关于先天性畸形的医学杂志

xiān tiān xìng jī xíng

胎儿出生时存在形态结构和功能异常，或其个体表型特征和体形比例的差异范围，大大超出正常发育标准限度者通称为先天性畸形。多是在胚胎发生过程中出现异常，畸形发育、发育不全或异常分化的结果。包括肉眼可见的外部结构和位于体内的内脏器官异常。有些功能性异常须借助显微镜观察和生化方法在亚细胞或分子水平予以检测。这些畸形多属解剖结构的异常，一般在出生时发现，少数情况（如动脉导管闭锁不全）也可在生后发育期中出现。有些表现为功能性障碍（如遗传因素引起的血管瘤或代谢异常）;有些个体同时出现数种形态或功能异常，形成了综合征，这往往是一个诱因多效性作用的结果。据统计，临产前后死亡的胎儿，有20%是由于先天性异常发育或畸形引起的。新生儿中的畸形出现率为（1976），婴儿期为3%，出生后一年内的平均出现率为4～6%。不同民族和不同地区各有差异。

1940年以前，一般认为畸形只是遗传因素引起的，自从风疹感染和服用镇静药物酞胺哌啶酮引起孕妇产生先天性畸形胎之后，环境因素便受到重视。以后大量实验研究发现不同环境因素可引致畸形发生，发展成为一门畸形学。“Teratology”一词来源于希腊文“teratos”，意为“怪物”。畸胎学目前已从胚胎学分支出来，是从事研究异常发育及产生畸形原因的学科。现知人类畸形约有10%是由环境因素引起，10%是遗传染色体畸变引起，其余80%则可能是二者共同作用的结果。实验胚胎学的研究提出了防止畸形发生的希望，因为环境因素可以检测和予以改善，某些遗传畸形可用手术修复或用药物治疗。遗传咨询及优生学措施则可有效地防止怀有遗传缺陷胎儿的出生，保证新生儿的质量。近年来，采用羊膜穿刺术吸取羊水中脱落细胞，短期培养后作染色体分带观察，可预测胎儿是否有先天性畸形。羊水化学分析甲胎蛋白含量也已用于临床诊断神经系畸形（如无脑儿及脊柱裂等含量增高），可及时终止妊娠而达到优生目的。

畸形胎儿的种类大体上可分为表现在外部体形上的畸形和属于某些内脏器官发生的异常。

分为整个躯体畸形和躯体局部畸形。

①不成形胚胎： 是胚胎发育停滞于第2、3周时的畸形现象。有些外貌上无法辨认其体形，甚至为一团分化不全的细胞团; ②“干胎”和“石胎”发生于妊娠第2、3月，可能因母体生理或病理原因而引起的早期发育停滞或早死所致。有些早死后被母体吸收; 有些则只是羊水被吸收，最后干化而形成“干胎”;另有些则钙化而成为“石胎”。

头部畸形有颅裂、颅脊裂、无脑儿、舟形头、斜头儿、大头、小头、脑膨出、水脑等。颜面畸形是颜面区各面突生长或愈合不正常所产生的畸形，常见的有①唇裂：单侧和双侧均有，往往伴有颚裂。双侧唇裂称为兔唇，是由于内侧鼻突和上颌突在下方愈合不良所引起。如二者完全不愈合，往往在面部（颊）形成斜面裂，由口伸至眼下方。如唇裂扩达下颌，则形成唇颌裂;②颊裂： 产生于上、下颌之间，是由于上、下颌突并合不全所形成。另外，往往由于二者并合不正常，并合过多或过少而形成小口或大口畸形;③颏裂： 是由于左、右下颌突不并合或并合不全所形成;④下颌缺如： 是下颌突在胚胎时期不发育或缺如所形成的无下颌畸形;⑤独眼畸形： 二眼并合形成独眼，位于脸部正中。与独眼同时发生的往往是鼻子变为长管状，位于独眼上方，同时其二大脑半球往往并合为大脑独球畸形。独眼畸形的眼很原始或无眼球，但有时有二眼球同位于一眼窝内或局部合并等情况。视神经缺如，或出现1～2视神经，眼肌也不正常。偶尔可发现在二眼窝的上方各有一管状的鼻突。独眼畸形产生的原因主要是由于胚胎早期在二眼区间的组织发生不全（如前脑板的前缘或神经板前下方的中胚层组织受机械或化学物质的损坏），致使二眼向中线并合为一。二眼球是由前脑两侧壁突出而成，二眼球之间的发生不全，非但二眼并合，同时二大脑半球及间脑也并合为一。

四肢畸形主要有下列几种情况。由于肢芽始基发育过盛而引起的畸形有多指、多趾或指趾特长等现象;有时某一肢体生长过盛而形成巨肢畸形; 由于肢芽发育早期末端分离不正常，或分离后又合并，而有手指或足趾相连等畸形。稀有的例子中，后肢芽在发生时彼此并合为一，形成为鱼尾状，称为并腿畸形或人鱼畸形;由于肢芽始基在发生时局部受障碍而引起的畸形，有无肢、短肢部分缺肢或半肢畸形等（通常为肢体末端缺如;无手无足），除因局部受障碍原因外，羊膜粘连于肢芽始基上也会引起这种结果; 由于肢芽末端分化上的缺陷或其他不明原因而引起的畸形足最普通的有马蹄内翻足及仰趾外翻足二种。马蹄内翻足为足部向内翻转，足前端向下扭转，足趾紧贴，足外侧着地（足掌及踵均转向上而不著地）;其跗骨也呈不规则状变形。仰趾外翻足与马蹄外翻足相反，其足部向外上方翻转，使足踵着地。

内部器官发生的异常 内部器官不正常发生多半是器官始基发生延缓，或受障碍所引致的本身发育不全或位置异常等。有些异常为局部或整个器官缺陷。器官始基主要在胚胎发育的第2个月内形成，在这一期间最容易产生异常。但也有些器官在定形以后，或在生长分化和移位过程中产生不正常现象。特别是血管、骨胳、齿型、神经纤维髓鞘化等。在胚胎后期或生后发育过程中移位较多的器官（或肾脏、肠管、横膈、睾丸等），则往往在第2个月以后，甚至出生后才出现发生以上的异常。

内脏器官异常较普遍，各器官系统都有。例如消化系统的Meckel憩室、膈疝、肠易位、气管及食道瘘管;循环系的心房隔或心室隔膜状隔封闭不全、肺动脉狭窄、动脉导管残留;泄殖系的多囊性肾、马蹄肾、隐睾、半雌雄、双子宫 *** 、 *** 闭塞和石女等。

胚胎体形或器官发生上的不正常从其过程及现象来看，主要表现为发育不全、发生受障碍、过分发育、胚胎期过渡性结构的残留、器官始基融合和位置的变异等。产生这种不正常现象的原因，一方面和母体的生理、病理状态（环境因素）有关;另一方面和胚胎本身的内在因素有关。胚胎长时期在母体内生活，子宫内环境对胚胎发育影响很大。如果子宫内环境有变异，则这个外因便可通过影响内因而导致胚胎发育异常。人类先天性畸形发生的病因通常分为遗传因素（染色体异常或基因突变）和环境因素二方面。

精、卵本身是否正常是胚胎正常发育的首要条件。如果卵本身在卵巢内发生时不健全（由于母体营养或内分泌紊乱），卵内所含的物质或结构有缺陷，或者卵过分成熟，或者延缓受精等，均可在以后胚胎发育过程中出现畸形。发育不良、植入不正常等现象，严重时往往会引起早期夭折。 *** 畸形有缺陷、维生素缺乏、过分成熟或受过药物作用等，也和卵子一样，可导致受精后的胚胎发育不正常，或生后智力发育障碍。

个体发育通过遗传物质来延续物种的特征，来自双亲染色体的遗传物质的异常可导致先天性畸形发育。人类遗传学已积累大量人类家族畸形谱系的资料。据估计染色体异常的出现率在新生儿中为1/200。这些异常包括： 染色体数量或组合异常; 染色体结构异常（染色体畸变）; 基因突变或缺失。染色体这些异常均可导致先天性畸形发育。（1） 染色体数量异常： 正常来自双亲的染色体成对存在，称为同源染色体。人类有22对常染色体和一对性染色体（XX或XY）。二倍体的染色体数为46，任何偏离这一双倍体的染色体数量均为异常，通称为非整倍体或称异倍体，少于二倍体数量者为亚二倍体，多于46染色体者为超二倍体。如染色体数量成倍增加，则称为多倍体。

非整倍体为染色体数目不规则增减而并不成整倍数的现象，最常见的为三体和单体，是由于生殖细胞在减数分裂时有一对（如21号） 同源染色体不分离而分配到一个子细胞中去所造成的结果。其中一个子细胞含有两个21号染色体; 另一个子细胞则缺如。受精后，前者成为三体（三个21号染色体），后者则为单体（只有一个21号染色体）。这些受精卵由于核内染色体不成套，失去了原来的遗传物质平衡，因而在发育过程中常出现严重的后果。单体极为少见，多不能存活，缺少一个X染色体的胚胎有97%死亡（Carr，1970）。偶尔存活者则出现XOTurne综合征，表型为女性，但卵巢不成熟发育，无月经， *** 不发达，有颈蹼，骨胳短小畸形，四肢末端淋巴性水肿，智力迟钝，约占新生儿的1/5000。有时出现镶嵌体，体内有二种不同核型（染色体组型）的细胞系，即45，X/46，XX。这种个体的畸形程度不如单体明显。形成镶嵌体的原因是由于早期卵裂时部分细胞有丝分裂过程中X染色体不分离，或在分裂后期中落后丢失而造成，同时在一个个体内出现异常与正常二种细胞系。三体是在双倍体的某一对同源染色体中多一个额外染色体（2n+1）的异常现象。常染色体和性染色体的三体均可出现程度不同的畸形综合征，例如常染色体三体的Down综合征，性染色体的Klinefelter综合征等。常染色体三体发生率与孕妇年龄有关。例如21号三体征，25岁以下的出现率为1/200，40岁以上可达1/40。

额外染色体片段的增加也可形成部分三体现象，例如5号和9号染色体额外增加了该染色体短臂，16号增加了该染色体长臂片段所形成的部分三体，这些三体均可从G带的核型分析中予以鉴辨。性染色体的三体性可检验其体细胞的性染色质小体或Y荧光小体的数量而予以判断。例如，“XXX三体”有二个性染色质小体（正常每二个X染色体可出现一个染色质小体），“XXY三体”有一个染色质小体和一个Y荧光小体;“XYY三体则有二个荧光小体。四体、五体也有报道，女性有XXXX，XXXXX;男性有XXXY，XXYY，XXXYY和XXXXY等。这些一般都表现智力迟钝，而且似乎X染色体越多则智力越迟钝，机体出现畸形越严重。然而这些额外性染色体并不加重其男性或女性特征。

多倍体是细胞含有多套单倍体的现象，往往引起流产。人类多倍体已有报道的为三倍体胚胎（有69个染色体），其成因可能是由于卵母细胞成熟分裂时极体不分离，或卵子接受二个 *** 受精所造成的结果。胎儿多半在出生后数日内死亡。从绒毛膜囊细胞已检查出4倍体胚胎，但这种胚胎往往在早期流产。

大多数是由于各种环境因素（如射线、药物和病毒等）导致染色体断裂后引起的，畸变的类型则视断裂部位及其片段所发生的变化而定，通常有下列5种：

这是断裂片段移至另一非同源染色体上，或者二个非同源染色体的片段彼此互换的现象。这种易位有时并不一定引起异常发育，例如称为Robertson易位的人，其21号与14号染色体之间断裂的片段彼此易位，而表型仍维持正常。然而有3～4%的人由于生殖细胞染色体易位，而产生有易位三体的Down综合征的后代;

这是断裂片段缺失的现象。人类B组染色体第5号短臂末端缺失导致猫叫综合征的婴儿是最有名的例子，症状为小头，严重的智力迟钝及有先天性心脏病，常发出酷似猫叫声。另一情况为染色体二个末端均丢失，而其断裂端彼此重接合而形成环状染色体。有报道谓Turner综合征、18三体和其他一些异常发育病例可检查到有环形染色体的出现;

为染色体内某一片段的重复，或不等交换时增添的额外片段附于一个染色体的末端或并排的现象。重复的出现率较缺失为普遍，但一般不引致异常发生;

这是染色体内一片段倒转排列的现象。又因其倒位片段的所在位置分为同臂倒位和臂间倒位二种。前者发生在染色体的同一臂内，臂比不变;后者发生在双臂之间，包括着丝粒在内，倒位后臂比改变。臂间倒位已有报道与Down综合征及其他异常发育有关;

这一异常现象是由于细胞分裂时染色体着丝粒错误地横分而不是纵分的结果。是X染色体最常出现的畸变，患者往往体形短小和有Turner综合征状。

由于某一基因突变而产生畸形的出现率较上述二类为少，约占先天性畸形的10～15%。基因突变引起的异常，按孟德尔（Mendel. G.）定律遗传至后代，其中属常染色体显性遗传（亲代一方染色体携有畸形遗传性状即能显现）者，如软骨发育不全，多指、连指或连趾，锁骨、颅骨发育不全，家族毛细管扩张症，镰刀状细胞及Cooley贫血症等。属于常染色体隐性遗传（双亲染色体同时携有遗传性状才能显现）者，如先天性肾上腺肥大，白化症和小头畸形等。多半出现于同一血统的家族中，有些基因突变并不引起先天性畸形，而表现在先天性酶缺陷而导致相应物质代谢异常。最常见者为氨基酸代谢障碍，例如苯丙酮尿症，黑酸尿症，同型胱氨酸尿症，戊糖尿症和半乳糖血症等，都是由于某一基因缺陷而造成的先天性遗传疾病。这种病往往还伴以智力发育障碍、唇裂、腭裂和连指、连趾等。

还有一种伴性遗传，基因位于X染色体上，多半为隐性而显现于男性，其中色盲和血友病属于此类。其他如睾丸雌性化综合征，水脑畸形以及部分笕嘴畸形也属于这一类。

人胚胎发育的主要环境是母体子宫和胎盘，它们是经常维持物质和气体代谢的良好环境和保护性的屏障。然而仍有不少致畸因素影响母体或通过胎盘而导致胎儿发育异常，这些因素包括病原感染、营养、病理因素、药物、激素、环境化学毒物、射线和机械性因素等。

包括①风疹： 患风疹的孕妇产生畸形胎儿的比例高达3：1，所引致的畸形类型视受感染的发育期而定。例如6周感染风疹通常导致眼畸形（小眼、白内障）;9周可干扰内耳发生（破坏柯蒂器而造成聋哑）;5～10周可引致以后发生心脏病（动脉导管保留，房、室隔缺损）和牙齿缺釉;在4～6月感染可导致脑异常和以后智力发育障碍等。其中有些症状要在生后2～4岁时才出现。一般来说，妊娠第1～4周感染风疹的胚胎异常率为47%;5～8周为22%，9～12周为7%，13～16周为6%。此病毒可通过胎盘感染胎儿，并可在出生后若干年内带病毒感染别人。目前已可用抗血清作检验，有疫苗可作免疫预防; ②巨细胞病毒： 为子宫感染，孕妇无症状，但对胎儿则引致小头、脑积水、大脑钙化症、失明脉络视网膜炎和肝、脾增大症等。有些胎儿出现核性黄胆及皮肤多淤点症，淤点区巨细胞核内含有巨大的包含体，可致死产或流产，存活者出现脑膜脑炎症而引致智力发育障碍;③单纯疱疹病毒：偶尔可在子宫内感染胎儿，但多半在分娩时感染。引起的畸形为小头、小眼、视网膜发育不全，肝、脾肿大和智力发育障碍等（South等，1969;Dudgeon，1976）;④其他病毒感染与高温： 感染麻疹、腮腺炎、肝炎、脊髓灰白质炎、鸡（水）痘、人肠道弧病毒（ECHO），柯萨奇病毒（Coxsackie）及流行性感冒病毒等均可引致胎儿畸形。这些因素大多是致热性的，伴有体温过高，故畸形发生也可能与热度过高有关。如上述病毒感染于神经褶闭合期，则将产生无脑儿;⑤微生物： 孕妇感染一种细胞内寄生的原生动物鼠弓形体后，虫体可透过胎盘膜感染胎儿而导致产生小头、小眼、脑钙化、脑积水、脉络视网膜炎及智力发育障碍等。梅毒可破坏胎儿组织、引起牙齿发生异常、脑膜炎、耳聋、脑积水及智力迟钝等（White等，1967;Vaughan et al，1975）。

孕妇患有循环系疾病或胎盘处于病理状态血液供应不良时，往往会引起胎儿大脑发育不全和出现其他发育迟滞现象。Murphy（1947）统计过140例产生畸形胎的母亲，发现其中2/3患有贫血症。营养不良如维生素、核黄素和叶酸缺乏引起异常发育已有不少报道。孕妇食物缺乏维生素会引致心脏畸形; 缺乏叶酸，会导致动脉导管保留;缺乏钙则骨胳发育不全; 缺乏碘会产生呆小症。

孕妇患有糖尿病的产儿，先天性畸形率比正常人高3～4倍，几乎80%的子代都有畸形。严重的糖代谢异常会导致死产或新生儿死亡。存活的有2/3产生大婴，体重增加90%以上。但偶尔亦可产生小婴，还可出现尾区退化综合征，包括骶椎残缺，下肢发育不全，肾异常或无肾，及神经系伴有心脏畸形等。病因可能与血糖及胰岛素的改变有关，异常出现率可因患糖尿病病期长短及其严重程度而异。有报道以胰岛素或甲状腺素治疗糖代谢异常可减少孕妇的流产或死产率。

孕妇体内性激素水平过高，可影响早期胚胎生殖系统的发育，严重的甚至出现中间性别畸形。常用于防止流产的孕激素如羟脱水孕酮及炔诺酮均有雄激素的作用，孕妇服用过多后，可引起女性胎儿生殖器官男性化; *** 增大， *** 囊褶不同程度会合而趋向于形成阴囊。

合成的雌激素如乙烯雌酚在40年代常用于妊娠头三月的先兆流产。1971年发现孕妇服此激素过多，其后代青年妇女（16～22岁）的子宫及 *** 上部发育异常（包括癌等），生殖功能紊乱。还有报道口服含有孕激素和雌激素复合片避孕药的妇女会产生称为 “Vacteral综合征”的畸形胎，这种综合征表现为脊椎， *** ，心脏，气管食管、肾及肢体等多器官畸形。妊娠动物（小鼠及兔）服肾上腺皮质激素或可的松后可使其后代产生腭裂及心脏异常。人类还未见有报道。

孕妇由于服用化学药物而产生畸形胎的事例累积了不少资料，然而肯定为致畸剂的药物并不多，表2列述的致畸药物可供参考。

比较肯定的致畸剂有酞胺哌啶酮，原是一种抗呕吐和安眠的镇静剂，但如在妊娠早期服量过大，就会引起所谓酞胺哌啶酮综合征。其主要症状为长骨发育不良、变形、产生无肢畸形或部分缺肢畸形。其中以状似海豹四肢的短肢畸形最为典型。此外还伴有肠管闭锁和心脏异常等其他症状。类似的镇静药如抗精神病药中的硫代二苯胺及锂;抗焦虑药中的meprobamate、chlorodiazepoxide和diazepam等均可引致比正常人高4倍的唇裂胎儿。另一肯定的致畸药是氨基喋呤，原属抗代谢药物中的叶酸拮抗物，用以对结核病孕妇进行治疗性流产，然而却可引致神经系统的畸形胎儿，如无脑儿、脑积水、脑脊膜膨出、唇裂和腭裂等。此外，常用药物如奎宁、四环素和链霉素等过量也可引起胎儿某些器官发生异常（表2 ）。

抗惊厥药中的三甲恶唑烷二酮、二苯基乙内酰脲、苯巴比妥和paramethadione（paradione）等已证明是致畸剂，其中二苯基乙内酰脲（海因）能引起胎儿脸部畸形，小头、小脑缺损、腭裂和生长迟滞等症状，称为胎儿海因综合征。三甲恶唑烷酮可引起胎儿耳畸位，腭裂、心脏、尿生殖器官和骨胳发育异常等症状，称为三甲恶唑烷二酮综合征。癫痫妇女在孕期中使用这些药物后，胎儿出现上述先天性异常率可较正常妇女高7～8倍。其他有致畸报道而尚须进一步肯定的药物见表2。

环境化学物质包括工业废水污染和食物加工等可能产生的致畸作用，近年来已日益受到人们的关注。日本水俣湾（Minamata Bay）及其附近海域所产鱼类受工业废水中有机汞污染而致该地区孕妇的后代神经系统发育异常，婴孩表现一种类似大脑 *** 神经症状，严重的出现脑损伤和智力迟钝（Matsumoto etal，1965;Baker et al，1973），通称为“水俣病”。凡孕妇食用喷射过有机汞杀菌剂的谷物，或购食以这种谷物（如玉米）为饲料的猪肉时，也会出现上述类似的症状。此外，农药和杀虫剂，如落叶剂2，4，5T对哺乳类的致畸作用已受到怀疑，但尚未见对人类引起致畸危险的报道。

离子射线已证实是一种有效的致畸剂，其致畸的性质及程度因射线照射的胚胎发育期及其剂量大小而异。孕妇经受大剂量X射线及镭辐射治疗时，可引起胎儿出现小头、颅骨缺损、脊柱裂、四肢缺陷、腭裂、失明和智力发育障碍等（Gruenwald，1947）。一般来说，中枢神经系统对射线较敏感而容易产生畸形。

日本广岛和长崎原子弹爆炸后畸形胎出现率大大增加。据报道幸存孕妇中有28%流产;25%产后一年内死亡;25%存活婴儿出现神经系统畸形，如小头和智力迟钝等（plummer，1952;Yamasaki，1954）。原子射线的影响不限于胚胎期，若干症状到婴儿期才陆续出现。射线的远期效应是影响胎儿生殖细胞，引起基因突变，导致后代产生先天畸形（Carter等，1978： Epstein，1972）。在生殖细胞发生过程中，射线会使减数分裂异常（染色体数量异常或结构畸变），最后引起先天性遗传疾病或畸胎。

人胚胎在母体子宫内发育，有羊水和胎膜保护，直接受外来压力、撞击或其他机械作用的可能性极少。然而由于羊水过少而致羊膜粘连胚体时，则可产生胎儿肢体畸形，最常见的有先天性膝反屈和子宫内断肢。其病因可能与羊膜或绒毛膜异常断裂形成纤维环或带，或由于脐带过长套在肢体上造成局部缢缩所致。

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