春天里的秋天88
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今天这篇文献主要是说
MiRNA调控异常及其
在精神分裂症治疗中的潜在应用
论文:Dysregulation of miRNA and its potential therapeutic application in schizophrenia(MiRNA调控异常及其在精神分裂症治疗中的潜在应用)
虽然人们普遍认为遗传和发育因素在精神分裂症的发病机制中起着关键作用,但精神分裂症的确切病因机制尚不清楚。 在过去的几十年里,miRNAs已经成为基因表达调控中必不可少的转录后调节因子。
MiRNA在脑发育和神经可塑性中的重要性已经被证实。 MiRNAs的异常表达和功能异常参与了包括精神分裂症在内的许多神经精神疾病的病理生理过程。
本文综述了精神分裂症相关miRNA调控异常的最新发现及其在精神分裂症发生发展中的作用。 我们还讨论了miRNA调控在疾病中的潜在治疗意义。
许多研究使用死后脑样本分析miRNA的表达谱。 Perkins等人使用定制微阵列()检测了13例精神分裂症患者死后前额叶皮质(PFC)的miRNA谱。 与21名精神上未受影响的个体相比,他们发现在精神分裂症患者中有15种miRNAs的差异表达,其中14种miRNAs被下调,1种miRNA(miR-106b)被上调。
在颞叶上回(STG)皮层灰质中也有miR-181 b的显著上调,STG是参与精神分裂症幻听产生的脑区。 鉴定了miR-181 b的两个靶基因: 钙 传感器基因粘蛋白样1(VSNL 1)和嗜离子谷氨酸受体亚基(GRIA 2)。
同一组进一步观察到,STG和背外侧前额叶皮质(DLPFC)在死后组织中的整体miRNA表达明显增加。 这种miRNA的高表达被认为是由于微处理机元件Dgcr 8的初级miRNA处理和上调所致。
然而,来自Berveridge的研究的数据与Perkin的报告不一致。 一些miRNAs,如miR-26b,miR-29c和miR-195,据报道在珀金斯的研究中被下调,但在Berveridge的结果中被发现被上调。 关于精神分裂症患者miRNA表达改变的报道不断积累。
然而,miRNA表达谱的结果有些争议。 MiRNA表达数据的差异可通过样本大小、治疗方案、性别因素和技术应用的差异(如不同的miRNA提取方法和miRBase测试版本)来解释。 此外,miRNAs在人脑中的时间表达模式也可能导致冲突的发生。
为了探讨miRNA作为生物标志物的潜在作用,一些研究集中在精神分裂症患者外周血miRNA的表达上。 Gardiner等人检测了112名精神分裂症患者和76名对照者外周血单个核细胞(PBMC)中miRNA的表达。他们发现精神分裂症患者的83个miRNAs明显减少。
赖等人同时,分析了精神分裂症患者和对照组单个核白细胞的全基因组miRNA表达谱。 7种miRNAs(上调:MIR-34a,miR-449a,miR-564,miR-548d,miR-572 miR-652;下调:MIR-432)被确定为精神分裂症的预测生物标志物。 有趣的是,他们发现7个miRNAs在PBMC中的表达不受住院2个月的影响,即使临床症状明显改善。
我们还注意到,hsa-miR-34a和hsa-miR-548 d在脑样本中的表达没有改变。 魏等人在较大样本中筛选出血浆miRNA谱,并鉴定了8种差异表达的miRNAs(miR-122、miR-130 a、miR-130 b、miR-193 a-3p、miR-193 B、miR-502-3p、miR-652、miR-886-5p)。
他们还发现,阿立哌唑和利培酮治疗1年后,患者血浆中miR-130b和miR-193a-3p水平的升高消失, 并提出了作为精神分裂症预后的生物标志物的潜在作用。
此外,Galleo等人还比较了精神分裂症患者和健康对照者脑脊液(CSF)和全血的miRNA表达谱。 而脑脊液和血液中miRNA的表达水平相关性较差。 尽管miRNAs在精神分裂症患者中的潜在生物标志物已经被提出,但显然还需要更多的研究。
事实上,血清miRNAs的测定为精神分裂症的临床诊断和预后(包括治疗反应)提供了一种可行的方法。
单核苷酸多态性(SNPs)或拷贝数变异(CNVS)是人群中常见的DNA序列变异,在非编码区发生频率较高,与人类疾病易感性有关。 通过病例对照研究,报告了几个与精神分裂症相关的miRNA基因的SNPs。
SNP在miR-206中的rs17578796与斯堪的纳维亚(丹麦和挪威)样本中的精神分裂症有显著的相关性。 变异体ss178077483位于前米尔-30e,与汉族人群精神分裂症有强烈的相关性(等位基因)。
P=;基因型P = ). Watanabe等人在日本人口中复制了这种联系。 成熟miR-30e在精神分裂症患者外周血白细胞中的表达水平明显高于精神分裂症患者,与精神分裂症患者PFC表达增加相一致。
同时, 对268例精神分裂症患者和232例正常人进行了SNP基因分型(hsa-pre-mir-146 a rs2910164 G>C和hsa-mir-499 rs3746444 T>C)。 Rs3746444携带CC基因型的患者更容易出现幻觉,缺乏动机。
然而,这两个SNPs与精神分裂症之间没有统计学意义。 SNP rs 7289941也有阴性关联。
最近,Yu等人对精神分裂症进行了两阶段GWAS,包括4384例和5770例对照, 然后对另外4339例精神分裂症患者和7043名汉族对照者进行了13个单核苷酸多态性的独立复制。
他们证实3个位点,分别位于VRK 2外显子 (Rs 1051061)、(GABBR 1内含 子 rs 115070292)和(AS3MT内含子rs10883795;ARL 3内含子rs10883765)与精神分裂症有显著关联。 这三个位点参与了GABA能和多巴胺能信号、细胞粘附分子和髓鞘化通路的调控。
精神分裂症被认为是一种复杂的神经发育疾病。大量证据表明,几种神经递质系统(如多巴胺和谷氨酸)的功能紊乱是精神分裂症的病理生理过程。 N-甲基-D-天冬氨酸-谷氨酸(NMDA)受体是突触可塑性的重要调节因子。
NMDA受体信号传导的高功能可改变皮层回路的兴奋和抑制平衡,并产生类似精神分裂症症状的行为。 Kocerha等人利用NMDA受体拮抗剂地佐西平快速诱发精神分裂症样行为,检测了小鼠不同脑区miRNA的表达。
他们发现,用急性而非慢性地唑西林治疗的小鼠在pfc中的脑特异性miRNA miR-219明显减少。 在亚纯GRN 1(NR1)突变小鼠中,miR-219的表达也明显降低。 抗精神病药物(氟哌啶醇和氯氮平)预处理可预防地唑西林所致miR-219的减少。
MiR-219的靶点之一是钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱγ亚基(CaMKIIγ),这是NMDA谷氨酸受体信号级联的一个组成部分。 抑制小鼠脑内miR-219可减少地佐西林诱导的行为反应,如多动和刻板印象,提示miR-219在NMDA受体功能中起调节作用。
作为支持,据报道miR-219在死后脑组织的DLPFC中显著上调。 此外,miR-129还参与了少突胶质细胞分化和髓鞘维持的调控,提示miR-219在突触结构和疾病相关功能中的重要性。
张等对1041例精神分裂症患者和953例健康对照者进行了NMDAR信号通路基因3‘UTR(GRIN2A/2B/3A和CAMK2G)中3个SNPs的关联分析,证实GRIN2B rs 890与精神分裂症有显著相关性。
脑源性神经营养因子(BDNF)是中枢神经系统中最常见的生长因子, 在脑发育和神经元可塑性中起着重要作用。 越来越多的证据表明BDNF的失调与多种神经精神障碍有关。
死后研究显示精神分裂症患者某些脑区BDNF表达水平改变。 Mellios等人60两种miRNAs miR-30a和miR-195直接靶向BDNF 3‘UTR,抑制BDNF的表达。
他们进一步报道,miR-195与BDNF的相互作用可以调控精神分裂症相关的γ-氨基丁酸(GABA),即GABA能基因的表达,包括神经肽Y(NPY)和生长抑素。 MIR-30a-5p还通过调节BDNF信号通路来控制酒精摄入。
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了解精神障碍病人出院后服药情况,探讨实施健康教育对提高精神障碍病人出院后服药依从性的影响方法 对124例精神障碍病人在住院期间进行精神疾病相关知识的健康教育,采用电话回访出院后服药情况。结果 首次与4次及以上住院者出院后服药依从性最低。 结论 加强健康教育对提高精神障碍病人出院后依从性有促进作用,维持治疗中应重视家属的监护作用,以便有利于进行科学的家庭管理,保持维持治疗的有效性。 健康教育;服药依从性;电话回访随着社会进步和科技发展,生活节奏加快,人们面临着日益激烈的竞争与各挑战,社会心理因素与生活方式相关疾病明显增,精神疾病已不仅是公共卫生问题,而且也是社会问题。许多精神疾病由于病因未明,没有特效治疗方法,只能依靠长期服药控制病情。因病程迁延,易复发、致残率高,病人及家属往往对治疗失去信心,在出院后形成停药、复发、再治疗又停药的恶性循环,给人、家庭、社会造成了巨的经济负担。因而加强健康教育,提高精神障碍病人出院后服药的依从性,维持治疗是预防复发、防止残疾、促进康复的有效方法。本文对2008年10月-2009年10月对上海市金山区精神卫生中心出院病人服药情况进行电话回访,现将结果报告如下。1 对象与方法 研究对象 选择2008年10月-2009年10月出院的本市户籍病人124例,男59例,女65例;年龄14~86岁,平均(±)岁。根据CCMD-3诊断标准,精神分裂症89 例,心境障碍9例,精神发育迟滞伴发精神障碍5例,其他精神障碍21 例。经治疗后临床出院治愈18例,显效59 例,进步41 例,无变化6例。文化程度:大学5 例,高中及大专14例,初中48 例,小学及以下39例,文盲28 例。住院次:首次14例,2次38 例,3次34例,4次及以上38例。 方法 在住院期间对病人进行精神疾病相关知识的健康教育,包括抗精神疾病药物名称、作用、不良反应及其处理,维持治疗的目的、方法等内容,采用口头宣教、黑板报、健康园地等形式,出院时对家属进行服药重要性与必要性强化宣教。在出院后1月末对受试对象进行电话回访,了解服药情况。2 结果 首次与4次及以上住院病人出院后服药比例显著低于2、3次住院病人 见表1。表1 精神障碍病人住院次数与出院后服药情况 病人不同的文化程度对服药情况无明显的影响 见表2。表2 文化程度与服药情况 相比其他病种,精神分裂症病人在出院后近个月的停药比例并不高 见表3。表3 病种与服药情况3 讨论 把服药的重要性与必要性作提高依从性健康宣教的主要内容 由于对精神疾病的严重性认识不足,本调查显示首次住院病人出院后停服药物比例较高。首发病人一般年纪较轻、病程较短、社会功能缺陷程度相对较轻,维持治疗对病人的预后有着深远的影响。在住院期间重点将抗精神疾病药物作用、不良反应及其处理,维持治疗的目的、方法对病人及家属进行讲解,使他们充分认识到其重要性与必要性,坚持维持治疗。在电话回访时耐心解答病人与家属的提问,提供心理支持。药物治疗依从性在精神疾病治疗中一直是一个棘手的问题。随着住院次数的增加,患病时间的延长,许多病人及家属逐渐失去信心,本调查显示,4次及以上住院者出院后近一个月停药比例较高。与张数深在2005年的调查一致[1]。目病人出院后大多以家庭管理为主,家庭监护的好坏,将直接影响到病人依从性是否有效。除了呼吁社会多关注这些弱势群体外,在住院期间向病人及家属定期讲授精神卫生知识,进行心理健康教育,为患者康复创造适宜的环境,帮助家庭成员面对现实,端正对疾病的态度,消除影响康复的不良因素,增加患者、家属、医务人员之间的沟通,改善家庭关系与医患关系,促进患者家庭功能与社会功能的恢复与重建。 健康宣教对刚出院后依从性有促进作用,但需加强出院后的继续健康宣教 刚出院的病人服药的依从性是,明显高于2005年6月上海市闵行区在册精神病人调查未维持治疗率[2]。表明住院期间的健康教育能使病人与家属认识到出院期间服药的重要性。但随着病人出院时间的延长,病人对抗精神病药物治疗的依从性逐渐降低。同时病人的就医条件、监护人状况等都可能影响药物依从性,从而导致出院期间依从性不良。据统计,有82%的病人在5年内复发,而坚持治疗的病人复发率仅16%[3]。因此,积极开展各种出院后的继续治疗健康宣教,促进病人维持治疗,降低复发率有一定作用。通过健康宣教,使病人及家属在得到科学指导的同时也得到人性化的理解、关怀与尊重,尤其对病人家属,减少病耻感,增加防病治病知识,提高病人在出院期间维持治疗的安全性与有效性。
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【摘要】 目的 探讨血浆D-二聚体(D-dimer, DD)含量与精神分裂症之间的关系。方法 运用乳胶颗粒法对31例中老年女性精神分裂症患者的血浆DD含量进行检测,并与25名无精神疾病和脑血管病史的女性正常人(对照组)比较。 结果 精神分裂症组的血浆DD含量[(±)mg/L]高于对照组[(±)mg/L],P<。以阳性症状为主的精神分裂症患者的血浆DD含量[(±)mg/L]高于以阴性症状为主的患者[(±)mg/L],P<;且治疗后血浆DD含量[(±)mg/L]较治疗前降低(P<)。结论 中老年女性精神分裂症患者血浆DD含量高于女性正常人,存在高凝状态和纤溶功能亢进。
【关键词 】 精神分裂症; D-二聚体
已有研究证实,精神分裂症与高粘滞综合征(HVS)关系密切[1]。D-二聚体(D-dimer, DD)可作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物[2],是交联纤维蛋白D区降解的肽片断,主要由D区的D(α)、D(β)及D(γ)- D(γ)链组成,可影响红细胞的聚集功能及调节纤维蛋白原在肝脏的生物合成[3]。为了探讨两者的关系,我们对我院1997年9月至1998年6月40岁以上的31例女性住院精神分裂症患者的血浆DD含量进行检测并与正常人比较,现将结果报道于下。
对象和方法
一、对象
1.精神分裂症组:共31例,均符合中国精神疾病分类方案和诊断标准第2版修订本的精神分裂症的诊断标准[4],简明精神病评定量表(BPRS)≥38分。为排除年龄和性别对研究结果的'影响,31例均为≥40岁的女性。患者年龄40~76岁,平均(57±9)岁;病程3个月至17年;头颅CT或MRI未见脑血管病征象。31例中首次采血前未服用任何精神药物者12例,另19例均停用精神药物>7天;将31例再分为以阳性症状为主[以下简称阳性,阳性症状量表(SAPS)≥28分,阴性症状量表(SANS)≤12分]和以阴性症状为主(以下简称阴性,SANS≥30分,SAPS≤10分)的两组,分别为11例和20例。
2.对照组:共25名,均系我院女职工,无精神疾病和脑血管病史,年龄42~78岁,平均(58±12)岁。采血前1个月内未服用过任何精神药物。
二、方法
所有对象均于早晨9时前空腹采血,枸橼酸钠抗凝,采用乳胶颗粒法、进口胶体金标准法试剂盒(南京弘阳生物技术有限公司提供)检测血浆DD含量,正常参考值为< mg/L。阳性组患者在精神症状消失后复查1次血浆DD含量。统计学处理采用t检验。
结果
精神分裂症组的血浆DD含量[(±)mg/L]高于对照组[(±)mg/L],t=,P<。阳性组血浆DD含量[(±)mg/L]高于阴性组[(±)mg/L],t=,P<;且前者治疗后血浆DD含量[(±)mg/L]较治疗前降低(t=,P<)。
讨论
DD是纤溶蛋白单体经活化因子XIII(FXIIIa)交联后,再经纤溶酶水解所产生的一种特异降解产物。DD水平的增高反映继发性纤溶活性的增强,可作为体内高凝状态和纤溶功能亢进的分子标志物之一[2,5]。近年来对DD的大量基础与临床的研究结果显示,缺血性脑血管病患者的血浆DD含量增高,并随病情的好转而改善,检测血浆DD含量有助于血栓性疾病的诊断、疗效观察和预后的判断[5,6]。我们目前尚未见国内外有精神疾病与血浆DD含量之间关系的报道。本研究的精神分裂症组血浆DD含量高于对照组(P<)的结果提示,中老年女性精神分裂症患者的体内存在高凝状态和纤溶功能亢进,支持精神分裂症患者伴有高粘滞综合征的观点[1],也符合我国传统医学认为的精神分裂症是由“内结血瘀”所致的观点[7,8]。
本结果还显示,阳性组患者血浆DD含量高于阴性组患者(P<),且随病情的好转较治疗前降低(P<),并趋于正常。关于精神分裂症与DD之间内在的生物学机制目前尚未明了。我们推测可能与下列因素有关:(1)机体存在着凝血-抗凝两大系统,正常时两系统保持动态平衡,发病时机体反馈性地使纤溶酶原激活因子的产生和释放增加;(2)发病时患者蛋白C系统活性增强而加速上述过程,导致自发性血栓溶解和继发性纤溶活性增高,表现为血浆DD水平增高。
由于精神分裂症的病因迄今未明,血浆DD含量是否有可能作为判定精神分裂症复发、判断预后、观察病情演变和治疗效果的检测指标之一,还有待进一步扩大样本深入探讨。
参考文献
1,黄诚,邵胜利,柳振清.血液流变学在精神分裂症治疗上的应用动态.四川精神卫生,1996,9:139-140.
2,Fisher M, Francis R. Altered coagulation in cerebral ischimia. Arch Neurol, 1990,47:1075-1081.
3,王建,李建章.DD与缺血性脑血管病.国外医学脑血管疾病分册,1996,4:74-77.
4,中华医学会精神科学会,南京医科大学脑科医院.中国精神疾病分类方案和诊断标准(CCMD-2-R).南京:东南大学出版社,.
5,黄慰国,王鸿利,张颖琪,等.血浆DD检测及其临床应用.中华医学检验杂志,1995,18:71-74.
6,张景,郭英华,赵慧元.缺血性脑血管病患者血浆DD和GMP-140含量的变化及临床意义.临床神经病学杂志,1996,9:202-205.
7,王松菊.精神分裂症血液流变初探.临床精神医学杂志,1997,7:103.
8,朱运斋.活血化瘀在神经精神科的应用体会.实用中医内科杂志, 1996,10:17-18.
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