冰河水心
喜欢喝红葡萄酒的朋友注意了!英国伦敦国王学院（King’s College London ）科学家发现，白藜芦醇经氧化蛋白质机制，可诱导氧化的是心脏保护因子 PKG1α，促进对心脏的保护，研究结果发表于《 Circulation (循环)》上。在研究领域中，白藜芦醇的地位经常反反复覆，原因在于一名专门研究白藜芦醇的科研人员被爆出研究数据造假，让白藜芦醇的神奇功效开始遭到质疑。到底红酒内的白藜芦醇有没有好处，一起看看专家怎么看。
什么是白藜芦醇?为何反对声浪这么大
白藜芦醇是一种天然多酚化合物，多数存在于水果和蔬菜的天然物质，这些蔬果富含很多抗氧化的活性，主要来源于葡萄（红葡萄酒）、花生、桑椹、大豆等植物，尤其是红葡萄酒最多，原因在于红葡萄皮中含有白藜芦醇最多!在1990年左右，Dipak Kumar Das对于白藜芦醇研究出炉，让法国勃论得到一种解释，直到现在，直到今日仍有人相信喝红酒对心脏好，而且当时白藜芦醇、红葡萄成为营养品一定要列入的主要元素。
好景不常，在2008年Dipak Kumar Das的研究被人匿名检举数据造假，结论是Das犯有145项制造和伪造数据的罪行，在2012年康乃狄克大学冻结研究资金并开除他，也发布声明通知向11科学期刊通知有26项研究必须下架的消息。更惨的是，白藜芦醇延缓衰老、抗癌、改善代谢等功能在后续研究中，几乎是毁誉参半，但是历经那一次风波白藜芦醇想要在研究翻身着实有点难。
白藜芦醇经氧化蛋白质机制产生保护
今年五月份的一篇英国研究，试图为白藜芦醇翻案，还提出通过氧化蛋白质来起作用的机制。研究人员发现，将白藜芦醇和心脏保护因子PKG1α放到一起，白藜芦醇会诱导PKG1α二硫二聚反应，让PKG1α的催化活性增加，增强PKG1α介导的血管松弛作用。另外，在，老鼠主动脉平滑肌细胞和人血管平滑肌细胞中的实验结果，证实白藜芦醇对PKG1α的氧化作用。
研究进一步分析，服用白藜芦醇的高血压老鼠(使用血管紧张素Ⅱ诱导老鼠高血压)、C42S基因突变老鼠的状态，研究显示服白藜芦醇可以帮助野生型高血压小鼠血管舒张，但对于C42S基因突变老鼠，白藜芦醇的作用就没这么好。研究人员分离老鼠的肠系膜血管，证实PKG1α二硫二聚反应的增强，也证实白藜芦醇对PKG1α产生诱导的作用，而且被喂食白藜芦醇的老鼠没有出现心律，或者行为异常的活动。研究结论是 白藜芦醇通过反常诱导蛋白质氧化的介入来降低血压 ，特别是在氧化压力时，这种机制可能是抗氧化剂分子的共同特点，因此找到 白藜芦醇舒张血管的新靶点，为治疗心血管疾病提供了新的研究方向。
学术界反浪声浪仍很大 支持者：善用研究发现的机制
别以为科研人员都是吃素的，光是白藜芦醇使用的剂量问题，就可以开战了。伦敦玛丽皇后学院荣誉教授Roger Corder表示，我长年以来一直反对将白藜芦醇与红葡萄酒化为等号，实际上多数的红葡萄酒都有检测不出白藜芦醇，另外在老鼠实验中， 所使用的白藜芦醇320mg / kg的剂量，被认为等于用15至20g白藜芦醇治疗人，这数字实在很荒谬 ，等于人要喝超过3000升的红葡萄酒。萨里大学研究人员Bob Patton表示， 若依研究的剂量换算，你可能需要饮用约1000瓶葡萄酒 。
哈佛医学中心的内科医生Kenh Mukamal表示，法国悖论毕竟不是那么矛盾，许多专家认为除了葡萄酒外，还有其他因素可以影响观察，例如生活方式和饮食差异，以及法国医生早期报导心脏病死亡的情况。更重要的是， 日本的心脏病发病率低于法国，但日本人喝很多啤酒和清酒，但几乎没有任何红酒，如果您喜欢红葡萄酒，请务必限制适量 。当然在一片反对声浪中，仍有支持者站出来陈述自己对研究的看法。英国心脏基金会的医疗主任Metin Avkiran表示，这项研究的价值在于 揭开白藜芦醇如何发挥作用，未来是否有机会用类似的方法，制造出新型的抗血压药剂 。
知识+：何谓法国勃论?
营养学界基本公认的看法是：少吃脂肪、不抽菸、多运动是降低心血管疾病发生率的有效手段。「法国悖论」指法国人的饮食中摄取大量的肉类与饱和脂肪，但心血管疾病的罹患率却低于其他也类似饮食行为的国家，而美国电视台与部分研究的推论，可能是因法国人长期饮用富含白藜芦醇的红葡萄酒所致。
参考文献： Blood Pressure-Lowering by the Antioxidant Resveratrol Is Counterintuitively Mediated by Oxidation of cGMP-Dependent Protein Kinase University Suspects Fraud by a Researcher Who Studied Red Wine Is red wine actually good for your heart? Physiological effects of resveratrol Resveratrol: A Double-Edged Sword in Health Benefits The French paradox: lessons for other countries Scientific Journals Notified Following Research Misconduct Investigation expert reaction to study on a molecule in red wine and blood pressure Resveratrol’s blood pressure-lowering mechani *** may explain antioxidant potency: Study
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心脏肥大是对心脏各种刺激的代偿反应，但在持续压力下，会导致心力衰竭。有研究表明，巨噬细胞在代偿性到失代偿性肥大转变中发挥重要作用，但其在心脏超负荷早期及心衰进展中的确切作用尚不明确。因此来自尼苏达大学医学院和密歇根大学的研究团队对此展开研究， 发现来自心脏自身的免疫细胞或许可以帮助我们对抗心力衰竭 。其研究成果以题为“Cardiac Resident Macrophages Prevent Fibrosis and Stimulate Angiogenesis“在线发表于《Circulation Research》（IF=17.367）杂志期刊。
首先研究人员通过质谱流式细胞（CyTOF）剖析了假性手术（Sham）以及TAC术后1周以及4周后的心脏非心肌免疫细胞亚群丰度。研究发现TAC术后1周小鼠的CD64+F4/80+mψs细胞富集最多，其次为单核细胞、树突状细胞、多型核白细胞（PMNs）以及B细胞（Fig 1. A-B）。CD11b+CD64+mψ细胞亚群表达不同水平的CX3CR1、CD206、MHC-II、CCR2和Lyve-1（Fig 1. C）。随后研究人员基于CD11b、CD6418、Timd4、CXC3CR1和CCR2进一步分析了驻留巨噬细胞（Res）和单核细胞衍生巨噬细胞（MoMF）变化，研究发现TAC术后1周，Res和MoMFs mψs占比显著升高，并在术后4周恢复至假性对照水平（Fig 1. D）。此外，基于CCR2和MHCII表达的圈门策略同样发现术后1周，CCR2-亚群表达占比增多（Fig 1. E)。 这些结果表明mψs细胞在心脏肥大性重塑过程的早期发挥重要作用。
Fig.1 CyTOF深度剖析压力过载引起的心脏免疫细胞重塑
为了进一步研究心脏mψs在心脏压力负荷早期时的响应，研究人员对4个假性手术和TAC术后1周小鼠的心脏免疫细胞进行了单细胞转录组测序，发现单核巨噬细胞对心脏负荷响应最强，其次为T细胞和B细胞（Fig 2）。
Fig.2 scRNA-seq剖析压力负荷引起的心脏免疫细胞表型
随后研究人员进一步分析了驻留及招募mψ细胞亚群的转录表达谱，发现Res Mψs和MoMFs间具有不同的细胞内在调控机制，比如Res mψs特异性表达Lyve1，CD163和CCl24，Timd4以及多种CC趋化因子配体；MoMFs细胞特异性表达Ccr2，MHC-II，Ccl5，Cxcl10，Ifit1、Il1b和纤维化介导基因Spp1、Thbs1和Fn1 等（Fig 3. A-C）。对调控差异基因的IPA分析发现，同MoMFs相比，Res Mψs中上游调控因子IL10RA、IL4、STAT3和IRF2通路激活，而IFNG、IRF3和IRF7调控基因下调（Fig 3. D）。
对假性手术和TAC术后小鼠样本的Mψs差异表达基因分析，TAC术后小鼠Res Mψs细胞Lyve1，Cd163， klf2、 klf4，AP-1转录因子（Jun，JunB，JunD），Fos 和 FosB，Nfκb，Ccr2、 Trem2、 cxcl10和 Lgals3基因表达上调（Fig 3. E）。差异表达基因的 IPA 分析预测了关键调节因子 NR1H2和NR1H3以及 STAT3和 STAT6信号的激活， IRF3和 IRF7以及 NFATC2，MYD88的抑制(Fig 3. F)。这些结果揭示了当心脏从适应性肥大状态过渡到心衰时，Res Mψs和 MoMF 中发生关键变化 。
Fig.3 心脏驻留细胞的基因表达特征
研究人员利用CD115抗体耗尽mψs，进一步研究了mψs在心脏压力超负荷引起的适应性肥大反应中的作用。通过荧光流式和质谱流式研究发现，注射CD115抗体的TAC术后小鼠心脏免疫细胞，尤其是心脏mψs细胞表达显著降低（Fig 4. B-C)。尽管Res mψs细胞耗尽，但不会显著改变心脏压力超负荷引起的心肌肥大，射血分数和缩短分数（Fig 4. E）。
Fig.4 CD115介导心脏巨噬细胞耗竭
尽管mψs对心脏超负荷前期的肥大影响较小，但TAC术后mψs细胞中促炎细胞因子IL6和抗炎细胞因子IL10以及转化生长因子Tgfb1表达升高，表明整体免疫活化(Fig 5. A-B)。此外，Res mψs细胞损耗会加重心脏的纤维化（Fig 5. C-D）。与假性手术组相比，TAC术后小鼠会表达更高水平与心脏纤维化发展相关的的细胞因子和生长因子（TGFβ、IL10），且TGFβ和IL10与肌成纤维细胞分化、肌成纤维细胞生长和胶原生成呈剂量依赖性关系(Fig 5. E-F)。这些结果表明 心脏mψs在缓解压力过载引起的纤维化中发挥着关键作用。
Fig.5 驻留巨噬细胞抑制心脏纤维化
TAC术后小鼠mψs 中检测血管内皮生长因子(Vegfa)的表达上调，且TAC术后能够增加心脏微血管密度，CD115抗体处理能够钝化微血管密度（Fig 6. A-B）。为了进一步研究mψs在微血管调节中的作用，研究人员将mψs与脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)共培养，研究发现心脏mψs 能够刺激血管生成。
Fig.6 驻留巨噬细胞刺激血管生成
通过CCR2 KO和C57Bl/6j小鼠模型，研究人员进一步验证了MoMFs能够促进纤维化这一假设。尽管未观察到CD115抗体阻断对TAC术后1周小鼠心脏肥大及其功能的影响。但相比于C57Bl/6j小鼠，CCRO小鼠显示较低程度的纤维化，表明 MoMFs的促纤维化作用 （Fig 7. C-E）。此外，同时缺乏Res mψs和MoMF的CCR2KO小鼠未受纤维化影响，表明 MoMF是心脏纤维化的有力促进者，其过程最终取决于Res mψs对纤维化的抑制作用。
Fig.7 单核细胞巨噬细胞能够促进纤维化
最后研究人员检测了TAC术后6周的心功能以评估了α-CD115治疗后的长期响应。研究发现术后6周，免疫细胞数量（包括Res mψs以及MoMFs）变化没有显著差异，但TAC术后小鼠心肌细胞横截面积增大，纤维化程度较高，尤其是CD115抗体治疗TAC小鼠（Fig 8. C-F）， 表明Res mψs在心脏负荷早期预防心脏功能恶化和防止纤维化发展发挥重要作用。
Fig.7 巨噬细胞耗竭能够加速心衰发展
该研究中，研究人员结合了CyTOF，scRNA测序研究了心脏负荷早期免疫细胞的重构。研究鉴定了不同的mψs亚群，分析了其在心脏负荷早期的亚群丰度变化及基因表达差异，确定了Res m ψs以及MoMFs在心脏负荷早期 调节中的重要作用。随后研究人员通过阻断或基因敲除小鼠模型，将巨噬细胞耗竭，研究发现Res mψ s耗竭会导致心脏中血管的生成反应减弱，心脏的纤维化程度会增加。尽管后续巨噬细胞得以恢复，但是早期耗尽巨噬细胞的心脏依旧出现了心脏功能的降低和纤维化，说明心脏中的巨噬细胞在早期预防心力衰竭中就有着重要的作用。 该研究为更好地理解心脏巨噬细胞刺激和补偿调节机制以及心衰的靶向治疗提供了参考。
【参考文献】
Revelo X, et al. Cardiac Resident Macrophages Prevent Fibrosis and Stimulate Angiogenesis. Circ Res. 2021.
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