肝性脑病氨中毒论文

肝性脑病是肝癌终末期的一种比较多见的表现，是导致肝癌死亡的主要原因（约为35％）之一。肝性脑病常系癌组织严重损害肝实质或同时合并肝硬化导致肝实质广泛破坏所致。上消化道出血、感染、低钾血症、手术打击、抽放腹水不当及应用大量利尿剂和有损于肝脏的药物是肝性脑病的常见诱因。目前仅能针对其诱因防治，仍缺乏有效的疗法。因病情较晚，治疗成功者鲜见。而肝性脑病的发病机制目前也不明了，但研究发现可能与下列一些因素有关：（一）氨中毒学说正常情况下，氨的生成和清除保持着动态平衡，从而使血氨水平维持正常。肝功能严重受损时，血氨水平可升高。血氨水平升高可以是氨生成增多或（和）氨清除不足（鸟氨酸循环障碍）所致。（二）假性神经递质学说儿茶酚胺如去甲肾上腺素和多巴胺是神经系统中正常的神经递质，通常血液中的儿茶酚胺不能通过血脑屏障，故脑内儿茶酚胺必须依靠神经组织自身合成。蛋白质饮食中带有苯环的氨基酸如苯丙氨酸和酪氨酸，它们在肠道中经细菌的脱坡作用可形成苯乙胺和酪胺，此类生物胺被肠道吸收后由门静脉人肝。（三）血浆氨基酸失衡学说正常情况下，血浆中各种氨基酸的含量保持较适当的比例。AAA（芳香族氨基酸）大量进入细胞，使假性神经递质生成增多，并抑制正常神经递质的合成，最终导致肝性脑病的发生。血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。

实验讨论与分析1假手术的目的：假手术组与模型组的不同点是其肝叶健全，即肝功能健全。主要用于对比证明肝对氨有解毒作用，由实验结果可见肝功能不全的家兔对氨的解毒作用明显低于肝功能健全的家兔，说明肝有解氨中毒的作用。2肝大部分结扎在实验中的作用：采用家兔大部分肝结扎，是为了复制急性肝功能不全的动物模型，造成肝解毒功能急剧降低，在此基础上经十二指肠灌入复方氯化铵溶液，导致肠道中氨生成增多并吸收入血。3家兔呼吸频率和肌紧张有何改变，为什么？（1）家兔呼吸频率的改变：给药后家兔的呼吸频率加快，可以猜测家兔呼吸频率的增加是由于氨中毒引起的。（2）随着实验的进行家兔的肌紧张加剧，以至于出现抽搐甚至角弓反张等表现。（3）说明：血氨浓度升高，干扰脑组织的能量代谢，主要是干扰葡萄糖的生物氮化过程，而脑组织随时都要依赖血液中的葡萄糖提供能量。氨与脑内的α-酮戊二酸结合，生成谷氨酸，影响糖代谢，使ATP产生不足，产生谷氨酰胺为抑制神经的递质，并使脑内兴奋性神经递质减少，并且氨对神经细胞膜也有抑制作用是神经细胞兴奋性异常，并干扰神经传导活动。其中乙酰胆碱有扩张血管减慢心率的作用，从而可见家兔呼吸频率加快的原因。而其中肌紧张加剧可能由于脑组织中氨大量增加使大量谷氨酸转化成谷氨酰胺使氨中毒早期生成γ-氨基丁酸的底物-谷氨酸减少，引起脑内抑制性递质γ-氨基丁酸减少有关。4复方谷氨酸钠溶液的影响和作用机理：（1）注射复方谷氨酸钠溶液后可以缓解家兔氨中毒的症状。（2）作用机理：谷氨酸可与血中过多的氨结合成为无毒的谷酰胺，由尿排出，进而降低血氨。谷氨酸还可参与脑细胞的代谢，改善中枢神经系统的功能。 实验结论血氨增高可诱发肝性脑病；肝脏具有解氨毒作用但有一定限度；氨对大脑有毒性作用；复方谷氨酸钠溶液有缓氨中毒的作用。

【肝性脑病的发病机制】 （一）氨中毒学说大量临床资料表明， 80%~90% 的肝性脑病患者有血氨升高。肝硬化患者使用铵盐或尿素等含氮药物或摄入大量蛋白质后，血氨水平升高，并可诱发肝性脑病；相反，若能有效地降低血氨，病情多有好转。这些事实均表明，肝性脑病的发生与血氨升高有明显关系。半个世纪以来，氨中毒（ ammonia intoxication ）学说在肝性脑病的发病机制中一直占有支配地位。 1 ．血氨升高的原因和机制 正常人血氨浓度为 59 m mo1/L （ 100 m g /dl ）以下，其来源和清除保持着动态平衡。因此，肝性脑病时血氨增高，既可由于氨的清除不足，也可由于氨的生成过多（产氨增加）所致。 (1) 氨的清除不足： 1) 肝脏清除氨的功能减弱：通常，肝脏生成 的尿素能清除 的氨，同时消耗 的 ATP 。此外，氨基甲酰磷酸合成酶 、 鸟氨酸氨基甲酰转移酶等参与尿素的合成。 肝功能障碍时氨清除减弱原因：① ATP 供给不足；②肝内鸟氨酸循环的酶系统严重受损；③来自肠道的氨绕过肝脏。动物实验和临床观察表明，在已建立肝内、外侧支循环的肝硬化患者和门 - 体静脉吻合后，血氨浓度升高主要由于来自肠道的氨绕过肝脏，直接进入体循环所致。 2) 氨经肌肉代谢减少：肝功能障碍时，肌肉即成为重要的氨代谢场所。肝硬化患者肌肉明显萎缩，可促进高氨血症。 3) 肾脏排氨减少：肝功能障碍特别是伴有碱中毒时，肾小管上皮细胞分泌氢离子减少，致使肾排氨减少。 (2) 产氨增加： 氨的来源主要取决于肠道蛋白质及尿素肠肝循环的量，氨的生成取决于细菌酶的作用，氨的吸收则取决于肠道内的 pH 。其次，肾脏和肌肉也能少量产氨。 生理状况下，蛋白质的分解产物氨基酸，在肠道内部分经肠道细菌的氨基酸氧化酶分解产生氨；另外，血液中的尿素约 25% 经胃肠粘膜血管弥散到肠腔内，经细菌尿素酶的作用而形成氨，后者再经门静脉重新吸收，是为尿素的肠肝循环。肠内氨的吸收取决于肠内容物的 pH ， pH 大于 6 时，生成的 NH3 大量吸收，血氨升高； pH 小于 6 时，以 NH4+ 形式随粪便排出体外，血氨降低。 肝功能障碍时引起机体产氨增加的原因：①肠道内含氮成分增多：肝硬化时，由于门静脉回流受阻，消化道淤血致使胃肠蠕动减弱和消化液分泌减少，食物的消化、吸收及排空发生障碍，使肠内积存的蛋白质等含氮成分增多，特别是在高蛋白饮食或上消化道出血后更是如此。②尿素的肠肝循环增加：慢性肝病晚期常伴有肾功能不全，由此引起氮质血症，血液中的尿素等非蛋白氮含量增高，因而弥散到肠腔的尿素大大增加。③肠道淤血，细菌繁殖增加：消化道淤血、水肿致使肠道细菌生长活跃，分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增多。④肾脏产氨增加：由于肾小管上皮细胞产生的氨，是经肾小管随尿排出还是被吸收入静脉血，常取决于肾小管内原尿的 pH 值。临床上肝硬化腹水患者可发生呼吸性碱中毒或以排钾利尿剂利尿时，可使肾小管上皮细胞排钾增加，氢离子排出减少，尿液酸度降低，因而同氨结合生成的铵也减少，氨弥散入血增加。⑤肌肉产氨增加：目前认为，肌肉组织中腺苷酸分解是产氨的主要方式之一。当肌肉收缩加强时，这种分解代谢增强，产氨增加。肝性脑病昏迷前期，患者高度不安、躁动、肌肉活动增强，使产氨增加。 2 ．氨对中枢神经系统的毒性作用 氨进入脑内与很多因素有关。 NH3 属弱碱性， 当血液 pH 在正常范围（ ）时， 99% 以铵（ NH4+ ）存在， NH3 仅为 1% ，二者存在动态平衡。当血液 pH 增高时， NH3 增多。 NH3 为脂溶性，容易透过血脑屏障进入脑内， NH4+ 则难以通过。 低钾性碱中毒、呼吸性碱中毒时，患者常见细胞外液 pH 上升，而细胞内液 pH 下降，这使细胞外氨增多而细胞内减少，故更加有利于氨向脑细胞内弥散。此外，进入脑内的氨量也与血脑屏障的通透性有关。