我所接触的很多患者存在耐药的情况了，基因检测结果清晰地显示EGFR基因T790M和C797S顺势构型，但是就是没有办法，暂时也没有药物。即便是模仿EAI105在老鼠模型的试验，把这个药物和爱必妥联合使用，谁知道有多少有效率，要知道这个I期临床试验结果都没有。或者，我们应该退一步思考一下，是不是抗癌之战的策略上出现了问题，即便多少次提倡与癌共舞，但是我们总是抑制不住要把尽可能多的药物使用上，目的是把肿瘤细胞彻底地杀干净。或者它们根本就是杀灭不干净。
一、肿瘤是体细胞的一种进化
肿瘤从某种程度上可以说是一种进化的玩意，也有一本书讲肿瘤与进化的关系。电影《超体》也提到：细胞在环境适宜的时候选择繁衍，在不适宜的时候选择永生，肿瘤细胞不受控制的疯狂分裂，在分裂和凋亡上失控，倒是有点像永生。不过癌细胞自己是没有智慧思考到自己杀死了人体宿主，自己根本没有办法永生，它们做的只是疯狂地夺取养分，疯狂地分裂增殖、转移。很多时候，我们可以想象，如果可以和癌细胞对话，告诉它们不要这么猖狂，你们把宿主杀死了，自己也没有好日子，但是这只是个假想而已。预防肿瘤我们要做的可能很简单，就如电影《超体》里所说，让人体细胞生存的环境适宜，洁净的饮食、空气和水，健康的心态，适当的运动等等。
肿瘤之所以难以治愈的根本原因在于其异质性，即人体的肿瘤细胞不是完全一样的，否则一个药物下来肯定都灭掉了，它们很多种癌细胞群组成的“小社会”，用任何一个药物都不可能杀死所有的癌细胞。所以那种劝告患者的说法是不对的：“坚强一下啊，乘胜追击，再做几个疗程的化疗，癌细胞就被杀灭干净了。”因为每一次使用化疗药物只能杀死一定比例的癌细胞，很多时候杀死的更多的是免疫细胞。
靶向药物也是如此，那些批准上市的靶向药物不是吃下去就药到病除，也不是几天之内就有效了，更不是治愈了肿瘤，而是在生存时间有了一定的延长。不管是多贵的靶向药物都不是100%的患者都有效，而且注定还是会耐药。原因很简单肿瘤具有异质性，而且肿瘤细胞分裂时随机产生很多基因突变，以增加这种异质性，癌细胞把保持和增加异质性作为其获取生存优势的一个法宝。
图2：肿瘤的异质性，肿瘤病灶里有各种细胞混杂
目前的影像学技术只能观察到厘米级别的病灶，但是很多的转移和残留病灶可能是毫米级别的，这根本观察不到，所以不是说看不到病灶了就是治愈了，也不能为了追求影像学观察不到病灶而一味地过度治疗。我现在感觉那些能够长期与癌共舞的人，更多的还是保持自己的免疫系统与癌细胞的一个平衡。如肿瘤学家所说，肿瘤耐药不是基因突变的问题，而是进化的问题。2016年4月发表在Nature的一篇论文对肿瘤的进化和治疗进行了论述，癌度对其进行编译，以期望可以帮助到那些正面临药物耐药的患者。
二、肿瘤的异质性
2012年科学家对两个肾癌患者的原发灶、转移灶样本进行基因测序，发现即便是同一个患者的两个样本，其基因突变也是不同的。每一个患者身上的不同样本能发现100个突变。
图3：原发灶、转移灶，甚至同一病灶不同位置基因突变存在很大差异
肿瘤细胞不断分裂，增殖，新的突变导致产生新的肿瘤群，表现在一颗树不断产生分枝（见下面的图4）。如果一种治疗手段可以直接攻击那颗树的主干，也就是最原始的基因突变，可能是效果最好的。有一些药物是这样做的，但问题是随后不久也面临着复发。
常规治疗手段使得“我们如此迷恋肿瘤越小越好，但是忽略了那些残余的耐药细胞。”因此如果可以同时靶向肿瘤主干线的多个突变，或者可以有较好的效果。如果使用两种靶向药物，或者存在多处转移的患者使用三种靶向药物，也许效果会更好。但问题是很多基因突变是没有靶向药物的，因此研究者开始将眼光投向免疫治疗。
由于肿瘤细胞存在基因突变，因此其细胞表面的抗原与正常细胞的不同，可以被免疫系统识别。研究发现如果癌细胞表面异常的抗原是来源于主干突变（肿瘤进化树的靠前的树干），则往往效果较好，患者生存期也较长，这也好理解，因为这样免疫系统灭掉了多种癌细胞。
目前正在开展的研究-TRACERx，将对850名肺癌患者的治疗过程进行追踪，研究治疗的不同阶段，肿瘤遗传变异的进化情况。获得这项研究的数据，研究者希望可以以进化的角度进行肿瘤的治疗。当然这可能会运用细胞治疗，不过这可不是前段时间被抨击的那种细胞治疗，而是把那些可以识别肿瘤主干基因突变的免疫细胞挑选出来，扩增并且回输。
图4：在治疗肿瘤时运用进化生物学的思维
研究者最近开始意识到之前的肿瘤治疗存在一些错误。医生使用患者能承受的最大剂量的化疗，希望在耐药性产生之前将肿瘤全部杀灭。实际情况是没有治疗前，那些耐药突变就存在了。那些耐药细胞之所以很少，是因为耐药性往往也意味着适应性的降低，如果使用大剂量化疗，反而使得那些原本不具有生存优势的耐药细胞获得了生存优势。这好比是一把雨伞，下雨的时候雨伞是好东西，但是没有下雨的晴天，雨伞是一个负担，癌细胞会倾向丢失耐药基因。因此如果能巧妙地利用肿瘤细胞群之间的竞争，这将有助于患者长期获益。
研究者在移植了乳腺癌细胞的老鼠身上开展的研究发现，这一进化思维是管用的。
这其实就是利用了肿瘤的药物敏感细胞和耐药细胞的竞争关系。最近新英格兰医学杂志有个报道，在ALK靶点上有一个经典的案例，即一个患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼，耐药后使用了第三代ALK抑制剂3922，后来3922也耐药了，患者的肝部病灶出现了增殖，基因检测发现了L1198F突变，这个突变竟然对之前耐药的第一代ALK抑制剂克唑替尼敏感。肿瘤学家认为可以巧妙地引导肿瘤按照这一路线发展。他们以一个故事来展示这个思路：
为了消灭老鼠，引入了老鹰，但是老鹰只能在空中杀灭在空旷地方出现的老鼠，藏在灌木丛的老鼠则发现不了。为此再引入一个老鼠的天敌——蛇，蛇伏击藏在灌木丛的老鼠，但是跑到空旷地方的老鼠则没有办法，因为空旷地方老鼠能轻易地观察到蛇的出现就逃走了，但是躲在空旷地方的老鼠又可使用天空的老鹰来解决。通过老鹰和蛇的交替使用，可以把老鼠给极大地限制住。
对于肺腺癌患者来说，有很高的概率存在EGFR突变，使用第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙后，逐渐产生了T790M耐药，因此可以再次使用第三代靶向药物奥希替尼，但是奥希替尼也会耐药，产生最开始我们所说的C797S。因此澳大利亚墨尔本彼得?麦卡勒姆癌症研究中心的科学家准备进行这样的一个临床研究。
这个临床试验是否已经开展了不得而知，也没有人能保证这个策略一定管用。这个临床试验有这么几个问题：
第一，目前抽血做基因检测的价格还是比较高的？很多家庭承担不起这样反复抽血检测。
第二，使用什么技术跟踪检测T790M出现的频率？T790M出现的频率真实反映体内癌细胞的比例吗？二代基因检测技术检测血浆游离肿瘤DNA的灵敏度也需要提高，有时测不到。某些PCR的检出测灵敏度不错，但是有的PCR方式不能给出来T790M的突变频率。
第三，癌细胞也许会向其他耐药基因和位点进化，如c-MET扩增，下游KRAS等激活等。
以上这些问题值得思考，当然癌度相信也应该有办法克服。一个办法是使用数字PCR监控EGFR和ALK的这些突变位点，数字PCR可以进行定量，灵敏度高于ArmsPCR，而且价格也较为合适。
癌度结语：
很多时候患者出现C797S和T790M顺势构型的时候，我自己也会很遗憾。因为我这里也没有答案，在该论文翻译至结尾时，我想起了一个案例。患者存在多种基因突变，EGFR基因19外显子缺失突变，T790M突变，C797S突变（且为顺势构型）。当时鉴于19外显子缺失突变比例非常之高，建议患者只使用特罗凯，过一段时间更换至AZD9291。
我们还记得家属反映患者使用特罗凯的时候效果很好，但是两周后更换至AZD9291时效果则不行。也许不能给出“两周”就换药这么一个建议。而是应该借助血液检测手段，T790M频率增加了再更换，或者肿瘤标志物在使用特罗凯的时候下降，突然开始快速升高再换。
用进化的思维去应对肿瘤的耐药，利用这个思想巧妙地与肿瘤进行周旋，达到长期获益，也许是目前对那些棘手的耐药基因突变的一个思路。如您有这方面的经验或者问题，欢迎搜索微信公众号“癌度”，了解更多关于肿瘤和基因的资讯。
编者：翱宇
参考文献：
1、Willyard C，Nature. 2016 Apr 14;532(7598):166-8.
2、Klement GL, et al., Sci Transl Med. 2016 Feb 24;8(327):327fs5.
3、Gerlinger M, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):883-92.
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导语‘：当前我国恶性肿瘤的5年生存率和早诊率与西方发达国家相比还有一定差距，这与人们对肿瘤防治存在一定的认识误区有关。那么癌症早期有什么症状？癌症早期有哪些信号？癌症早期如何预防？跟着小编一起来看看。癌症早期有什么症状癌症早期有哪些信号据专家表示：癌症早期几乎没有症状，必须定期体检，出现症状再就诊可能已是中晚期。因饮食结构改变、工作压力增大、幽门螺杆菌的感染等，胃癌呈年轻化倾向。早期胃癌的五年生存率一般在90%以上，晚期可能都不到10%。建议有不良生活习惯和家族病史的人一定要进行防癌筛查。如何预防癌症？不良生活习惯与环境因素的改变已成为癌症发生的主要高危因素。均衡饮食、经常运动、保证正常体重和远离烟酒，拥有健康的生活习惯和良好的心理状态、掌握科学的防癌常识，可减少40%的癌症发生。干家务降低乳癌风险。牛津大学英国癌症研究所流行病学家蒂姆·奇伊教授及其同事研究发现，每天花6个小时干家务活、快走或种花种菜，可以使女性患乳腺癌的危险降低13%。每天活动小时可使乳腺癌危险降低8%。但值得提醒的是，美国环保署在之前的一项研究中发现，传统干洗过程中用到一种名为全氯乙烯的溶剂，可能引发肝癌、肾癌和白血病，因此做家务时建议少干洗，而使用温和的洗衣液手洗衣物。少喝酒防住食管癌。瑞典隆德大学最新的研究发现，45岁以上的男性如果少喝酒甚至不喝酒，就可减少五成得食管癌的风险。若再多吃些蔬果，更能够防住这一癌症。少吃香肠烤肉。英国科学家研究发现，经常食用经过加工的肉食，如腊肉、香肠等，将大大增加患肠癌风险，男人尤其如此。负责该项研究的世界癌症研究基金会的蕾切尔·汤普森医生说：“每周应将加工肉类的摄入量控制在70克以内（相当于三片熏肉的重量）”。如果就想吃烤肉，最好用柠檬汁腌制1小时后再烤。少吃糖少喝甜饮料。癌细胞最喜欢的“食物”就是糖。日本的一项研究指出，当血液流过肿瘤时，其中约57%的血糖会被癌细胞消耗掉，成为滋养它的营养成分。《美国临床营养学杂志》也有报道，每天只要喝两杯甜饮料，患胰腺癌的风险就会比不喝的人高出90%。手机用得越少越好。世界卫生组织下属机构国际癌症研究机构宣布，在用一周时间集中整理与手机使用和脑肿瘤有关的科学资料之后，他们决定把手机使用的无线电频率电磁场归类为“可能致癌物”。建议使用者尽量用耳机，避免手机长时间贴近头部。避免不必要的放射检查。美国哥伦比亚大学医学物理师大卫·勃伦钠曾在《新英格兰医学杂志》上发表论文称，在过去数十年中，美国有高达2%的癌症病例可能是由于CT扫描的辐射造成的。辐射长期累积将给健康带来更大危害。柠檬茶防皮肤癌。美国罗格斯大学的科研人员发现，如果在泡茶时加上柑橘类水果的果皮，饮用者患上皮肤鳞状细胞皮肤癌的机会将减少约70%左右。柠檬中所含的柠檬酸具有防止和消除皮肤色素沉着的作用。需要注意的是，一定要用热茶。冷冻后的茶防皮肤癌的功效不如热茶。吃东西加点大蒜。美国俄亥俄州大学癌症中心的厄尔·哈里森教授介绍说：“我们通过尿检发现，大蒜吃得越多，人体内潜在的致癌物质含量就越少。”不过，高温会破坏大蒜中最重要的抗癌物质——蒜氨酸，因此建议，压碎大蒜放置15分钟后再煮。此外，戒烟或拒绝二手烟，有助于降低肺癌发病风险；保持健康均衡的饮食习惯，能够预防大肠癌、胃癌等消化道肿瘤。注射乙肝疫苗可以有效减少肝癌的发生率，宫颈癌疫苗则是目前唯一的肿瘤疫苗，是预防宫颈癌的有效手段。如何面对癌症？正确面对，走出轻视和恐惧。当前我国恶性肿瘤的5年生存率和早诊率与西方发达国家相比还有一定差距，这与人们对肿瘤防治存在一定的认识误区有关。临床中，两种对待肿瘤的常见态度会影响患者的生存质量。一是“轻视肿瘤”。对自己的身体健康十分自信抑或讳疾忌医，觉得像肿瘤这种疾病不会“招惹”自己，从而忽视身体的异常信号，拒绝必要的筛查和体检，导致对肿瘤早期诊断和治疗的延误。如果不幸罹患早期表现隐匿的肿瘤则更难获得良好的治疗效果。保持健康的生活方式，了解自己的高危因素，定期进行预防咨询，每年进行个体化防癌体检等，都是癌症得以积极防控、提高早诊率的有效途径。二是“恐惧肿瘤”。当发现患上肿瘤，过度恐慌，精神溃败程度远远超过身体遭受的创伤，不能很好地配合医生治疗。把肿瘤说成慢性病并不是医生对患者的心理安慰。世界卫生组织早已把肿瘤列为可防可治的慢性病行列，但普通民众并不了解，还是会把所有肿瘤疾病看得十分“可怕”。实际上，随着医学的进步，依靠科学规范的治疗，相当多的肿瘤患者也可以像高血压、糖尿病等普通慢性病患者那样，重回工作岗位，实现正常生活。把肿瘤当作慢性病来治疗，是患者科学面对自身情况，积极配合医生治疗的第一步。
（一）、人体解剖学和生理学的阐明： Andreas Vesalius在1543年公开发表了他非常重要的解剖学论述。为理解人体解剖提供了一个新的标准。William Harvey确定了血液循环是一个封闭的系统，心脏起到了泵的作用;脉搏是由心脏收缩后动脉被血液充盈产生;心脏右心室把血液泵到两肺；、左心室把血液泵到身体的其他部分。（二）、细胞和它们的基础结构的发现：17世纪，Antony van Leeuwenhoek把物体接近透镜第一次能看到了微小的“微动物”，从而发现了组织包括了复杂的内部结构。Ernst Ruska在20世纪30年代初期制作了第一个电子显微镜。从最初的原始装置到后来的更高级的机器，细胞丰富的亚细胞结构变得可见了。（三）、生命化学的阐明Thomas Willis在1659年开始有了“每种疾病的悲剧发生都是由一些酵素的力量造成的”这一主张。其他重大发现：荷尔蒙和神经递质；细胞之间的信息传导路径（帮助理解认识疾病，像糖尿病）；钠与水中和脱水的关系；钾在腹泻液体丢失中的重要性。（四）、统计学在医学上的应用17世纪交替时期，Pierre de Fermat and Blaise Pascal发展了概率论，用其分析偶然事件。17世纪的伦敦，他们相对频数的想法被第一次应用在瘟疫的死亡率上面。（五）、现代流行病学值得注目的第一步John Snow通过分析英国使用Broad大街泵水的人群中的疾病发生率证明了霍乱的传播是来自污染水。他在1854年通过移去污染水井的汲水手柄阻止了疾病的传播。（六）、麻醉的发展在1799年，Humphry Davy在他牙疼时候吸入了一氧化二氮，从而发现了一氧化二氮的麻醉的特性。（七）、微生物(细菌)和疾病之间关系的发现19世纪，Louis Pasteur确定细菌学为一门科学。他证明“所有活的东西，包括微生物，来自其他的活的东西”；他用加热处理来破坏微生物，展示给绵羊接种减毒炭疽杆菌从而保护它们避免得病， 发现狂犬病试剂，一种病毒，可以是减弱的；他的免疫接种可以使被疯狗咬过的年轻男孩避免以前致命的结果。（八）、遗传和遗传学的阐明Gregor Mendel在1865年报道了他在豌豆性状分离上的结论。免疫系统的认识（九）、免疫学值得注目的第一步Emil Behring 和 Kitasato Shibasaburo在1890年发现了白喉抗毒素，在这个过程中发现了抗体。几乎在同时，Elie Metchnikoff鉴定出吞噬细胞，这种细胞可以吞噬外来的颗粒，推动了免疫学的细胞理论。（十）、人体影像的发展Wilhelm Konrad Roentgen在1895年发现X线，因此他获得了1901年的第一届物理学诺贝尔奖。（11）、抗微生物制剂的发现20世纪交替时期，Paul Ehrlich发现了治疗梅毒的阿斯凡纳明，证实这种染料也有抗菌活性。
主要是因为最新的疫苗做出了一定的突破，所以年龄适用性更强。
随着社会面管控的放开，近期人们接种疫苗的意愿明显提高。据国家卫健委数据，截至12月8日，国内内地已累计接种新冠疫苗超34亿剂次。《中国新闻周刊》梳理发现，11月23日～30日8天时间，内地累计接种新冠疫苗万剂次，12月1日～8日8天时间，这个数据升至万剂次，比上一个8天增加了一倍还多。与此同时，新冠疫苗获批速度也在加快。12月4～5日，国内内地四款新冠疫苗相继紧急获批，包括重组蛋白疫苗、鼻喷流感病毒载体疫苗等。不过，在全球范围内接种占比较高的mRNA新冠疫苗，目前尚无中国本土企业在内地获批。“之前民众所处的大环境整体较为安全，大家打疫苗的动力不足。”香港大学公共卫生学院副教授朱华晨向《中国新闻周刊》表示，国内近期快速批准多款疫苗，应和防疫措施调整、经济发展需要等多个因素相关。图/视觉中国接连四款疫苗紧急获批12月4日，香港上市公司三叶草生物发布公告，宣布其新冠疫苗SCB-2019被纳入紧急使用。该疫苗基于新冠病毒原始毒株S蛋白设计而来，由SCB-2019抗原联合CpG1018佐剂和铝佐剂两种佐剂组成。同日，神州细胞公告称，公司自主研发的二价重组蛋白疫苗被纳入紧急使用。这款疫苗活性成分包含阿尔法和贝塔变异株的重组S三聚体蛋白抗原，并采用比传统铝佐剂更有效的新型佐剂。佐剂的作用在于，与抗原一起注射时，可增强机体对抗原的免疫应答。12月5日，四川大学宣布华西医院研发的重组蛋白疫苗威克欣纳被纳入紧急使用。据公告，在制备技术上，威克欣将新冠病毒的基因引入昆虫细胞，制备新冠病毒S蛋白，诱导人体产生抗体阻断病毒感染，已实现大规模生产。同日晚间，万泰生物宣布，其联合厦门大学、香港大学合作研发的鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗被纳入紧急使用。这是继康希诺之后，国内第二款获批的非注射剂疫苗。该疫苗采用经特别改造的双重减毒甲型流感病毒作为载体，属于减毒活疫苗。这几款疫苗都不是针对奥密克戎的单价或二价疫苗。不过，多家相关研发机构表示，相关疫苗对感染奥密克戎仍具备良好的保护效力。“这四款疫苗各具特色。”朱华晨向《中国新闻周刊》表示，万泰生物这款鼻喷式疫苗可以高效激发呼吸道黏膜免疫、细胞免疫、体液免疫等多维度保护免疫应答。此外，以双重减毒流感病毒为载体，可以同时对抗新冠和甲流。从Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的临床试验中，可以明确看到60岁以上老人的免疫效果与青壮年几近等同。“相对其他肌注类疫苗，这款鼻喷式疫苗诱发的黏膜和细胞免疫效果更好，但刺激机体产生的血清抗体滴度弱一些。”朱华晨说，不过，现阶段奥密克戎感染大多都引发的是上呼吸道感染，这类鼻喷式疫苗可以将病毒复制直接阻断在鼻腔，且接种后24小时就能看到保护效果。Ⅲ期临床试验结果显示对目前多种奥密克戎的主流病株都有非常高效广谱的免疫保护效力。加上最近紧急获批的这四款，目前国内已有13款新冠疫苗获批上市。在香港大学生物医学学院教授、病毒学专家金冬雁看来，尽管目前国内有10多款疫苗已获批上市，但目前仍然是以灭活疫苗为主。值得注意的是，11月30日，三叶草生物官网发文宣布，一项由三叶草生物和国际疫苗研究所合作进行的研究表明，与安慰剂组相比，SCB-2019疫苗接种者的家庭接触者，新冠感染的可能性降低了84%。该研究共有154名接种安慰剂或SCB-2019疫苗并随后出现新冠感染的受试者被纳入研究，他们的家庭接触者中也有388人被纳入研究。“打疫苗本身就会降低家庭成员之间的感染，这项数据不能说明太多问题。”金冬雁向《中国新闻周刊》表示，香港现在家庭中如果有一人感染新冠后，按照居家隔离指引，基本上传给其他家庭成员的机会大大降低。“很多家庭中，几个家庭成员中招后，并未传染给其余人，这样的例子比比皆是。这和个人体质、在家庭中采取的防护措施等多方面因素有关。”金冬雁说。另据公开资料，国内石药集团、斯微生物、艾博生物、康希诺等至少十家企业正在研发mRNA疫苗。“还是要看真实世界的疫苗效果，mRNA新冠疫苗在全世界很多地方都已批准上市，国内香港、澳门也已批准民众接种，内地也应该尽快跟上。”金冬雁表示。12月8日，斯微生物自主研发的mRNA疫苗获得老挝的紧急使用授权，用于18周岁及以上人群。这是第一个在老挝获批的国产新型冠状病毒mRNA疫苗，也是中国第一个获得紧急使用授权的新型冠状病毒变异株mRNA疫苗。据介绍，这款mRNA疫苗在研发设计中包含了德尔塔、奥密克戎等多种新冠病毒变异株均有的D614G突变。美国俄亥俄州立大学病毒学家刘善虑在接受《中国新闻周刊》采访时表示，现有mRNA疫苗的短板，是其不能产生黏膜免疫，而只有黏膜免疫才能有效降低上呼吸道感染。将来的疫苗走向不应该仅仅是防重症和死亡，还该防感染。鼻腔疫苗就是一个积极方向。国内第四针也应跟上新冠病毒的变异和流行在持续变化。据美国疾病预防控制中心官方数据，12月4～10日期间，和两种变异株占比分别为和，合计占据了。此前占据大部分感染比例的变异株的流行度则从10月22日超过60%的比例下降至12月10日的11%左右。“随着病毒的变化和自身抗体水平的下降，现有疫苗保护力出现不同程度的下降。”刘善虑表示，他的团队9月发表在《新英格兰医学杂志》的研究显示，接种第一针mRNA疫苗加强针后，1～9个月之内，体内抗体水平每隔30天下降20%，差不多第9～12个月需要补打一次。刘善虑实验室最近发表在《细胞宿主微生物体》的研究显示，与先前变体相比，亚变体和有更强的免疫逃逸能力，单次加强针产生的抗体水平无法提供足够保护，第二次加强针则可将逐渐减弱的抗体滴度水平恢复到有效保护水平。《中国新闻周刊》注意到，北京、上海、广东、天津、河南等多地已开始接种吸入式疫苗。目前，吸入式新冠疫苗只作为加强免疫接种，且接种对象必须是18岁及以上人群。国内新冠疫苗第四针的接种还未放开。北京市多个疫苗接种点的工作人员向《中国新闻周刊》表示，近来打疫苗的人比较多，北京市尚未开始接种第四针。“第二轮加强目前全国还没放开，已经打过第三针的人，目前没办法预约接种。”该工作人员表示。以色列、美国等国家已开放了第四针疫苗接种。2021年底，以色列对60岁以上人群及医务人员等开放第四针新冠疫苗接种。据《法国当地》12月9日报道，法国卫生部长布劳恩在当日召开的举行新闻发布会上表示，所有群体都可以获得第四剂新冠疫苗。此前，只有60岁以上老年人以及脆弱人群有资格接种第四剂疫苗。据报道，截至12月初，法国20%的80岁以上人群和40%的60～80岁人群接受了第二剂加强剂。今年3月底，美国宣布，将为老年人、免疫功能低下者及有其他严重疾病或住院、死亡风险较高的人群，提供辉瑞/BioNTech或莫德纳的新冠疫苗第二次加强针的注射。“我身边很多人已接种了第四针。”刘善虑表示，他近期会考虑接种第五针作为加强针。金冬雁说，从现有数据看，打完第四针有短暂增强防感染的效果。香港目前6～17岁的人群可以打到第三针，18岁以上可以接种第四针。一般而言，第二、三针间隔3个月，打完第三针后，18～49岁间隔6个月可以打第四针，50岁以上人群间隔3个月可以打第四针。“香港这周也开始推进二价疫苗接种了，内地二价新冠疫苗的批准应该加快进度。”金冬雁说。全球范围内，二价疫苗的批准和接种都在加快。12月8日，美国食品和药物管理局发文称，FDA授权更新的莫德纳二价新冠疫苗和辉瑞/BioNTech的二价新冠疫苗可用于6个月以上的儿童。其中，6个月至5岁的儿童如果曾接受莫德纳两针基础疫苗，可在第二针后两个月内打一针莫德纳二价疫苗。6个月至4岁的儿童如果还未接种过辉瑞/BioNTech疫苗的第三针，现在可接种其更新的二价疫苗作为第三针；但如已经完成三针基础疫苗接种，不能再打更新的二价疫苗。多名专家向《中国新闻周刊》表示，现有疫苗可有效降低重症和死亡风险，建议没有禁忌症、符合接种条件的人群，尤其是老年人和脆弱人群，应尽快接种。“即便是对于那些实体瘤患者，只要健康状况良好，没有过往过敏史的老人，也可以接种第三针和第四针。”刘善虑说。“国内目前关键是把80岁以上老人的三针接种率提上来，如有余力再打第四针。”金冬雁建议。记者：牛荷
是因为这个疫苗被证明已经安全了，而且在此之前HPV的感染者年龄也变小了，专家说这也是为了安全。
根据最新的消息表明由默沙东公司研制的九价人乳头瘤病毒疫苗通过了国家药品监督管理局批准，将适用人群的年龄从16-26岁扩展到了9-45岁，这意味着九价人乳头瘤病毒疫的适用人群极大的扩大了，但是也有人对这种现象产生了疑惑，9岁的小女孩都要打疫苗了吗？难道不会有副作用吗？其实这一切都与宫颈癌这种疾病的性质有关。
目前已经达到了18%，而宫颈癌的发病率与HPV病毒感染密切相关。HPV病毒，又被称为人乳头瘤病毒，是一种全年龄人群都可以感染的病毒，特别是对于女性伤害极大，其主要通过接触传播，特别是对于外生殖器的感染容易造成生殖器疣和宫颈癌等多种疾病，而临床研究表明尽早进行疫苗干预，建立体内防疫体系对于抑制HPV病毒感具有重要作用。
青少年几乎没有接触过HPV病毒，这也导致其体内缺乏相应抗体。
随着年龄增长，其暴露于HPV的风险也逐渐升高，因此根据世界卫生组织(WHO)的建议，9-14岁的女孩是HPV疫苗的首要接种人群，其接种后的治疗效果要优于成年女性。根据新英格兰医学杂志发表的研究显示，青少年接种HPV疫苗能有效降低宫颈癌发病率，而瑞典167万女性2007年陆续实施HPV疫苗接种，与未接种疫苗相比，17岁前接种HPV疫苗可减少88%的侵袭性宫颈癌。
那青少年接种HPV疫苗对生长发育有危险吗？
大量研究数据证明，HPV疫苗不会影响孩子的生长发育，一项中国香港进行的女童接种HPV疫苗的研究，共纳入了1075名1075名9-14岁的女童，随访36个月。结果显示，接种HPV疫苗的儿童均有良好的免疫应答和良好的安全性。
综上所述，这次扩大九价疫苗的应用人群是符合宫颈癌早期防治的原则的，并且现有研究证据表明越早接种，免疫效果更好，并且不会对青少年的生长发育造成影响。
日上三杆尤在眠，这里是怎么睡都睡不够的深空小编。今天天气不错，正适合读读最新资讯放松一下。不让大家久等了，下面马上进入正题吧。针对抗病毒药物瑞德西韦传出的令人振奋的临床试验结果的消息，吉利德作出回应。4月17日，吉利德科学方面向澎湃新闻记者回应称：“坊间的报告令人鼓舞，不过从统计学角度尚不足以确定瑞德西韦作为新型冠状病毒肺炎治疗药物的安全性和有效性。”当地时间4月16日，医疗新闻网站STAT News报道，芝加哥大学第三期药物临床试验中，试用吉利德公司旗下的抗病毒药物瑞德西韦治疗新冠肺炎重症患者，大多数患者“发烧和呼吸道症状迅速恢复”，不到一周即可出院。芝加哥大学传染病专家Kathleen Mullane在一段视频中向STAT News表示：“最好的消息是，我们大部分的病人都已经出院了，这很好。只有2名病人突然死亡。”据CNBC当天报道，芝加哥大学医学院招募了125名新冠病毒携带者入组吉利德的两项晚期临床试验，其中113名患者病情严重，吉利德希望招募4000名病人参加试验。消息传出后，吉利德科学的股价盘后交易中大涨。在给予澎湃新闻的回应中，吉利德科学表示：“我们知道，公众对新型冠状病毒肺炎的治疗药物有迫切的需要，也因此会非常关注我们的在研抗病毒药物瑞德西韦的数据。任何试验结论的得出，都需要对全部的数据进行分析。”吉利德科学还表示：“我们期待在接下来一个月的时间里陆续获得多项研究的数据，以帮助确定瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎患者的安全性和有效性。我们感谢参与研究的所有研究者和患者所付出的努力，并期待着分享完整数据的结果。”此前报道：瑞德西韦最新临床试验消息：大多数新冠患者不到一周即可出院澎湃新闻记者 承天蒙 综合报道抗病毒药物瑞德西韦又有临床试验消息传出。当地时间4月16日，医疗新闻网站STAT News报道，芝加哥大学第三期药物临床试验中，试用吉利德公司旗下的抗病毒药物瑞德西韦治疗新冠肺炎重症患者，大多数患者“发烧和呼吸道症状迅速恢复”，不到一周即可出院。消息传出后，吉利德科学的股价盘后交易中大涨。芝加哥大学传染病专家Kathleen Mullane在一段视频中向STAT News表示：“最好的消息是，我们大部分的病人都已经出院了，这很好。只有2名病人突然死亡。”据CNBC当天报道，芝加哥大学医学院招募了125名新冠病毒携带者入组吉利德的两项晚期临床试验，其中113名患者病情严重，吉利德希望招募4000名病人参加试验。对此，吉利德科学向澎湃新闻记者回应称：“我们知道，公众对新型冠状病毒肺炎的治疗药物有迫切的需要，也因此会非常关注我们的在研抗病毒药物瑞德西韦的数据。任何试验结论的得出，都需要对全部的数据进行分析。坊间的报告令人鼓舞，不过从统计学角度尚不足以确定瑞德西韦作为新型冠状病毒肺炎治疗药物的安全性和有效性。我们期待在接下来一个月的时间里陆续获得多项研究的数据，以帮助确定瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎患者的安全性和有效性。”目前，新冠肺炎还没有被证实有效的特效药。据约翰·霍普金斯大学汇总的数据显示，截至当地时间4月16日晚，全球已有超过210万人感染了新冠病毒，至少142148人死亡。美国卫生官员表示，生产一种预防新冠肺炎的疫苗需要至少12-18个月的时间，找到一种有效的药物治疗方法至关重要。美国总统唐纳德·特朗普曾经宣传瑞德西韦和疟疾药物羟氯喹“非常令人兴奋”。现在，这两种药物都正在进行临床试验，检验其治疗新冠肺炎的有效性，但目前这两种治疗方法都尚未被证实。瑞德西韦已经在治疗非典和中东呼吸综合征的治疗上显示出了一些希望，这两种疾病都是由冠状病毒引起。目前，多国已经将瑞德西韦作为对抗埃博拉疫情的一种可能治疗方法进行测试，希望该药能够对新冠肺炎患者也有所疗效。吉利德在美国的新冠肺炎重症患者临床试验预计将2020年4月内揭晓结果，对中度症状患者的测试数据预计将于5月公布。4月11日，吉利德在顶级期刊《新英格兰医学杂志》上发布了瑞德西韦治疗新冠肺炎的首个临床研究结果。结果显示，在53名来自美国、欧洲、加拿大及日本的严重和危重新冠肺炎患者中，瑞德西韦给68%的患者带来临床改善。其中，57％接受机械通气的患者中有17例已拔管。共有47％的患者出院，13％患者死亡；在接受有创通气的患者中，死亡率为18％，而未接受有创通气的患者为5％。上述患者都是在同情用药情况下接受瑞德西韦治疗的。在安全性方面，总计32名患者出现不良事件，最常见的是肝脏酶指标升高、腹泻、皮疹、肾功能障碍和高血压。总计12名患者出现严重不良事件，其中包括多器官功能障碍综合征、败血性休克、急性肾脏损伤和高血压。另外，接受治疗的53名患者中有7名在完成瑞德西韦治疗后死亡，其中包括6名接受有创通气的患者和1名接受无创氧气支持的患者。瑞德西韦目前尚未在全球任何国家获得批准，对于治疗新型冠状病毒肺炎的安全性或有效性尚不明确。欲要知晓更多《大多新冠患者用瑞德西韦不到一周可出院？吉利德冷静回应 》的更多资讯，请持续关注深空的科技资讯栏目，深空小编将持续为您更新更多的科技新闻。本文来源：深空游戏 责任编辑：佚名王者之心2点击试玩
预计VV116今年会上市，具体时间未定。
君实生物（；）12月29日在官微发布消息称，公司旗下的口服核苷类抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）药物VV116（JT001）的一项三期临床研究数据于今日凌晨在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM）发表。
研究结果显示，研究主要终点达到设计的非劣效终点，相比Paxlovid，VV116组的临床恢复时间更短，安全性方面的顾虑更少。《新英格兰医学杂志》是全球最权威的医学学术期刊之一。
VV116研发过程：
VV116是中国科学院上海药物研究所等研究所，与企业合作研发的一款口服抗新冠病毒药物，中国科学院上海药物研究所研究员沈敬山等团队，在腺病毒小鼠模型上的试验中发现。
口服VV116可使病毒滴度降低到检测限以下，并显著改善实验模型动物肺组织病理变化，该药已于2021年底在乌兹别克斯坦获批用于新冠治疗，在国内已经获批进入临床试验。
2021年10月4日，君实生物宣布与旺山旺水达成合作协议，共同开发口服核苷类新冠治疗药物VV116。2022年5月18日消息，君实生物抗新冠病毒小分子口服药物VV116，在中国奥密克戎感染受试者中首个临床研究发布。
以上内容参考：百度百科-VV116
英格兰足球超级联赛的下一个等级是英格兰足球冠军联赛。
英格兰联赛竞赛系统分为以下几类：
1、超级联赛系统
超级联赛（Premier League）只有一个组别英格兰足球超级联赛，对应在金字塔为第一级联赛。联赛包含20支俱乐部。
2、足球联赛系统
足球联赛一共有三个组别，对应金字塔中的第二级到第四级联赛，每一组联赛包含24支俱乐部。从高到低分别为英格兰足球冠军联赛、英格兰足球甲级联赛和英格兰足球乙级联赛。这三级联赛加上超级联赛一共包括的所有92家俱乐部都是职业俱乐部，并被统称“联赛球队”。从这级向下的所有球队统称“非联赛球队”。
3、足协联赛系统
足协联赛分为两个级别三个组别。英格兰足球协会全国联赛为第五级联赛。下一级分为两个组，分别为
英格兰足协北部联赛和英格兰足协南部联赛，为金字塔第六级联赛。英格兰足球协会全国联赛包含24支俱乐部，英格兰足协北部联赛和英格兰足协南部联赛分别包含22支俱乐部，三个组别中既有职业俱乐部也有半职业俱乐部。足协全国联赛是最低等级的全国球队参与的联赛，这一级联赛以下的所有联赛都为分区联赛。
4、地区联赛
足球协会联赛之下为地区联赛。全国分为三个大区，每个大区设两级联赛——一个顶级联赛及下设两个分区。三个大区分别为：
英格兰足球北部超级联赛，下一级的两个分区英格兰足球北部超级联赛甲级南组和英格兰足球北部超级联赛甲级北组，覆盖英格兰北部以及北威尔士。
英格兰足球南部超级联赛，下一级的两个分区英格兰足球南部超级联赛甲级中部组和英格兰足球南部联赛甲级西南组，覆盖英格兰南部中部以及南威尔士。
英格兰足球依斯米安超级联赛，下一级的两个分区英格兰足球依斯米安联赛甲级北组和英格兰足球依斯米安联赛甲级南组，覆盖英格兰东南地区包括伦敦。
5、更低等级联赛
第九级联赛包含了更细分区联赛的顶级组。这些分区联赛都有各自不同的分组设置，而共同点就是，联赛级别越低，队伍所属的地理范围越小。第九级联赛有14个联赛。第十级有16个联赛。第十一级有43个联赛。
十二级以下每个级别球队都有几十支球队，一共有二十四级。
扩展资料：
中国影响
2007年天盛欧洲足球频道以5000万美元买下英超2007至2010三个赛季的转播权，使得英超在中国转播一下子进入付费时代。通过一个赛季的试水，天盛在2008/09赛季继续以收费的方式进行转播英超。
中国国内的绝大数非付费用户，只能在少数的几个电视台内找到英超录播节目。例如CSPN的MUTV录播，上海体育台的阿森纳台录播等，唯独深圳电视台和广东电视台有英超的天盛版延时一小时节目。
由于天盛的付费，使得很多英超球迷看不到英超节目，这也导致了网上英超直播的盛行。以英超直播吧、体育吧为首的众多个人网站开设英超直播，再加上2010年开始新浪和腾讯的免费直播，使得英超网络视频进入一个新时代。
从2010年8月20日开始，广东体育、上海体育、山东体育等每周六、周日各直播一场英超联赛，使得更多的球迷得以收看英超联赛，另外可以通过PPTV、新浪英超直播等网站观看免费的英超视频直播。
据英超联盟CEO斯古达摩尔透露，中国是英超的第一大买家，是一个单独国家收视人数最多的，估计在2亿5000万人左右，是全世界英超收视人数的四分之一。
2012年10月30日，新英体育续约英超转播权六年。
近2012年来，英超几强欧战表现不佳，英超球队之间的对话也被中国球迷调侃为"菜鸡互啄“。
2015年8月5日，CCTV5官方微博宣布，2015/16赛季的英超联赛将回归央视荧屏。
参考资料来源：百度百科-英格兰足球超级联赛
参考资料来源：百度百科-英格兰足球联赛系统
英格兰足球联赛系统 在足球联赛金字塔的顶层（第1级）是单一组别包含20队的超级联赛。其下为足球联赛，分为三个级别，冠军联赛（第2级）、甲级联赛（第3级）及乙级联赛（第4级），每级24队。虽然英超联在1992年脱离足球联赛，但其20支球队仍联同72支联赛球队合称联赛球会，同为全职业球队。虽然在四个组别以外的球队在不同级别的联赛中竞赛，但仍通称为非联赛球队。 第1级 巴克莱英格兰超级联赛 单一组别 包含20队 总积分最低的3支球队会降级至冠军联赛 英冠联赛首2名肯定获得下一赛季的升级名额 而英冠联赛的第3至6名则会作附加赛决定最后一个升级名额 第2级 可口可乐英格兰冠军联赛 单一组别 包含24支球队 英冠联赛首2名升入超级联赛 排第3至第6位的球队作附加赛决定最后一个升级名额 总积分最低的3支球队会降级至甲级联赛 简单的说，英冠联赛是英格兰足球第二级别的联赛，英超是最高级别的
放在冰箱里面保鲜即可，注意要加盖或者要保鲜膜封口牛乳，为母牛乳腺中分泌的乳汁，在全国大部分地区均有出产。含有丰富的蛋白质以及矿物质钙、磷、铁、锌、铜、锰、钼。具有补虚损、益肺胃、养血、生津润燥、解毒之功效，非常适合需要补充营养的人食用。1.缓解疲劳牛乳含有丰富的铁铜，乳磷脂等，可以大大提高大脑的工作效率，同时牛乳中还含有丰富的镁元素，可以降低心脏疲劳。上班族的年轻人常喝牛乳，可以保持精力充沛，以更高更快的效率投入到工作之中。2.镇静安眠对于牛乳的催眠作用，已在国内外公认，睡前喝一杯热牛乳，可以使人通宵得到舒适的睡眠，特别对醒来不易再睡着的人作用较好。3.美容护肤牛乳具有美容功效。牛乳含有丰富的蛋白质，乳脂肪，维他命，矿物质等，具有天然保湿效果，也很容易被皮肤吸收，牛乳浴就是利用了牛乳的美容功效。牛乳中的乳清对黑色素有消除作用，可防治多种色素沉着引起的瘢痕 。4.强壮骨骼牛乳含有丰富的钙元素，尤其是高钙奶，有利于骨骼，牙齿的生长，青少年多喝牛乳可以增强骨骼发育，强身健体。5.延缓衰老牛乳中含有丰富的微量元素，对中老年人的健康很有益处。中老年人常喝牛乳可以延缓衰老，降低高血压，脑血管疾病的发病率。6.抑癌抗癌牛乳是一种抗癌食品。西欧国家等饮用牛乳和奶制品较多的国家，癌症的发生率低，英国《新格兰医学》杂志所发表的一项调查表明，牛乳中含有丰富的钙，镁和维生素A，D，有助于成年人预防大肠癌，而且牛乳中的糖分也能有效阻止癌细胞附着在正常细胞上，有抑制肿瘤扩散的作用。
最好还是不要喝了，开封过的比较容易滋生细菌
是因为这个疫苗被证明已经安全了，而且在此之前HPV的感染者年龄也变小了，专家说这也是为了安全。
根据最新的消息表明由默沙东公司研制的九价人乳头瘤病毒疫苗通过了国家药品监督管理局批准，将适用人群的年龄从16-26岁扩展到了9-45岁，这意味着九价人乳头瘤病毒疫的适用人群极大的扩大了，但是也有人对这种现象产生了疑惑，9岁的小女孩都要打疫苗了吗？难道不会有副作用吗？其实这一切都与宫颈癌这种疾病的性质有关。
目前已经达到了18%，而宫颈癌的发病率与HPV病毒感染密切相关。HPV病毒，又被称为人乳头瘤病毒，是一种全年龄人群都可以感染的病毒，特别是对于女性伤害极大，其主要通过接触传播，特别是对于外生殖器的感染容易造成生殖器疣和宫颈癌等多种疾病，而临床研究表明尽早进行疫苗干预，建立体内防疫体系对于抑制HPV病毒感具有重要作用。
青少年几乎没有接触过HPV病毒，这也导致其体内缺乏相应抗体。
随着年龄增长，其暴露于HPV的风险也逐渐升高，因此根据世界卫生组织(WHO)的建议，9-14岁的女孩是HPV疫苗的首要接种人群，其接种后的治疗效果要优于成年女性。根据新英格兰医学杂志发表的研究显示，青少年接种HPV疫苗能有效降低宫颈癌发病率，而瑞典167万女性2007年陆续实施HPV疫苗接种，与未接种疫苗相比，17岁前接种HPV疫苗可减少88%的侵袭性宫颈癌。
那青少年接种HPV疫苗对生长发育有危险吗？
大量研究数据证明，HPV疫苗不会影响孩子的生长发育，一项中国香港进行的女童接种HPV疫苗的研究，共纳入了1075名1075名9-14岁的女童，随访36个月。结果显示，接种HPV疫苗的儿童均有良好的免疫应答和良好的安全性。
综上所述，这次扩大九价疫苗的应用人群是符合宫颈癌早期防治的原则的，并且现有研究证据表明越早接种，免疫效果更好，并且不会对青少年的生长发育造成影响。
伤情最是晚凉天，憔悴斯人不堪怜。大家好，这里是有点忧郁的深空小编。小编整理了半天，给大家带来了这篇文章。下面一起让我们去吃瓜围观吧。VRC01是一种有效且广泛中和的HIV特异性抗体，安全，耐受性好，产生高血浆浓度并适度延迟了HIV-1感染者停止接受抗逆转录病毒治疗后HIV病毒反弹的恢复。这项研究是由阿拉巴马大学伯明翰分校，美国国立卫生研究院和宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学艾滋病研究中心的研究人员在《新英格兰医学杂志》上发表的。UAB阿拉巴马州疫苗研究诊所联合主任Edgar T. Overton医师表示：单克隆抗体正在彻底改变我们对多种肿瘤和风湿病疾病的治疗方法。在这项研究中，我们测试了抗HIV的广泛中和抗体是否可以停止复制病毒。尽管单一抗体只能适度延迟病毒反弹，但我们证明了该策略可以改善，并有可能导致我们制定有效的治疗性HIV疫苗策略。我们为结束艾滋病毒流行所做的不懈努力感到很高兴。美国国立卫生研究院和艾滋病临床试验小组在24名接受分析治疗中断的HIV-1感染者中进行了两项临床试验，这些试验测量了免疫反应的变化。研究人员和参与者都知道所进行的治疗的开放标签试验表明，在施用VRC01并停止HIV治疗后，HIV病毒复制的标记被抑制了至少四周，但所有参与者均未能保持持久在没有抗逆转录病毒疗法的情况下抑制病毒。停止ART后，可能需要进一步研究以寻找更有效的抗体和bNAb组合，以在HIV-1感染者中实现病毒的持续缓解。欧弗顿说：我们很高兴能在全球消除艾滋病的努力中走在前列。资源：阿拉巴马大学伯明翰分校的故事。艾丽西亚罗汉创作的原始作品。请注意：上面的内容可能已经过编辑，以确保它符合Technology Networks的样式和长度准则。欲要知晓更多《使用抗体抑制感染者的艾滋病毒》的更多资讯，请持续关注深空的科技资讯栏目，深空小编将持续为您更新更多的科技资讯。王者之心2点击试玩
因为现在这种疫苗对人的身体不会带来非常多的抵制，专家说这也是为了能够让疫苗更快普及。