免疫治疗可谓是肿瘤界的宠儿，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）可能是最有前景的免疫治疗。ICIs与化疗、靶向治疗作用于肿瘤细胞不同，它是直接作用于自身免疫系统，阻断免疫检查点（如PD-1）与其配体结合，恢复T细胞的活化和增殖，以达到杀伤肿瘤细胞的作用。 不同于传统治疗的作用机制也让免疫治疗产生了独有的特征。体现在疗效上有应答持久、长期生存；在应答模式上有非常规的延迟反应及假性进展；而又因为它非常规的应答模式，可能需要新的评估终点；最后在毒副作用上，也有其独特的免疫治疗相关不良反应（irAE）。 点击进入>>> 一文概览丨肿瘤免疫治疗的特征 免疫治疗正在改变肿瘤治疗的格局，部分患者经免疫治疗后获得了长期的生存，持久的应答；但免疫治疗在带来骄人疗效的同时，也会存在毒副反应。与传统治疗不同，免疫检查点抑制剂相关的毒副反应比较独特，称为免疫治疗相关的不良反应（irAE）。随着免疫检查点抑制剂应用的增多，人们对irAE也更加关注。医脉通特别邀请了中国医学科学院肿瘤医院王燕主任就临床irAE常见10问作出解答。 点击进入>>> 专家访谈丨王燕教授：irAE 10问 中枢神经系统是肺癌常见的转移部位，10%的患者在初次就诊时就会出现；据文献统计，肺和支气管癌脑转移率在男性为28%，女性为26%；表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者的发生概率更高，约为44%(脑转移和脑膜转移)。 非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者预后极差，在不给予治疗的情况下，平均中位生存时间少于7周。小细胞肺癌（SCLC）虽然仅占肺癌的15%，但病理特征显示恶性度高，更易发生早期转移，约有80%的SCLC在发展过程中会出现脑转移，经过治疗的SCLC的中位生存时间，也仅有5个月。 在免疫治疗出现之前，脑转移的治疗手段主要为放疗（全脑放疗&立体定向放疗）、手术、化疗及靶向治疗。随着诊疗技术的发展，脑转移患者的OS不断延长，但患者的治疗需求仍未满足。 随着免疫检查点抑制剂（Immuno-Checkpoint Inhibitor，ICI ）的发展，为肺癌，特别是NSCLC的治疗开启了一条新的途径。 脑转移，可以看作是肺癌的后院深宫，面对重幔厚闱，我们来看看免疫治疗是如何拔簪挑灯，拈花祭雪，动心忍性，入主后宫的。 点击进入>>> V辣有货 | 肺癌脑转移的免疫治疗进展 和65岁以下的NSCLC患者相比，老年患者的发病率和死亡率都呈指数级增加。据统计，NSCLC中位发病和死亡年龄为70和72岁。随着免疫检查点抑制剂改变了NSCLC的治疗格局，老年患者是否同样可以从免疫治疗中获益呢？ 点击进入>>> 悦然读IO | 老年NSCLC患者使用免疫检查点抑制剂：优还是劣？ 目前NMPA批准的肺癌免疫治疗（此处特指免疫检查点抑制剂）药物为纳武利尤单抗（nivolumab，欧狄沃?），适应症为：单药治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 基于临床研究证据，3个大型三期研究（CheckMate 017/057/078）奠定了纳武利尤单抗的二线治疗新高度的地位。但是在临床实践中，有部分患者的二线方案并非是多西他赛单药化疗。如果对照方案选择化疗+抗血管生成治疗的话，那么纳武利尤单抗 vs 化疗+抗血管生成治疗，哪个更好呢？这是临床医生关心的问题，如果没有证据支持的话，还真的不能妄下结论呢！2018年6月Scientific Reports杂志发表了一篇间接比对的meta分析，回答了这一问题。 点击进入>>> 悦然读IO | 晚期NSCLC二线治疗： 免疫单药 vs 化疗+抗血管生成，哪个更好？
论文关键词： 结核病;化学治疗;药物
抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性[1]。发明异烟 肼 (INH)后，有人单用INH和联用INH PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势[2]。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM INH PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫 脲 (TB1)，俗称“老三化”[3]。70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡 嗪 酰胺(PZA)的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就[4，5]。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟 喹 诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。
一、利福霉素类
在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁(rifabutin，RFB，RBU)：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(< μg/ml)，而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(～ μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC< μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。
RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7]，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为 μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。
临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2.苯并恶 嗪 利福霉素-1648(KRM-1648)：苯并恶 嗪 利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基 哌 嗪 ，为苯并恶 嗪 利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg，与HE联用亦比RFP HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一[9]认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。
最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。
3. 利福喷丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名环戊基 哌 嗪 利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等[11]报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。
我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500～600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。
二、氟 喹 诺酮类(FQ)
第三代氟 喹 诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟 喹 诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。
氟 喹 诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟 喹 诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。
1.氧氟沙星(ofloxacin， OFLX)：OFLX对结核分支杆菌的MIC约～2 μg/ml，最低杀菌浓度(MBC)为1～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无 拮 抗作用，可能为相加作用[13]。
OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。
我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d，我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。
2.环丙沙星(ciprofloxacin，CPLX， CIP)：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有 拮 抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50%～70%，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。
3.左氟沙星(levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX)：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为～1 μg/ml(MBC1 μg/ml，)，比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为 μg/ml(MBC是2 μg/ml)，抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。
LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达 μg/ml，达峰时间(±) h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15]，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
4.司氟沙星 (sparfloxacin， AT-4140， SPFX) 与洛美沙星(lomefloxacin， LMLX)：SPFX是现行氟 喹 诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为 μg/ml，MBC μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于或 mg/L。
LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。
SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。
5. 莫西沙星(moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039)：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代 喹 诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为 mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。
尽管上述氟 喹 诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟 喹 诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。
三、吡 嗪 酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡 嗪 酸类衍化物[20]。
四、氨基糖苷类
1.阿米卡星(amikacin，AMK)：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8 μg/ml。肌注 mg/kg(相当于 g/50 kg)，1 h后平均血的峰浓度(Cmax)为21 μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg[6] ，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。
尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度(静脉注射30 min后，肌肉注射60 min后)为35～45 μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。
2.巴龙霉素(paromomycin)：巴龙霉素是从链霉菌(streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。
五、多肽类，结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM)
结核放线菌素-N的'抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1 g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月，未观察到明显的药物副反应。
六、氨硫 脲 衍生物
较引人注目的是2-乙酰 喹 啉 N4吡咯烷氨硫 脲 ，MIC为 μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫 脲 衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在～ μg/ml之间，其中以乙 烯 基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。
七、吩 嗪 类
这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明(氯苯吩 嗪 ， clofazimine， CFM， B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩 嗪 染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为～ μg/ml。一般起始剂量为200～300 mg/d，当组织饱和(皮肤染色)时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视[23]。
有人报道，在11个吩 嗪 类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤ μg/ml)，其中以B4157最强(MIC90为 μg/ml)，但仍在进一步研究之中[21]。
八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨 苄 西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀，augmentin)，氨 苄 西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀，timentin)[26]。值得注意的是，氨 苄 西林加丙磺舒远远高于氨 苄 西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨 苄 西林口服 g后的血清峰值为18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。
由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透 哺 乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。
九、新大环内酯类
本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin， RXM， RU-28965)，与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268)和阿齐霉素(azithromycin， AZM， CP-62933)，主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。
十、硝基咪 唑 类
近年来的研究认为，5-硝基咪 唑 衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为～ μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为 mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为(～)和(～) mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80 mg/kg的生存时间分别为(±) d、(±) d和(±) d。但是，5-硝基咪 唑 衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。
十一、吩噻 嗪 类
吩噻 嗪 类中的氯丙 嗪 在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为～ μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的 哌 嗪 衍生物三氟拉 嗪 (triluoperazine)，也有与之相类似的效果。
十二、复合制剂
抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。
在众多复合剂中，力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生 肼 、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。
其它复合剂型还有卫肺特(Rifater，HRZ)和卫肺宁(Rifinah，HR)，这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。
已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%，高于单剂联合的78%;副作用前者为，低于后者的，但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性[29]。
以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5 000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2 000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。
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鱼类的研究领域：1.鱼用疫苗研究和检验鱼常用于鱼病及鱼用疫苗的研究。目前，已注册的鱼用疫苗有嗜水气单胞菌灭活疫苗，草鱼出血病灭活疫苗、草鱼出血病活疫苗，牙鲆鱼溶藻弧菌、鳗弧菌和迟缓爱德华菌病多联抗独特型抗体疫苗。2.生物发育学研究鱼类动物胚胎发育上的机制与哺乳动物非常相似，许多重要的调控蛋白的表达机制类似于哺乳动物。体型小、生长快、繁殖力强的鱼类备受青睐，斑马鱼、青_常用于发育学研究。斑马鱼3个月达到性成熟，条件合适隔几日就可产卵一次，胚胎体外发育，而且胚胎在体外1d的发育程度就相当于人类胚胎3个月的发育水平。胚体透明，可观察像原肠期的细胞运动、脑区形成和心跳等胚胎发育事件；结合嵌合克隆和颜料示踪等分析法，可跟踪细胞的发育命运，进行细胞的谱系分析，应用于组织器官的起源研究。孔雀鱼胚体透明且发育速度快，其胚胎由于具备便于观察的特性，广泛用于脊椎动物造血系统的发生、血细胞生成及血循环系统分化时序、调控因子等研究。在对体外培养的鱼胚进行观察时，显示胚心管搏动和血管网中出现红色血流的时间要明显滞后于在胚鱼下腹部出现红色细胞团即脾的时间。证实了孔雀鱼胚胎心血管在发育中，脾和头肾的出现要早于心血管，而且它们有独立的造血功能。3.免疫学研究鱼类是开始出现免疫球蛋白的生物，其免疫是比较原始的。用鱼类进行免疫学研究，比较容易阐明某些免疫机制。研究免疫学的鱼类常有鳟鱼、鲑鱼、鲤鱼、鲫鱼、罗非鱼和草鱼等。
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