毒理学论文参考文献

毒理学听上去是一门很高深的新兴学科，离开我们还很远。其实不然，它拥有深远的历史，还与我们的生活密切相关。毒理学是一门研究化学物质和物理因素对有机体产生不良作用（副作用或有害作用）的学科。不良作用可以非常明显，比如死亡、癌症、疼痛、皮炎等等，也可以是一些细微的作用，比如正在发育的儿童大脑对于微量铅暴露极为敏感，会导致学习力和记忆力的衰退，而贻害终身。意识到这一点远比了解多大剂量的铅会导致儿童死亡更加重要。 毒理学定义中的化学物质可以是自然界存在的产物，也可以是人工合成的物质。这些东西可能是有一必须的，也可能是致命的毒药。而不同的使用剂量会使这些化学物质对人类产生不同的作用。比如，肉毒素既是最为致命的毒药，同时极微量的合理使用，也是医美用来祛除皱纹的利器。而物理因素常与职业健康问题有关。温度、噪声。睡眠不足，飞行时差的不良作用等，都会引起令人烦躁的工作效率低下。这些因素还会对环境造成巨大影响，列入温度的变化会影响鱼类的生存和繁殖。 毒理学也可以放在环境健康的背景中去考量。我们一般所考虑的环境是家庭、学校、工作场所、户外、室内、海洋、空气等等。而我们将环境健康定义为“能保证所有生物体拥有保持或发挥全部遗传千里的最佳机会”。这个定义的价值可以从儿童身上得到最好的体现。这也是为什么相关儿童和孕妇的功效测试的伦理学评估很难通过的原因。例如前文提到的铅暴露，即便铅的剂量很低，也可导致儿童学习障碍。这些有害环境的变化可能会影响儿童的一生，影响其保持和发挥全部遗传潜力的最佳机会。话说，生完娃的成年人的死活相对就没那么重要了么。。。 毒理学的历史最早可以追溯到公元前2696年，中国中草药之父，神农氏尝遍365种中草药而闻名，据说死于药物剂量过大而引起的中毒。中世纪时期的黑死病（1347-1351）腺鼠疫和肺炎性鼠疫横扫欧洲，造成了人类历史上最严重的瘟疫之一。文艺复兴时期列奥纳多·达·芬奇（1452-1519）在动物身上实验毒药的生物性积累。帕拉赛尔苏斯（1493-1541）医生、炼金术师，毒理学之父。曾试图将医学和炼金术结合起来形成一种新的医疗化学。马修·瑞士科学家保罗奥菲啦（1787-1853）被誉为“现代毒理学之父”，1813年出版了《毒药学》，书中详细描述了中毒的症状。·赫尔曼·穆勒于1939年发现了DDT的杀虫功效，并于1948年获得诺贝尔生理学和医学奖，而DDT在1972年被禁止使用。直到最近的日本福岛2011年，核电站事故，造成了大规模的人员和财产损失。可见毒理学的相关事件贯穿了几乎我们人类发展的整个历史。大家如果对于毒理学重要事件里程碑有兴趣的话，我可以另写一篇文章叙述。 了解一些合法或非法药品的毒理学特性对于制定合理的公共政策非常重要。在美国设立了食品和药品管理局（FDA）及环境保护局（EPA）来保护人与环境的健康与福利。1962年，一种名为反应停（沙利度胺）的抗妊娠反应的新药被发现存在导致婴儿出生缺陷的副作用，也就是我们现在所说的海豚婴事件。此前这种新药在欧洲得到了广泛推广，导致了欧洲数万家庭的悲剧，而在美国FDA专家的极力阻止下，未能进入美国市场，使美国人逃过了这场噩梦。之后立法规定所有新药必须在动物和人体上进行充分的实验，才能获得FDA的使用批准。 蕾切尔·卡森在1962年出版了具有里程碑意义的著作《寂静的春天》，其中集采了化学物质对环境的影响，并表达了杀虫剂对人体健康存在的不良影响的担忧。其中DDT作为一种高效的杀虫剂，虽然不会直接导致动物死亡，不过会使鸟类蛋壳变薄，导致特别是食肉性鸟类的减少。而且这类杀虫剂会累积在动物的脂肪中，通过食物链最终进入人体。哺乳期间DDT也会随乳汁进入婴儿体内。最终DDT与1972年被禁用。 类似的公共安全事件还有很多。比如，我们耳熟能详的毒奶粉事件，毒大米事件，近年来的环境污染的加重，以及大众对于日常使用的化妆品中的风险成分的重视。 毒理学无法解决所有环境健康问题，但能帮助我们更好地以批判性的眼光分析周围环境和那些影响本地甚至全球的事件，更好的判断化学物质和物理因素对我们生活和工作的影响，从而提出富有远见的问题，进而带动各行各业以及自身减少危害暴露的风险，促进人类“保持或发挥全部遗传潜力”。 更多的了解一些毒理学知识可以帮助我们做出一些日常决定。在促进人体健康与改善环境质量时，也能根据毒理学的基本原理（剂量-效应关系、个体易感性）才去行动。比如人们一旦意识到了婴儿与儿童的体重较轻，正在发育的神经系统特别敏感，他们比成人更易受到化学物质的影响，人们就会采取行动减少婴幼儿的暴露。了解毒理学的知识将有助于我们更好地判断化学物质与物理因素对我们生活的影响，提出有远见的见解，进而最终影响决策。 参考文献 Steven G. Gilbert, A small dose of toxicology - The health effects of common chemicals. 【译】生活中的毒理学

专业的医学网络数据库有：中国生物医学文献数据库（CBM）、美国国立医学图书馆、荷兰医学文摘数据库（EMBase）、美国化学文摘（CA）、国际药文摘（IPA)、美国国立医学图书馆毒理学数据库（TOXLINE)。

常用的检索网络有:中国知网（CNKI)、维普网、万方数据库、超星电子图书馆、中文科技期刊数据库（NSTL）、国家科技图书文献中心、中国药学文献、以及你所在大学的图书馆、google、soopat、uspto、道客巴巴、豆丁网、小木虫、读秀账号网、免费资源网、科学引文索引、Elsevier science、CDER、FDA、SFDA等，这些都是比较好用的网站，大部分都是免费的。

以Pubmed搜索为例：

1、打开电脑上的浏览器，然后再浏览器地址界面里输入百度主页的地址（当然，如果大家能够将Pubmed数据库的网址默写出来也可以直接将地址输入到浏览器地址框里），因为这里不允许贴地址，所以就不放地址出来，大家按照后面流程获取。

2、在百度搜索框里输入Pubmed关键词，然后点击搜索按钮进行搜索，这里就可以看见搜索结果的前几个网站就是Pubmed网站的地址。

3、选择一个网站进入，然后进入到Pubmed网站主页，点击搜索框下面的Advance按钮进入到高级搜索界面。

4、进入高级搜索界面之后，点击搜索界面的All filed选择搜索范围，可以选择各种各样的范围进行搜索。

5这里选择title和Date两个范围进行搜索，在title后面的输入框里输入想要搜索的文献的关键词，第二行选择文献发表的时间，如果需要更多的范围限制的话，可以点击第二行后面的+号按钮添加搜索范围限制。

6、在搜索框里填写关键词的同时，上面的搜索框里会将整个搜索表达式展示出来，这里显示的是：(IT[Title]) AND ("2014"[Date - Publication] : "3000"[Date - Publication])

7、完成上述步骤之后，然后点击下面的Search按钮展示出搜索结果，跳转到搜索结果界面，在搜索框里展示了刚刚出现的检索表达式，下面就是搜索出来的文献。

【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在 μm范围的占总数，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为，比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）： ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）： L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. Acta Pharm Sin, 2004；39（8）：650-655.〔4〕 韩勇，易以木. 纳米粒肝靶向作用机制的研究进展〔J〕. 中国药师，2002；5（12）： Y, Yi YM. Studies on the liver targeting mechanism of nanoparticles 〔J〕. Chin Pharm, 2002；5（12）：751-752.〔5〕 王剑红，陆彬，胥佩菱，等. 肺靶向米托蒽醌明胶微球的研究〔J〕. 药学学报，1995；30（7）： JH, Lu B, Xu PL, et al. Studies on lung targeting gelatin microspheres of mitoxantrone 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1995；30（7）：549-555.〔6〕 Gulyaev AE, Gelperina SE, Skidan IN, et al. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 8Ocoated nanoparticles 〔J〕. Pharm Res, 1999；16（10）：1564-1569.〔7〕 Ramge P, Unger RE, Oltrogge JB, et al. Polysor bate 80coating enhances uptake of polybutylcyanoacrylate（PBCA）nanoparticles by human and bovine primary brain capillary endothelial cells 〔J〕. Eur J Neurosci,2000；12（6）：1931-1940.