消化道早癌发现论文

浅析在胃结肠肿瘤中肿瘤标志物的诊断价值论文

【摘要】 目的: 探讨肿瘤标志物（TM）癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原CA724（CA724）、糖类抗原CA199（CA199）在胃结肠肿瘤诊断中的应用价值. 方法: 应用电化学发光免疫法测定106例胃结肠肿瘤、111例胃结肠良性病、92例正常对照血清中CEA, AFP,CA724和 CA199水平，通过ROC曲线分析和逐步logistic回归结果的ROC曲线下面积（AUC），对TM单独及不同组合方式的敏感性、特异性、Youden指数和阳性似然比/阴性似然比进行比较分析. 结果: 各TM在胃结肠肿瘤组的浓度显著高于胃结肠病良性病组和正常对照组. 胃结肠良性病胃结肠恶性肿瘤中，逐步 Logistic回归法模拟变量的AUC高于单一TM的AUC. CA724,CEA,CA199联合应用的敏感性、Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高. 结论: 基于logistic 回归的ROC分析可以改善诊断的准确性. 在胃结肠肿瘤的鉴别诊断中，CA724,CEA及CA199联合分析是较好组合.

【关键词】 胃肿瘤 结肠肿瘤 癌胚抗原 甲胎蛋白类 糖类抗原CA724 糖类抗原CA199 诊断

0引言

近年来，越来越多的肿瘤标志物(tumor marker，TM)已在胃肠道肿瘤的筛查和辅助诊断方面显示了其应用价值，但如何能使多种TM合理使用以达到最佳的效果仍是目前临床诊断急需解决的问题. 我们分析了胃结肠肿瘤中癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原CA724(CA724)和糖类抗原CA199(CA199)的分布，同时应用ROC曲线［1-4］和 Logistic回归［3-4］评价上述单个指标和不同组合对胃结肠肿瘤的诊断能力.

1对象和方法

对象

收集住院胃结肠恶性肿瘤106（男61，女45）例，平均年龄（31～88）岁. 其中胃癌47(男29，女18)例，平均年龄（38～82）岁；低分化型11例；中分化型27 例；高分化型9例；结肠癌59(男32，女27)例，平均年龄（31～88）岁；Dukes A，B，C，D期 分别为9，16，23，11例. 所有病例均经内窥镜检查、手术及病理检查确诊. 另选临床明确诊断的胃结肠良性病变组111（男82，女29）例，平均年龄（21～72）岁. 其中消化性溃疡58例，溃疡性结肠炎53例. 正常对照组92（男55，女37）岁，平均（16～83）岁，各项体检指标均正常，肝肾功能正常，无心、肺疾病，无胃肠道病变. 全自动电化学发光免疫分析仪Elecsys 2010及配套试剂（德国罗氏公司）.

方法

术前或放化疗前抽取患者空腹静脉血4 mL. 凝固后以3000 r/min离心5 min，分离上清液，电化学发光免疫分析检测血清AFP,CEA,CA724和 CA199，正常参考值分别为< mg/L，< mg/L，<×103 U/L，<35×103 U/L.

统计学处理：对各组患者TM的浓度分布进行 KS正态性检验. 计算 TM中位浓度及百分位数(P25 和 P75)并进行 KruskalWallis和MannWhitney U检验；用绘制ROC曲线并进行逐步Logistic回归，分析TM单一和联合检测对胃结肠肿瘤的鉴别诊断价值.

2结果

正态性检验对4个TM在各组患者中的统计学分布进行正态性检验(KolmogorovSminov test)，Z=～<，属非正态分布，以下统计学处理均使用非参数检验(nonparametic tests).

各组TM浓度除AFP(χ2=)在3组之间无统计学差别之外， 其余3个TM在3组之间差异有统计学意义(χ2=～，P=～). CEA，AFP，CA724和 CA199在各组中依次升高（表1）. 表1各组血清肿瘤标志物浓度［略］

在各组阳性率按参考值，胃结肠肿瘤患者的4种TM的测定结果与正常对照组相比有统计差异（P<，表2）. 表2CEA，AFP，CA724及CA199在各组中的阳性数及阳性率［n（略）］

胃结肠肿瘤组、胃结肠良性病组Logistic回归和 ROC曲线

胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清CEA,AFP,CA724和 CA199单一变量的 ROC曲线TM的ROC曲线下面积分别为CEA：(95％可信区间：～, P<)；CA724:(～，P<)；CA199:(～，P<)；afp:，p>，图1)，统计显示无差异.

逐步Logistic回归法和模拟变量的ROC曲线运用软件逐步回归计算出胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清AFP，CEA，CA724及CA199的 Logistic回归方程，AFP被剔除（P>，P 表示根据CEA，CA724和 CA199联合推测胃结肠恶性肿瘤发生的概率）. P= ex / ex＋1；x= + ×ln CEA + ×ln CA724＋ ×ln CA199. 用逐步Logistic回归建立模型，通过模型中的概率值(PRE)来拟合ROC曲线（图1）. 单一TM和逐步Logistic回归曲线联合三种TM预测概率的AUC如表3所示，当4种TM单独检测时，CEA的AUC最大，CA724次之，AFP最小，而逐步Logistic回归模型中（剔出AFP）联合3种TM的AUC要大于各项TM单项检测的AUC. 表3单一肿瘤标志物和逐步Logistic回归曲线联合三种肿瘤标志物预测概率的AUC（略）

评价参数根据 ROC曲线和逐步 Logistic回归，计算出各指标的敏感性、特异性、Youden指数(敏感性+特异性-1)和阳性似然比/阴性似然比（表4）. 联合分析：以CA724为基本指标，在此基础上与AFP，CEA，CA199指标联合分析，按任一指标超过“界值”即定为胃结肠肿瘤，CA724，CEA，CA199的Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高，并兼顾了较高的敏感性和特异性. 其余指标的联合方式虽然特异性有所上升，但敏感性等其余参数明显下降. 表4肿瘤标志物的联合分析对胃结肠肿瘤的诊断效率（略）

3讨论

CEA，AFP，CA724和 CA199对胃结肠恶性肿瘤的诊断均有一定的临床价值［5］. CEA是传统的肿瘤相关抗原，在消化道各种肿瘤中均可升高，且结果可靠稳定，缺点是特异性不高；在非肝脏来源的胃结肠肿瘤中，AFP浓度升高不到21%；CA724属糖蛋白类癌胚胎抗原，其浓度上升与肿瘤分期(如Dukes分级)有关；CA199在多种消化道腺癌中升高［5－8］.

ROC曲线以良、恶性胃结肠病为研究对象，以敏感性对假阳性率(1-特异性)作曲线，是敏感性和特异性的综合反映. 本文通过绘制ROC曲线，并比较不同TM的.AUC，同时按照AUC原则提供“界值”，以保证最大限度地区别胃结肠良性病与胃结肠恶性肿瘤［4］. 用逐步Logistic回归拟合最佳曲线时，AFP（P>）预测价值相对较小而被剔除. 这样得到的ROC曲线可以从几何意义上直观地反映模型拟合情况，通过曲线下面积定量反映Logistic模型的拟合效果，以此更好地对模型优度与实际资料的符合情况进行评价［1-3］. 本文方程拟合的优度和预测效果比较理想，其预测概率ROC曲线的AUC为.

目前TM应用尚有不足之处，如用单项指标判别，漏诊率较大，在肿瘤筛查和早期诊断中有一定的局限性，但联合检测可以在一定程度上弥补［4-9］. 本文中TM组合，与单一项目比较，灵敏度呈上升趋势，特异性呈下降趋势，而Youden指数增加，以A724+CEA+CA199组合最佳. 因此对肿瘤患者进行适当的TM联合检测是十分必要的［9］. 联合分析的价值大小可用逐步Logistic回归分析来衡量［8］. 因AFP对诊断胃结肠肿瘤价值较小，未进入回归模型，其余三个指标则进入Logistic回归模型，此结果与两组间TM浓度分析结果相吻合（如表1所示）. AUC和Youden指数能综合反映TM的诊断能力，因此我们通过ROC曲线，以Youden指数最大为原则，首先重新设定界值，在此基础上进行单一指标和多指标的联合分析，得出CA724是胃结肠肿瘤研究中的最佳单一指标，多项联合分析以CA724+CEA+CA199为最好，与逐步Logistic回归建立模型结果一致. 然而，本文logistic回归拟合模型的效果有待在有病理学组织检查为标准的更大患者人群中验证. 至于它评价胃结肠肿瘤外科治疗、化疗、放疗的效果、判断预后［6］、肿瘤转移情况以及能否单独用作疗效评估［1,9-10］，还需作进一步研究.

【参考文献】

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胃癌早期症状：近半数早期胃癌病人没有临床症状 ,仅部分有轻度消化不良等症状 ,如上腹隐痛不适、轻微饱胀、疼痛、恶心、嗳气等 ,而这些症状并非胃癌特有 ,可见于慢性胃炎、溃疡病、功能性消化不良 ,甚至正常人偶尔也会出现。 以上的患者，出现上腹部疼痛。 2.约1/3患者出现胃部闷胀、上腹不适、食欲不振、消化不良、伴有泛酸。 的患者虽没有明显消化系统症状，但可能出现不明原因的体重减轻、消瘦和疲倦无力。 4.部分患者表现为泛酸、烧心、恶心、呕吐、嗳气或黑大便等症状 早期胃癌较多见的症状是上腹不适 ,如轻度胃部疼痛、膨胀沉重感 ,有时心窝部隐隐作痛 ,起初常被诊断为胃炎或溃疡病并加以治疗 ,症状可能暂时缓解。如病变发生在胃窦部 ,可发生十二指肠功能改变 ,出现节律性疼痛 ,类似溃疡病的症状 ,也易被误诊为十二指肠溃疡而延误治疗。但这些症状都会在一段时间后复发。因此 ,凡是有上腹不适症状 ,如又伴有其他高风险因素 ,或在治疗后反复发作者 ,必须提高警惕 ,做进一步的检查 ,以期及早发现 ,及早治疗。 食欲减退、厌食纳差、恶心呕吐、食后胃胀、嗳气、反酸等消化不良症状 ,也是一组常见而又缺乏特异性的胃癌早期信号。食欲减退可能是胃癌的早期症状 ,且不伴胃部疼痛的症状 ,若与胃痛症状同时出现并可以排除肝炎时 ,尤应引起重视。有些病人因在进食后出现腹胀、嗳气而自动限制日常饮食 ,致使体重下降而消瘦、乏力。胃癌的早期症状也可出现食后饱胀感并伴有轻度恶心。贲门部肿瘤开始可出现进食不顺 ,逐步发展为吞咽困难和食物反流。胃窦癌进一步发展可因幽门梗阻而出现呕吐。 上述症状易被误诊为功能性消化不良所以应及早就医 ,接受胃镜等检查 ,以期在早期阶段检出胃癌 早期胃癌和进展期胃癌均可出现上消化道出血 ,常为黑便。少部分早期胃癌可表现为轻微的上消化道出血症状 ,即黑便或持续大便隐血阳性。多见于息肉样和溃疡样早期胃癌 ,为病灶表面糜烂或癌肿侵犯毛细血管 ,引起长期少量出血所致 ,也可见于病灶较平坦的早期胃癌中各亚型。其特点是不易为药物治疗所控制。凡无胃病疾患的老年人 ,一旦出现黑便更应警惕胃癌的可能。如粪便呈柏油状 ,大便隐血试验持续阳性 ,特别是在一般饮食控制或服用胃病药物后也不易止住时 ,是很重要的早期胃癌症状之一。因此有此症 状者应及时到有条件的医院行胃镜和上消化道钡餐 X 线等检查 ,以明确诊断。 不明原因的消瘦、乏力、精神不振也是一组常见而又缺乏特异性的胃癌信号 ,而且呈进行性日益加重。有些是继发于消化不良症状 ,病人因在进食后出现腹胀、嗳气而自动限制日常饮食 ,致使体重下降而消瘦、乏力。另外 ,恶心、呕吐也可进一步丢失营养 ,造成营养不良 ,加重消瘦乏力症状。当然进展期胃癌的后期消瘦乏力就更明显了。 胃癌病人出现消瘦、乏力的大多为进展期胃癌 ,且多为已有局部或远处转移 ,并常有贫血。 多种病因可引起病人呕吐 ,如常见的十二指肠球部溃疡或溃疡后瘢痕狭窄、反流性食管炎、贲门溃疡等。贲门癌或胃癌累及幽门部常可引起呕吐 ,呕吐物包括腐败宿食、胃液甚至咖啡样血性液。呕吐一般是进展期胃癌的临床表现 ,常伴有消瘦。 左锁骨上出现如黄豆或花生样肿大的淋巴结 ,无痛 ,质硬且固定 ,这是较特异的胃癌征象 ,大多为已有腹腔及其他脏器转移的进展期胃癌的体征。

早期发现胃癌最好的方式就是行胃镜检查。胃镜不但可以直观的发现早期胃癌的大小，位置，还能做病理学检查进行确诊，或者与其他疾病进行鉴别诊断。对于有些高危人群应该行胃镜检查，高危人群主要有长期吸烟，幽门螺旋杆菌感染，有胃癌家族史，有慢性胃炎，胃息肉以及胃切除手术后的残胃患者。对于没有高危因素的患者也应定期行胃镜检查。