生物药学课程论文目录

第一章 生物药剂学概述一、生物药剂学的定义二、药物的体内过程三、生物药剂学的研究内容四、生物药剂学的发展五、生物药剂学与相关学科的关系第二章 口服药物的吸收第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收一、生物膜的结构与性质二、药物转运机制三、胃肠道的结构与功能第二节 影响药物吸收的生理因素一、消化系统因素二、循环系统因素三、疾病因素第三节 影响药物吸收的物理化学因素一、解离度与脂溶性二、溶出速率三、药物在胃肠道中的稳定性第四节 剂型因素对药物吸收的影响一、固体制剂的崩解与溶出二、剂型对药物吸收的影响三、制剂处方对药物吸收的影响四、制备工艺对药物吸收的影响第五节 口服药物吸收与制剂设计一、生物药剂学分类系统二、促进药物吸收的方法三、控制药物释放剂型设计四、口服药物吸收的研究方法第三章 非口服给药的吸收第一节 注射给药一、给药部位与吸收途径二、影响注射给药吸收的因素第二节 口腔黏膜给药一、口腔黏膜的结构与生理二、影响口腔黏膜吸收的因素三、口腔黏膜给药的研究方法第三节 皮肤给药一、皮肤的结构与药物的转运二、影响药物经皮渗透的因素三、经皮吸收的研究方法第四节 鼻黏膜给药一、鼻腔的结构与生理二、影响鼻黏膜吸收的因素三、鼻黏膜吸收的研究方法第五节 肺部给药一、呼吸器官的结构与生理二、影响肺部药物吸收的因素第六节 直肠与阴道给药一、直肠的解剖与生理二、影响吸收的因素三、阴道的解剖与生理四、影响阴道黏膜吸收的因素第七节 眼部给药一、眼的结构与生理二、药物吸收途径三、影响眼部吸收的因素第四章 药物的分布第一节 概述一、组织分布与药效二、组织分布与化学结构三、药物的体内分布与蓄积四、表观分布容积第二节 影响分布的因素一、血液循环与血管通透性的影响二、药物与血浆蛋白结合率的影响三、药物理化性质的影响四、药物与组织亲和力的影响五、药物相互作用对分布的影响第三节 药物的淋巴系统转运一、淋巴循环与淋巴管的构造二、药物从血液向淋巴液的转运三、药物从组织液向淋巴液的转运四、药物从消化管向淋巴液的转运第四节 药物的脑内分布一、脑脊液二、脑屏障的概念三、药物由血液向中枢神经系统转运四、提高药物脑内分布的方法第五节 药物在红细胞内的分布一、红细胞的组成与特性二、药物的红细胞转运第六节 药物的胎儿内分布一、胎盘构造与胎儿的血液循环二、胎盘的药物转运三、胎儿内的药物分布第七节 药物的脂肪组织分布第八节 药物的体内分布与制剂设计一、微粒给药系统在血液循环中的处置二、影响微粒给药系统体内分布的因素三、微粒给药系统的制剂设计第五章 药物代谢第一节 概述第二节 药物代谢酶和代谢部位一、药物代谢酶系统二、药物代谢的部位三、首过效应与肝提取率第三节 药物代谢反应的类型一、氧化反应二、还原反应三、水解反应四、结合反应第四节 影响药物代谢的因素一、给药途径对药物代谢的影响二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响三、药物的光学异构特性对药物代谢的影响四、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响五、生理因素对药物代谢的影响第五节 药物代谢和制剂设计一、前体药物类制剂的设计二、药物代谢的饱和现象和制剂设计三、药酶抑制剂与制剂设计四、药物代谢和剂型改革第六节 药物代谢研究方法一、体外法二、在体法第六章 药物排泄第一节 药物的肾排泄一、肾小球滤过二、肾小管重吸收三、肾小管主动分泌四、肾清除率第二节 药物的胆汁排泄一、药物胆汁排泄的过程与特性二、肠肝循环第三节 药物的其他排泄途径一、药物从乳汁排泄二、药物从唾液排出三、药物从肺排泄四、药物从汗腺排泄第七章 药物动力学概述第一节 药物动力学的概念及其发展概况一、药物动力学概念二、药物动力学发展简况第二节 药物动力学的研究内容及与相关学科的关系一、药物动力学的研究内容二、药物动力学与相关学科的关系第三节 药物动力学基本概念一、药物动力学模型二、药物转运的速度过程三、药物动力学参数第八章 单室模型第一节 静脉注射一、血药浓度二、尿药排泄数据第二节 静脉滴注一、血药浓度,二、药物动力学参数的计算三、负荷剂量第三节 血管外给药一、血药浓度二、尿药排泄数据三、血药浓度与尿药浓度的相互关系第九章 多室模型第一节 二室模型血管内给药一、静脉注射给药二、静脉滴注给药第二节 二室模型血管外给药一、模型的建立二、血药浓度与时间的关系三、基本参数的估算四、模型参数及其他参数的求法五、Loo-Riegelman法测定吸收百分数第三节 隔室模型的判别一、作图判断二、用残差平方和与加权残差平方和判断三、用拟合度(■)进行判断四、AIC法五、F检验第十章 重复给药第一节 重复给药血药浓度与时间的关系一、单室模型静脉注射给药二、单室模型间歇静脉滴注给药三、单室模型血管外给药四、双室模型重复给药五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度第二节 平均稳态血药浓度一、单室模型平均稳态血药浓度二、双室模型平均稳态血药浓度三、给药第n次的平均血药浓度第三节 重复给药体内药量的蓄积、血药浓度波动程度一、重复给药体内药量的蓄积二、重复给药血药浓度的波动程度第十一章 非线性药物动力学第一节 概述一、药物体内过程的非线性现象二、非线性药物动力学的特点三、非线性药物动力学的识别第二节 非线性药物动力学方程一、Michaelis—Menten方程二、具Michaelis—Menten过程的药物动力学特征第三节 非线性消除过程血药浓度与时间的关系及参数计算一、血药浓度与时间关系二、非线性动力学参数的估算第十二章 统计矩原理在药物动力学中的应用第一节 统计矩的基本概念第二节 用矩量估算药物动力学参数一、生物半衰期二、清除率三、表观分布容积第三节 矩量法研究体内过程一、释放动力学二、吸收动力学第十三章 药物动力学在临床药学中的应用第一节 给药方案设计一、给药方案设计的一般原则二、负荷剂量三、根据半衰期设计给药方案四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案五、根据稳态血药浓度波动设计给药方案六、非线性药物动力学给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计第二节 患者的给药方案调整一、肾功能减退患者的给药方案调整二、肝功能改变患者的给药方案调整第三节 治疗药物的监测与给药方案的个体化一、血药浓度与给药方案的个体化二、治疗药物监测的指征三、治疗药物监测的临床意义第四节 特殊人群的药物动力学一、老年人药物动力学的变化二、孕妇的药物动力学变化三、小儿的药物动力学第十四章 新药的药物动力学研究第一节 新药药物动力学研究的内容一、新药研究开发中药物动力学的作用二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容三、新药临床药物动力学研究的基本要求及研究内容四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法五、计算机在药物动力学研究中的应用六、甲磺酸加替沙星在Beagle犬体内的药物动力学第二节 生物利用度与生物等效性一、生物利用度与生物等效性的概念二、生物利用度与生物等效性在新药研究中的作用三、生物等效性评价方法四、生物利用度研究方法五、生物利用度的实验设计六、生物等效性统计分析七、生物等效性分析实例第三节 缓释与控释制剂的药物动力学一、缓释与控释制剂的药物动力学设计二、缓释与控释制剂的生物利用度与生物等效性研究三、缓释与控释制剂的质量评价第十五章 药物动力学研究进展第一节 群体药物动力学一、概述二、群体药物动力学的研究方法三、群体药物动力学的应用第二节 生理模型药物动力学一、概述二、生理药物动力学模型的建立三、生理药物动力学模型的应用第三节 药物动力学与药效动力学的相互关系一、血药浓度和药理效应的关系二、血药浓度与半衰期和药理作用持续时间的关系三、具有效应室的药物动力学一药效动力学模型第四节 手性药物的药物动力学一、手性药物的生物活性二、药物动力学的立体选择性三、影响手性药物生物活性的因素第五节 时辰药物动力学一、药物体内过程的时间节律二、影响药物动力学时辰节律的因素三、时辰药物动力学与合理用药附录一 药物动力学符号注释附录二 拉普拉斯变换附录三 若干药物的药物动力学参数表中文索引英文索引

阿司匹林抵抗与基因多态性的研究进展【关键词】 阿司匹林抵抗;基因多态性阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物广泛应用于心脑血管疾病的防治，临床观察显示阿司匹林能减少约25%的心脑血管疾病复发。然而，并不是所有患者都能从阿司匹林治疗中获益，有研究显示～个体对阿司匹林的抗血小板作用不敏感，即存在阿司匹林抵抗现象(aspirin resistance,AR) [1]。阿司匹林抵抗的确切机制不明，遗传可能为其重要因素，本文将近年AR与基因多态性方面的研究作如下综述。1 阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗的定义 Bhatt[2]等将阿司匹林抵抗分为临床性及生化性。临床性为患者口服阿司匹林后仍发生缺血性血管疾病;生化性为口服阿司匹林后，未能改变血小板功能试验结果。 阿司匹林抵抗的分型 有研究[3]将生化性阿司匹林抵抗分为3型：(1)Ⅰ型阿司匹林抵抗(药动学型)：口服同样剂量的阿司匹林，体内血栓素(TX)合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制。而体外富血小板血浆中加入100 μmol/L阿司匹林后可被抑制，提示使用小剂量阿司匹林有相当大的药动学差异。(2)Ⅱ型阿司匹林抵抗(药效学型)：无论体内及体外，口服阿司匹林后，TX合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制，提示该型阿司匹林抵抗的机制与环氧化酶(COX)的遗传多态性有关。(3)Ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)：口服阿司匹林后能抑制TX合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。该型患者之所以被冠以“假性抵抗”，因为阿司匹林已抑制了TX合成，而不能抑制其他物质如胶原诱导的血小板聚集。2 阿司匹林抵抗机制AR发生的具体机制尚不清楚，可能与药物剂量不足[4]，环氧化酶1(COX1)及血小板糖蛋白(GP)的基因多态性，胶原，吸烟，血脂异常等多种因素有关。血小板活化路径可由血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP) 、胶原、凝血酶和糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa 受体等诱导,而阿司匹林仅能有效地阻断血栓素A2途径。目前，对于血小板活化路径及基因多态性与阿司匹林抵抗的关系研究主要集中在以下几个方面[56]：(1)血栓素激活途径中编码环氧合酶1 (cycloxygenase1 ，COX1) 的基因多态性。(2)GPⅡb/Ⅲa激活途径中编码血小板膜GPⅢa的血小板抗原1/血小板抗原2 (platelet antigen1/platelet antigen2，PLA1/PLA2)多态性。(3)胶原激活途径中编码血小板膜GPⅠa/GPⅡa的807C/T和873G/A多态性。(4)5二磷酸腺苷受体P2Y1的基因多态性。这些多态性位点有可能影响阿司匹林的抗血小板作用。现从基因水平分析阿司匹林抵抗的机制。 环氧合酶基因多态性 COX是前列腺素合成过程中的重要限速酶，它有两种同工酶：COX1和COX2。COX1是花生四烯酸转换为前列腺素G/H途径中的第一个酶，其有两种酶活性，一种环氧化酶活性催化前列腺素G的生成，一种氢过氧化物酶(HOX)活性减少前列腺素G，生成前列腺素H，前列腺素H更进一步被COX催化成为前列腺素和血栓素[7]。阿司匹林抗血小板作用机制主要是使COX1丝氨酸530不可逆的乙酰化，从而使该酶失活，阻断了TXA2的形成。目前已发现多个COX基因多态性位点[8]，不同COX的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)可影响COX的蛋白结构或构象，使其对阿司匹林抑制作用的敏感性极不均一，构成一些病人AR的结构基础。Maree等[9]将144位冠心病患者按COX1单核苷酸多态性分为五组[A842G，C22T(R8W)，G128A(Q41Q)，C644A(G213G) 和C714A(L237M)],均给予阿司匹林口服，发现A842G与C50T完全连锁不平衡。携带含有突变体842G等位基因的患者与野生型A842相比，花生四烯酸诱导的血小板激活和血清血栓烷B2 (TXB2 ，TXA2 的下游产物)产生更明显,提示携带突变体842G等位基因的患者对阿司匹林治疗较不敏感。表明COX1的遗传变异性可以影响花生四烯酸诱导的血小板聚集和血栓形成，病人对阿司匹林的反应部分决定于COX1的基因型。GonzalezConejero等[10]的研究则显示COX1 50T等位基因可能与阿司匹林抵抗有关。 血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa基因多态性 血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa是细胞黏附受体整合素家族中的一员，含有纤维蛋白、纤维连接蛋白、von willbrand factor(vWF)等黏附蛋白的特异结合位点，参与血小板黏附和聚集。AR可能和血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物的多态性有关，GPⅡb/Ⅲa受体是血小板活化的最后共同通路。编码GPⅡb/Ⅲa的基因具有高度的多态性。GPⅡb/Ⅲa基因(包括编码GPⅡb和GPⅢa的基因) 突变、缺失或插入导致表型改变，进而引起血小板功能改变。迄今已发现C157T、A1163C、A1553G、T1565C等多个GPⅢa多态性位点，较为常见的是外显子2第1565位氨基酸的突变，即T1565C(Leu33Pro) ，编码Leo的位点称为PLA1(HPA1a)，编码Pro的位点称为PLA2 (HPA1b)。关于GPⅡb基因多态性的研究较少，主要有GPⅡbMax/Max +(G2603A，V837M)，HPA3a/3b(T2622G，Ile843Ser) ，GPⅡbG1063A(Glu324Lys) 等多态现象，其中研究最为广泛和深入的是GPⅡb残基843位Ile/Ser的变异，它与人类血小板抗原3 (HPA3) 相关。大量证据表明，GP受体多态性是动脉血栓形成的遗传危险因素，它能造成黏附受体成分的表达、功能和免疫遗传学的多样性。血小板激动剂(如TXA2)通过细胞内信号激活GPⅡb/Ⅲa受体，介导纤维蛋白原及其受体结合，然后促进血小板聚集。阿司匹林通过干扰COX非依赖性细胞内信号转导并使GPⅡb和GPⅢa分子乙酰化来抑制GPⅡb/Ⅲa的活化。尽管还未完全弄清，但目前所知的COX非依赖性信号转导途径可能包括跨膜蛋白受体、磷脂酶、Ca2 +释放、腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶和蛋白激酶C等。某些弱的激动剂(如ADP、肾上腺素和胶原蛋白)导致的GPⅡb /Ⅲa激活可被阿司匹林部分抑制。在PLA2基因型存在时,抗血小板作用可以因这种替代途径减少而降低。Agnieszka Slowik等[11]研究发现PLA2等位基因是男性患者大血管病变所致卒中独立的危险因素。该研究分别选取92例大血管病变所致卒中患者及184例对照者，103例小血管病变所致卒中患者及206例对照者，182例心因性卒中患者及182例对照者。结果显示小血管病变及心因性卒中患者与对照者相比，PLA2等位基因出现的频率相似，无统计学意义;而大血管病变所致卒中的男性患者PLA2出现频率高( vs ;P= ，OR=;CI为～)。Grove等[12]检测了1191例健康人和1019例冠心病患者的PLA2频率，在这些患者中529例以前有过心肌梗死史。结果健康人中28%为PLA2基因型，28%的冠心病患者(除外心肌梗死患者)为PLA2基因型，35%的心肌梗死患者为PLA2阳性。健康对照与心肌梗死患者之间PLA2基因频率有统计学差异。因此，他们认为斯堪的纳维亚人PLA2基因型与心肌梗死而不是冠心病的危险增加有关。Szczeklik A研究的结果提示与PLA1相比，PLA2等位基因更倾向于促进血栓的形成从而参与了阿司匹林抵抗的发生。Papp E等[13]研究也发现,阿司匹林抵抗患者中PLA2等位基因出现的频率要明显高于那些对阿司匹林有良好反应的受试者，而且该研究中所有PLA2/A2 基因型患者对阿司匹林的抗血小板反应均不良。这就提示PLA2等位基因可能与阿司匹林疗法反应的不充分、不敏感相关。然而，Macchi等[14]的研究发现PLA1等位基因更容易对小剂量阿司匹林治疗发生抵抗。 血小板糖蛋白GPⅠa/Ⅱa受体基因多态性 GPⅠa/Ⅱa (整合素α2β1 )位于连接血小板与胶原纤维(Ⅰ、Ⅱ型)或非胶原纤维( Ⅲ、Ⅳ型)的二价阳离子键的中间。在正常个体与那些先天遗传存在α2基因的四个等位基因的个体中,其血小板表面表达的GPIa/Ⅱa是不同的。GPIa基因位于第5号染色体上，对于这一基因的一些相关研究，揭示它的一些有症状或无症状的多态现象，以及由此引起的受体的结构和功能的改变，以及血小板表面的GPⅠa/Ⅱa受体多拷贝间的差异。α2GPIa多态性—807CT(phe224)和873GA(Thr246)已被证实与血小板表面受体不同的表达有关。基因型807TT(873AA)与受体的高密度表达有关，而807CC(873GG)则与低密度表达有关。杂合子则与中间受体表达的水平有关。第三种多态性是由于1648位点上G到A被替换所致，这同时也引起505位点(Br系统)上Glu/Lys被替换。同时，GPIa807C/T与Glu505 lys之间存在基因相关，且Br的多态性与位于核苷酸环化酶837(CT)上的一个稀有多态性相连结，携带等位基因I(807T/873T/873A /Brb)者表现出高水平的GPⅠa/Ⅱa，而携带等位基因Ⅱ(807C /837T/873G/Brb)和Ⅲ(807C/837C/873G/Bra)者则表现出低水平的血小板整合素。胶原是一种重要的血小板聚集诱导剂，血小板胶原受体血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa密度增加可能是血栓形成的潜在危险因素和阿司匹林抵抗的原因，血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa基因多态性可以增加血小板膜胶原受体的密度[15]，从而降低阿司匹林疗效。 ADP受体P2Y1基因的变化 ADP是血小板聚集的重要介质，ADP的调节作用是通过与血小板表面G蛋白偶联P2Y受体相连接而实现的。迄今为止已有8种P2Y受体亚型被克隆，对P2Y1和P2Y12的研究较清楚。Gαq偶联P2Y1受体与ADP结合，使钙离子释放，改变血小板形状，使血小板聚集。另一种主要的受体P2Y12与G蛋白Gi偶联,抑制腺苷酸环化酶，活化磷酸肌酸激酶3，活化GPⅡb/Ⅲa受体。任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。ADP通过P2Y1和P2Y12受体刺激血小板的激活和聚集，这些受体的突变与止血异常有关，任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。阿司匹林以协同方式减少这些情况的发生[16]。P2Y12和阿司匹林的复合拮抗作用已在临床上被证实可显著减少血栓事件的发生[17]。因此，ADP受体P2Y1基因的相应功能变化能够改变ADP的信号功能，并且能降低对阿司匹林(包括P2Y12抑制剂，如噻氯匹啶和氯吡格雷)的反应性，导致血栓前状态的产生和对阿司匹林的反应性降低。Fontana等[18]在98名健康研究对象中发现了P2Y12受体5种多态性，其中4种是完全连锁不平衡。这导致两种单倍体产生，H1 (86%)和H2 (14% ) 。携带H2单倍体的受试者使用较低浓度的ADP (2 μm) ，血小板聚集增多。纯合子H1 (H1 /H1)平均聚集率为34. 7% (n= 74) ，有一个H2等位基因(H1 /H2，n= 21)聚集率为67. 9% ，在有2个H2等位基因(H2 /H2，n=3)聚集率高达82. 5%。这提示P2Y12多态性在阿司匹林抵抗中可能起作用。近来发现P2Y1 受体A1622G多态性与血小板对ADP反应不同相关。携带少见的G等位基因对ADP反应更强。Jefferson等[19]在332例男性有心肌梗死史的患者中研究发现阿司匹林抵抗患者与P2Y1基因C893T多态性密切相关。携带杂合子C893T等位基因患者与携带常见纯合子C893等位基因者相比阿司匹林抵抗率高出3倍，机制尚不清楚。以上综述了近年来关于基因多态性与阿司匹林抵抗关系的研究结果。由于没有国际公认的对阿司匹林抵抗的定义，多数研究样本量较小，研究结果间还存在很多矛盾，迄今为止遗传对阿司匹林抵抗的作用并不确切。所以仍需继续开展大规模和不同种族人群中的前瞻性研究来证实这些基因多态性与AR有关。【参考文献】[1] Lordkipanidze M,Pharand C, Palisaitis DA, et al. 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