抗病毒肝癌预后研究论文

根据卫福部国民健康署资料显示，103年台湾十大癌症的发生率，肝癌占第4位，死亡率则占第2位，十分惊人。难道，肝癌存活率真的这么低吗？究竟影响肝癌存活率的关键为何？除了透过临床肝癌分级加以评估外，在台北市立联合医院一般外科与台大公卫学院的合作研究下更发现，肝癌肿瘤大小每增1倍，存活率递减逾15％。

越大的肝癌，死亡机率仍很高

台北市立联合医院中兴院区一般外科张原肇主治医师表示，随着肝癌治疗方式，包括手术及抗病毒药物的不断进步下，近期台湾邻近国家就有研究报告指出，即便民众罹患大型肝癌，只要经过治疗后，存活会跟小型肝癌一样。

不过，由台北市立联合医院一般外科与台大公卫学院共同合作的统计研究，在分析台湾近11年来，11,079位接受手术的肝癌病人后发现：即使透过手术及抗病毒药物，肝癌肿瘤大小跟存活机率仍呈现明显负相关。也就是说，越大的肝癌，死亡机率仍很高，而统计分析也有以下发现：

●小型（小于3公分）肝癌，治疗后5年存活率72%，10年存活率53%。

●大型（介于5-10公分）肝癌，治疗后5年存活率51%，10年存活率36%。

●超大型（>10公分）肝癌，预后更不好，治疗后5年存活率35%，10年存活率不到20%。

此研究也已于近期发表在国际知名期刊《英国外科期刊》中（British journal of Surgery: Br J Surg. 2016 Oct;103（11）:1513-20. doi: 10.1002/bjs.10196.）。

预防肝癌变大、恶化医：早期诊断、治疗是关键

张原肇医师强调，基于统计研究结果，想要提升肝癌存活率，早期诊断、早期治疗，在一般民众、高危险群和肝癌病人仍是最高准则。此外，平时养成良好习惯、均衡饮食、规律运动，爱护自己的健康，并定期接受腹部超音波检查，更是防止肝癌上身的不二法则！

下述情况预后较好：1.瘤体小于5厘米，能早期手术；2.癌肿包膜完整，尚无癌栓形成；3.机体免疫状态良好。如合并肝硬化或有肝外转移者、消化道出血、ALT显著升高的患者预后差。

在我国，乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染是导致发展原发性肝癌(HCC)的最直接原因。影响原发性肝癌的预后转归因素有以下几个方面：一、HCC的预后最主要取决于病期的早晚如切除2厘米无器官侵犯的小HCC，5年存活率可达60%-100%，而已有症状的手术后5年存活率低于20%。因此关键是早期发现HCC。二、治疗与预后早期手术治疗是根本的方法。目前早期对小肝癌行肝叶切除，可有根治的希望。根据肿瘤部位和大小，选择手术方式也是保证手术成功的重要环节。一般术后复发率40%-60%，因此术后需要配合化疗，才可能达到根治的目的。原发性肝癌早期不易被发现，因此70%的病人发现肝癌时已失去手术机会。目前非手术治疗5年存活为20%。治疗方案的选择对预后有很大影响，单用抗癌药物疗效较差，采用联合或序贯方案治疗可望得到较好的疗效。对于失去术手机会的病人宜实行肝动脉化疗栓塞。如与放疗方法结合应用，3年存活率可达60%。-196℃液氮冷冻治疗，简便有效，应用于小肝癌，5年存活率可达50%。另外，肝移植术后应用环孢素A抑制免疫排斥反应，在无淋巴系统转移的病人，5年存活率可达60%，但有转移者仅为15%。三、机体的免疫功能细胞免疫功如T细胞、淋巴因子激活细胞(LAK)、自然杀伤细胞(NK)等，它们的活性和肿瘤周围淋巴细胞浸润的程度是人体抗肿瘤的防御屏障。免疫功能正常，则预后较好。癌前期细胞的恶化转化所产生的转肽酶(γ-GT)和碱性磷酸酶(ALP)明显升高者，术后复发率高。胎甲球(AFP)1000微克/升者，1年存活率为100%；AFP<5000微克/升者，1年存活率为75%；AFP>5000微克/升，1年存活率为51.3%。四、发现肝癌时肝功能的状态决定预后据国内综合不同地区的统计资料，肝细胞癌病人中有70%-80%合并肝炎后肝硬化，另有10%-30%肝癌病人仅伴慢活肝。因此，肝功能状态对治疗及预后很重要。在224例病人调查中发现：血清胆红素>17.1微摩尔/升者，2年存活率为5%；胆红素>34.2微摩尔/升者，无一例生存1年。伴失代偿期肝硬化时，肝癌早期即可能死于肝功能衰竭。因此，发现肝癌时原有肝病越重，治疗效果越差，病死率越高。五、肝癌病理与预后一般认为，癌肿小者，生存率高。癌的面积>10厘米，1年生存率为37.5%；癌的面积<10厘米，1年生存率为63.2%。癌的分化程度低者，恶性程度高，容易发生转移现象，导致短期内死亡。单一小肝癌较多发癌结节者5年存活率高10倍。生长速度快，门静脉内已有癌栓形成者，5年存活率为4.8%，无癌栓形成者存活率为50%。肿瘤生长不规则，外无包膜者均提示预后不良，即使手术效果也不会很好。病理上肿瘤为透明细胞癌、纤维板层型癌生长较慢，癌包膜完整，或癌纤维组织量多，在一定程度上限制了癌转移和扩散的，预后好。

这些导致肝硬化发展的各种肝脏疾病包括非酒精性脂肪性肝炎，自身免疫性肝炎（AIH），原发性硬化性胆管炎，威尔逊病，原发性胆汁性肝硬化（PBC）和1-抗胰蛋白酶（A1ATD）缺乏症。 某些药物和毒素也是肝癌发展的危险因素。 最近几十年中这些肝脏疾病的肝癌发病率增加。

对于肝癌的治疗包括全身化疗，激素治疗，靶向治疗，免疫治疗，局部区域治疗，手术切除和肝移植。 本文讨论与原发性肝癌有关的潜在肝脏疾病，并讨论原发性肝病的治疗作用，因为它会影响肝癌的发展。

丙型肝炎病毒

慢性丙肝病毒现在是全世界与感染相关的死亡的最常见原因，目前大约有1.3至1.7亿人被感染。未经治疗的慢性丙肝病毒感染会导致肝功能恶化并导致肝衰竭。 肝损害的过程是无法预测的，可从稳定的肝功能到突然的肝功能衰竭。

丙型肝炎病毒是美国和欧洲肝癌的主要原因。 对丙肝病毒感染与肝癌发生之间的关系进行了密切研究。 肝细胞的持续发炎和破坏是导致癌变的最重要原因。 细胞更新导致分化差的肝细胞增殖并发展为发育异常的结节和肝癌。 一旦诊断出肝癌，丙肝病毒患者肝脏中的炎症程度也与预后相关。 这使得基础丙肝病毒的治疗对结局至关重要。

丙肝病毒目前有6种主要基因型（1、2、3、4、5和6）。 基因型1，特别是1a，在美国最常见，因为它代表了丙肝病毒人群的58％。 基因型1b占丙肝病毒人群的21％，其次是基因型2（占15％）和基因型3（占5％）。 传统上，基因型在选择治疗方案中起着主要作用。随着近来以非干扰素为基础的新疗法的激增，根据基因型，是否存在肝硬化以及是否存在与NS5A耐药相关的变异来选择特定药物。现在有一种泛基因型DAA，索非布韦/维帕他韦，已被批准用于治疗基因型1至6，持续的病毒学应答（SVR）是降低肝癌风险和改善预后的最重要因素。

进行的30项不同研究的荟萃分析确定， 丙肝病毒的治疗可大大降低肝癌发生的风险。 与接受治疗但未达到病毒学应答的患者相比，达到病毒学应答的患者发生肝癌的风险较低。 即使在已建立的继发于丙肝病毒的潜在肝癌的背景下，研究发现病毒学应答患者的总生存期也比持续丙肝病毒阳性RNA病毒负荷的患者更高（15个月比9.2个月）。

乙型肝炎病毒

全世界估计有2.4亿人患有慢性乙型肝炎（CHB），这是 全世界肝癌的主要原因 。 乙肝病毒患者中肝癌的风险为2％至5％，即使没有肝硬化也可能发展为肝癌。 但是，发展为肝癌的乙肝病毒患者中有70％至90％会患有肝硬化。 与肝癌风险增加相关的因素包括男性，年龄增加和某些遗传多态性。 由于乙肝病毒和肝癌之间存在关联，因此对这些患者进行肝癌筛查至关重要。

几项研究表明，乙肝 治疗后发生肝癌的风险降低了约50％至60％。 使用潜在的慢性乙型肝炎治疗具有统计学上显著降低肝癌的风险（危险比[HR]：0.31）。一项为期35个研究的荟萃分析，纳入59 201名参与者，进一步证明了治疗免疫活性慢性乙型肝炎对于整体降低肝癌的重要性。 当前的抗病毒疗法旨在抑制乙肝病毒复制并减少病毒载量，引起乙型肝炎e抗原的丢失，以及引起乙型肝炎表面抗原的丢失。 这些抗原的存在与发展肝癌的风险增加有关。 美国肝病研究协会（AASLD）制定的实践指南建议对免疫活性期疾病的患者进行慢性乙型肝炎治疗，以减少肝硬化，代偿性肝病和肝癌。

脂肪肝

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）分为非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 在非酒精性脂肪肝（NAFL）中，存在肝脂肪变性而没有炎症的证据，而在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，肝脂肪变性与肝脏炎症相关，从组织学上讲与酒精性脂肪性肝炎没有区别。据报道， 全世界非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的发病率在6％至35％之间。 非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的管理基于生活方式的改变，其目标是逆转可能导致疾病进展的因素。 体重减轻占总体重的3％至5％已被证明可改善脂肪变性，进一步减轻体重达10％对减少甚至逆转炎症和纤维化有益。 高脂血症，糖尿病和肥胖症的医学治疗也与改善预后有关。

目前的研究表明， 非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是一种肿瘤前期疾病，其总体死亡率增加，并且发生肝硬化并随后发展为肝癌的风险很高。

在没有肝硬化的情况下，非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者也会发生肝癌，这使其越来越难以治疗。 非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）向肝硬化和肝癌的进展与肥胖和胰岛素调节异常有关，这表明动态过程受多种因素影响。据估计，所有非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者中有20％会发展为肝硬化，而这些患者中有45％在诊断为肝硬化后的10年内将失代偿。

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的治疗选择有限。 体重减轻10％和运动可以改善脂肪变性 ； 但是，理想的饮食和有组织的锻炼计划尚不为人所知。 对于那些无法减肥的人，减肥手术已被建议作为一种选择，因为它可以改善甚至逆转非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）。对于没有肝硬化的非糖尿病患者，应将800 IU / d的维生素E视为一线治疗选择，因为在该特定人群中维生素E与肝脏组织学的改善有关。 熊去氧胆酸，二甲双胍和o-3脂肪酸等其他疗法尚未得到一致证明可改善脂肪变性，因此未作为非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的治疗选择。鉴于丙型肝炎的发病率不断提高和新的治疗选择，预计在未来30年内，最常见的肝移植适应症将是非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）所致的肝硬化。

自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎的特征有以下四个主要因素：慢性肝炎，组织学上观察到的界面性肝炎，高球蛋白血症，以及自身抗体样抗核抗体，抗平滑肌抗体和肝/肾微粒体抗体的产生。

早期诊断和治疗对避免进展为肝硬化和肝代偿失调至关重要。 可以用免疫抑制药物开始治疗，终点是转氨酶的正常化，高球蛋白血症的减少和组织学的改善。

与长期以来一直认为自身免疫性肝炎的恶性风险可以忽略不计的观点相反，肝内和肝外恶性肿瘤的风险仍然存在。 在肝硬化的情况下尤其如此。自身免疫性肝炎的相对罕见性使得很难确定肝癌的发生率，但是研究表明，潜在的肝病和长期的免疫抑制治疗均可导致恶性肿瘤的发生。自身免疫性肝炎中肝癌的主要危险因素包括肝硬化超过10年，失代偿期表现为门脉高压，免疫抑制超过3年和男性。 自身免疫性肝炎中肝癌的治疗选择因病变的大小和数量以及是否存在转移性疾病而异，但是，肝移植仍是一个选项。

其他病因

其他几种潜在的肝脏疾病也可能导致肝硬化的发展，并最终导致肝癌。 遗传性血色素沉着症是一种常染色体隐性遗传疾病，其中铁的逐步积累会导致充血性心力衰竭，糖尿病和肝硬化。纯合性遗传血色素沉着病的患病率估计在0.26％至1.89％之间。患有已知肝硬化的遗传性血色素沉着病的患者发生肝癌的风险增加了将近20倍。血色素沉着病的早期发现和治疗将显著降低发病率和死亡率。

威尔逊病是一种罕见的常染色体隐性代谢紊乱，发病率估计为4万分之一。尽管遗传性血色素沉着病的肝癌风险似乎不高，但肝损害和随后发展为肝癌的风险却很高。 表现和病理特征的变异程度可归因于遗传变异的异质性。 铜超载在肝损伤和肝硬化的发展中起关键作用，但是是否与致癌过程直接相关尚待确定。 预防肝癌取决于早期诊断和治疗，以防止长期肝损害。

原发性胆汁性肝硬化是一种自身免疫性进行性胆汁淤积性疾病。 它最初通过形成肉芽肿引起导管损伤，最终导致肝硬化的发展。 关于PBC背景下肝癌患病率的数据存在矛盾； 然而，据观察，晚期PBC（III或VI）患者的肝癌发生率增加了11.1％。

α1-抗胰蛋白酶缺乏会导致肝脏中过量的1-抗胰蛋白酶蛋白质异常沉积，并最终导致肝硬化的发展。 提示A1ATD患者的肝癌发生率较高，这种发展在没有肝硬化的情况下可见。药物和毒素也可能是肝癌发病的原因。 这种进展涉及药物性肝损伤（DILI）的发展，最终导致炎症，纤维化和肝硬化。 引起肝损伤的最常见药物类别是抗生素，抗癫痫药，非甾体抗炎药，免疫调节剂以及各种草药和饮食补品。 通常，进展为肝衰竭的药物性肝损伤预后很差。

肝癌的监测和预防

对于非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者，监视不力是一个长期的问题。 他们的肝癌风险常常被低估，该疾病数十年来通常没有症状，并伴有多种合并症。 在一项研究中， 有46.2％的丙肝病毒相关肝癌患者，32.0％的酒精相关肝癌患者以及仅22.8％的非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者通过监测发现了肝癌。 非肝硬化性脂肪肝中肝癌的发生进一步影响了早期检测肝癌的最佳筛查策略的不确定性，而肝癌对于根治性治疗至关重要。 肝硬化患者（每六个月进行腹部超声检查）采用的一般性肝癌筛查程序。由于总人群中非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的高患病率而没有成本效益。 五分之二的非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）管理指南中的每一项都支持对个体进行肿瘤学随访，特别是对于肥胖和糖尿病患者。目前尚无针对非肝硬化患者的具体建议。

二甲双胍的使用最近已通过胰岛素依赖性和非依赖性机制与抗肿瘤作用相关联。 一项荟萃分析包括334307例糖尿病患者中的22650例肝癌，得出的结论是，使用二甲双胍可将肝癌的发生率降低50％，磺酰脲或胰岛素可增加肝癌的发生率，而格列酮则无变化。

他汀类药物还可以通过抗增殖，促凋亡，抗血管生成和免疫调节作用降低癌症风险。 对26个随机对照者进行系统的荟萃分析包括将近150万患者和4298例肝癌在内的临床试验表明，在调整潜在混杂因素后，使用他汀类药物可使肝癌发生率降低37％。 尽管不能给出明确的建议，与胰岛素或胰岛素促泌剂相反，患有肝癌高风险的糖尿病患者应优先用二甲双胍治疗。 应将他汀类药物用于患有非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的受试者，不仅要降低肝癌风险，而且考虑到他们增加的心血管事件风险。

总结

肝病的各种病因在原发性肝癌的总体预后中起着重要作用。 尽管肝硬化的快速发展似乎增加了各种肝病患者的肝癌发生率，但了解丙肝病毒，乙肝病毒和遗传性血色素沉着病可不发展为肝硬化而直接导致肝癌，这一点很重要。 应积极地进行各种肝病的治疗和管理，以减少发展为肝硬化的进程，这将使肝癌的发生率降低。

原发性肝癌是一种进展较快的恶性肿瘤，20世纪70年代以前，一般症状出现至死亡时间平均为3～6个月，少数病例在出现症状后不到3个月死亡，也有个别病例生存1年以上，生存5年以上者罕见。1971年Curutchet总结了1905～1970年全世界的文献，仅有45例生存5年以上的肝癌患者。其预后与临床类型和病理类型有直接关系。一般临床病型中单纯型预后最好，硬化型次之，炎症型最差。换言之，临床有明显肝硬化者预后较差，如肝功能有严重损害者预后更差。癌细胞分化程度越好其预后也较好，单结节、小肝癌、包膜完整、无癌栓或癌细胞周围有大量淋巴细胞浸润者，预后较好；行根治性切除、术后AFP降至正常值者，预后也好。总之，决定肝癌预后的主要因素是肿瘤的生物学特性和宿主的抗病能力，这两方面均随着病程的发展而有所变化。因此，如能对原发性肝癌进行早期发现、早期诊断和早期治疗，一定会进一步改善肝癌的预后。近年，肝癌患者生存率明显提高。影响预后的因素如病期的早晚、肿瘤位置、治疗方式、病理类型和肿瘤的生物学特性等等。

（1）切除范围：根治性切除术后显著优于姑息性切除。癌细胞经过门静脉系统造成肝内转移，如果沿Glisson系统广泛规则切除肿瘤，会减少复发，预后较好。

实际上，大多数患者伴有肝硬化，切除范围过大势必引起肝功能难以代偿，增加手术死亡率，因此，在此情况下外科医生提出限量肝切除，即切除肝癌连同癌周1cm的无癌肝组织。但也有人认为肝切线离癌边缘1～2cm则才算根治性切除。

（2）门静脉瘤栓：作为影响预后的重要因素是无可争议的。伴癌栓患者切除术后复发率高于无癌栓者，预后差。

（3）围术期输血：一般认为对患者预后有不良影响。输血组住院时间长，肝酶紊乱较严重，发热率和并发症较高，这种影响可能是输血的免疫抑制结果。

（4）肿瘤部位：肝门区（中央型）肝癌切除术后较周围型预后差。

（5）肿瘤大小：大肝癌切除术后总的预后不如小肝癌。可能大肝癌在生长过程中常早已突破包膜，肝癌细胞亦早已向肝内扩散所致。

对于合并严重肝硬化的小肝癌，采用局部根治性切除代替传统的肝叶切除可有效地提高手术切除率、降低手术死亡率，取得较好的远期疗效。术后利用AFP和B超长期随访，以发现早期的肝癌复发灶，及时采取有效的治疗措施，延长患者的生存期。动脉化疗栓塞等治疗，使肿瘤缩小后再行二期切除。手术治疗、化疗、放疗、中医治疗、免疫生物治疗相结合的综合治疗模式可以提高患者的生存期。尽管如此，但目前还存在很多问题，如原发性肝癌发病原因还不清楚。缺乏有效的预防措施；AFP阴性小肝癌的早期诊断还没有完全解决；合并肝硬化和多中心发生肝癌尚没有很好的治疗办法；术后复发率还很高，远期疗效仍不满意；目前还没有发现对患者全身反应小而对肝癌又有特效作用的药物；综合疗法如何科学合理应用；肝癌侵犯血管导致肝内播散等等，这些问题都影响着肝癌的预后，有待尽快研究解决。