神经源性膀胱研究最新进展论文

(一)发病原因1.脑疾患(1)脑血管疾病：常见有高血压性颅内出血、动脉粥样硬化性脑梗死、脑栓塞、颅内动脉炎、蛛网膜下腔出血、脑血管畸形及基底动脉瘤破裂出血等，以颅内出血最为常见。研究显示控制逼尿肌和尿道外括约肌的神经传导束与支配躯体感觉和运动的神经行走途径几乎相同，因此常同时受到损害。大脑中有许多参与排尿控制的神经核团，如基底节、小脑、苍白球、纹状体、丘脑等，当上述神经通路或核团受到损害时患者除有特殊的意识、感觉运动功能障碍及原发疾病的临床表现外，常有排尿功能紊乱。排尿功能异常的类型因损害部位不同而异。(2)帕金森病：是一种慢性进行性中枢神经功能失常，表现为肢体震颤，身体活动迟缓，步态不稳，检查时肢体有齿轮样强直。25%～75%的患者有膀胱功能异常，主要表现为排尿起始困难，尿意急迫或急迫性尿失禁。(3)脑肿瘤：肿瘤累及到额叶、基底节或中脑损害时可出现排尿功能异常，故此症状在一定程度上有提示定位诊断的意义。主要症状为尿频、尿急及急迫性尿失禁。少数病例发生排尿困难及尿潴留。(4)多发性硬化症：为慢性进行性中枢神经疾病，其特点为脑及脊髓内发生散在的去髓鞘斑块造成多种不同的神经系统症状或体征。早期大约5%的患者可有膀胱功能异常，晚期则可达90%。可表现为尿频、尿急、急迫性尿失禁，偶尔发生尿潴留。(5)老年性痴呆：尿失禁为泌尿系统最常见的症状，多为急迫性尿失禁及失去意识控制性排尿。其发生机制主要是大脑皮质对脊髓逼尿肌中枢失去了控制。2.脊髓病变(1)创伤：脊髓损伤分直接损伤、间接损伤及高速投射物损伤，其中间接损伤最常见如脊椎骨折、脱位或半脱位。脊髓损伤的早期为脊髓休克期，该期内损伤平面以下脊髓对其支配的所有组织器官失去控制能力。脊髓休克一般持续2～3周，有的长达2年以上。损害后期，损伤部位纤维化瘢痕形成，可发生脊膜粘连，损伤部位神经元由星状细胞取代，脊髓胶质化。(2)脊髓疾病：如脊髓结核、椎间盘突出症、转移性肿瘤、颈椎病等。(3)血管疾病：脊髓动脉栓塞可造成相应部位脊髓的损害。(4)神经管闭合不全：以腰骶部最常见。大的缺损可造成脊髓脊膜膨出，多合并有脊髓发育不良。(5)其他：脊髓空洞、脊髓灰质炎、横贯性脊髓炎及多发性硬化症等，均可导致膀胱尿道功能障碍。3.周围神经病变(1)糖尿病：长期糖尿病患者由于糖代谢紊乱，使神经内膜的血管阻力增加，造成缺血缺氧，引起神经细胞、神经轴突变性、神经纤维脱髓鞘改变。膀胱壁内神经元密度变稀，轴突有退行性病变及神经碎片，膀胱之传入及传出纤维传导冲动障碍，导致膀胱尿道功能失调。膀胱功能损害是糖尿病患者的常见并发症之一，Ⅰ型糖尿病患者中的发病率高达43%～87%。(2)盆腔脏器切除术后：如直肠癌根治术、子宫癌根治术等，术后常发生排尿异常，发生率高达～68%。现已证实是由于手术对盆腔内副交感神经、交感神经、盆神经节及阴部神经损伤所致。(3)带状疱疹：带状疱疹病毒潜伏在脊髓后角细胞内，并沿神经鞘扩散，破坏神经，当累及腰神经或骶神经者可发生尿频及尿潴留。神经原性膀胱分类的方法很多，过去常用的分类方法为Bors分类法，分类下列5类：1.上运动神经元病变病变在脊髓中枢(S2～S4)以上，包括感觉支和运动支。2.下运动神经元病变病变位于脊髓中枢(S2～S4)或中枢以下的周围神经，包括感觉支与运动支。3.原发性运动神经元病变病变只限于运动支，感觉支无病变，如脊髓灰质炎。4.原发生感觉神经元病变病变只限于感觉支。运动神经元病变，如糖尿病及脊髓痨引起的神经原性膀胱。5.“混合”病变有关排尿的自主运动神经元病变(副交感神经)与体运动神经元病变不在同一水平，其中一个在上运动神经元，另一个在下运动神经元，或一个有病变另一个无病变。这种分类方法虽较详尽，但太复杂，对治疗方法的选择缺乏指导意义。近年来国际上依膀胱充盈时逼尿肌有否无抑制性收缩分成二类：1.逼尿肌反射亢进逼尿肌对刺激的反应有反射亢进现象，在测量膀胱内压时出现无抑制性收缩。可伴或不伴尿道括约肌的功能障碍。2.逼尿肌无反射这一类神经原性膀胱的逼尿肌对刺激无反射或反射减退。在测量膀胱内压时不出现无抑制性收缩。可伴或不伴尿道括约肌的功能障碍。(二)发病机制神经源性膀胱病理生理上分为逼尿肌亢进和逼尿肌无反射。逼尿肌不稳定(DI)，逼尿肌反射亢进(DHR)和膀胱顺应性减低是逼尿肌活动亢进的3种主要类型，括约肌可表现为协调正常，外括约肌协同失调或内括约肌协同失调。逼尿肌无力(DVA)常见于神经系统疾病的病人，而源于排尿期括约肌功能亢进的膀胱出口梗阻(BOO)病人，同时伴充盈期逼尿肌反射亢进的也很常见，男性DVA病人的综合症状与BOO病人鉴别困难。因DVA可伴有括约肌协调正常、外括约肌痉挛、外括约肌去神经、内括约肌痉挛等。对神经源性膀胱尿道功能障碍的分类有多种方法：分类法以病变部位来反映功能变化：(1)脊髓上病变者逼尿肌收缩与尿道括约肌舒张协调，多有逼尿肌反射亢进，感觉功能正常。(2)骶髓上病变者大多有逼尿肌反射亢进，逼尿肌与尿道括约肌活动不协调，感觉功能与神经损害的程度有关，可为部分丧失或完全丧失。(3)骶髓下病变包括骶髓的传入和传出神经病变，由于逼尿肌运动神经损害可产生逼尿肌无反射，感觉神经损害可致感觉功能丧失。(4)周围自主神经病变绝大多数见于糖尿病患者，特点是膀胱感觉功能不全，剩余尿量增加，最后失代偿，逼尿肌收缩无力。(5)肌肉病变可包括逼尿肌自身、平滑肌性括约肌、全部或部分横纹肌性括约肌。逼尿肌功能障碍最为常见，多继发于长期膀胱出口梗阻后的失代偿。分类法根据神经损害后感觉和运动功能改变分类：(1)感觉障碍神经膀胱：是由于膀胱和脊髓间或脊髓和大脑间的感觉纤维传导受阻所致。较常见于糖尿病、运动性共济失调、恶性贫血等。尿动力学改变为膀胱容量大、高顺应性、低压充盈曲线，可有大量剩余尿。(2)运动瘫痪膀胱：由于膀胱的副交感运动神经受损所致。常见原因为盆腔手术或损伤。早期表现为排尿困难、疼痛性尿潴留等。膀胱测压显示膀胱充盈可正常，但达到最大膀胱容量时难以启动自主膀胱收缩。后期表现膀胱感觉功能改变和大量剩余尿，膀胱测压显示膀胱容量增大，高顺应性膀胱，不能启动逼尿肌收缩。(3)无抑制性神经膀胱：是由于能对骶髓排尿中枢发挥抑制作用的神经中枢或神经传导纤维被破坏，失去了对骶髓排尿中枢的抑制作用，常见于脑血管疾病、脑或脊髓肿瘤、帕金森病、脱髓鞘疾病等。大多表现为尿频、尿急、急迫性尿失禁，尿动力学上表现为储尿期膀胱不自主收缩，可以自主启动逼尿肌收缩排尿，一般无排尿困难和剩余尿。(4)反射性神经膀胱：源于骶髓与脑干间完全性感觉和运动通路损害。最常见于外伤性脊髓损伤及横断性髓鞘炎，也可发生在脱髓鞘疾病，以及任何可能引起明显的脊髓损伤的过程。典型表现为膀胱失去感觉，失去自主启动收缩的能力，但在膀胱充盈期可出现自发性逼尿肌收缩，有逼尿肌与括约肌协同失调。(5)自主性神经膀胱：是由于骶髓、骶神经根或盆神经损害，造成膀胱的感觉和运动完全分离。患者不能自主启动排尿，没有膀胱反射活动。膀胱测压显示无自主或自发的逼尿肌收缩，膀胱压力低、容量增大。分类法根据尿动力学检查所示的异常进行分类：(1)逼尿肌反射亢进：逼尿肌在储尿期出现自发或诱发的收缩即称为逼尿肌不稳定，如果合并有中枢神经系统的异常，则称为逼尿肌反射亢进。诊断标准为在储尿期出现幅度超过(15cmH2O)的逼尿肌不自主性收缩。分以下亚型：①括约肌协调正常：指逼尿肌收缩排尿时尿道括约肌能协调性松弛。②外括约肌协同失调：指逼尿肌收缩排尿时，尿道外括约肌仍处于收缩状态，导致尿道开放不全。③内括约肌协同失调：指逼尿肌收缩排尿时尿道内括约肌不松弛。(2)逼尿肌无反射：指在排尿期逼尿肌不能收缩或收缩无力。可进一步分为以下亚型：①括约肌协调正常：指排尿时尿道括约肌能协调性松弛。②外括约肌痉挛或失弛缓：表现为排尿时尿道外括约肌处于持续的收缩状态。③内括约肌痉挛或失弛缓：表现为排尿时尿道内口不开放。④外括约肌去神经：指尿道外括约肌及盆底肌失去神经支配后肌肉萎缩、松弛，致使膀胱尿道下垂，尿道成角产生排尿困难。

腰——骶神经重建治疗脊柱裂的试验结果（摘要）目的：通过重建腰——骶神经通路，建立皮肤——中枢神经系统——膀胱反射弧，恢复脊柱裂患者的大小便功能。据报告，中国的成功率为87%。现报告我们北美首批神经重建临床试验的结果。材料与方法：9例受试者加入该研究。施行了硬膜内腰——骶神经重建术。对受试者进行经皮肤刺激的尿动力学测试和认真的神经学随访。密切监控了出现的不利情况以及大小便功能的改变。结果：术后1年，7例(78%)患者经刺激皮肤产生可重复观察到的膀胱压增大【注：膀胱压增大有助于排尿。国内专家研究了肖传国论文中的尿动力学图后指出，膀胱压增大可能是由腹压而不是由逼尿肌收缩引起的，而后者才是反射弧建立的标志】。2例患者能够停用导尿术，全部患者安全地停用了抗毒蕈碱药物【注：其中4例从未用过该膀胱肌肉松弛药物】。无一例患者能完全自主排尿。大多数患者称肠道功能有改善。1例患者在术前就能控制大便，4例患者在术后1年能控制大便。术后1个月，89%的患者出现不同程度的下肢肌肉群无力。1例患儿出现持久性足下垂，其他患者在12个月内恢复到术前水平。结论：术后1年时，大多数患者经刺激适当皮区可观察到新的反射弧。观察到大小便功能的改善。下肢无力主要是自限性的，仅1例出现持续足下垂。本手术需要更多病例和更久随访，以评估这一新疗法的风险/效益率。评论一：本期杂志发表的Peters等人的神经重建研究结果，首次挑战了（肖传国）先前发表的成功率超过85%的优异结果。虽然有证据表明，神经重建能建立新反射弧、引起逼尿肌收缩，但该研究组发现，术后一年，9例患者中，无一例患者能自主排尿，且仅有两例能停用导尿术。尽管停用了抗毒蕈碱治疗，从膀胱顺应性以及膀胱内压测量得到的膀胱容量来看，结果引人注意【注：另一专家认为“微小的膀胱顺应性的改变，可能不具有统计学意义”。按论文中给出的数据，9名患者平均膀胱容量从术前211ml仅增加到术后一年的253ml，离散程度非常大，且5人增加、4人减少。另据文献资料，随年龄增长，正常儿童膀胱每年增容约15ml。论文未列出顺从度个体数据，只给出平均术前为 ml/cm H2O（至）、术后提高到 ml/cm H2O（至），也非常离散。这两项重要指标的改善程度远远小于肖传国公布的结果：术后提高到术前的约两倍。另外，Beaumont医院的患者状况比肖所报告的患者要好得多，其术前指标甚至比肖的术后指标还要好】。对于运动机能已经缺失的孩子来说，持久性足下垂不应视为轻微并发症。该研究虽然有潜力，但也警告我们，在更常规地应用该手术前，需要进行进一步有对照的研究。比利时根特大学泌尿系Piet Hoebeke评论二：本文作者提供了北美首批腰——骶神经重建术治疗脊柱裂患者的结果。本研究及肖传国先前的动物和临床研究的结果，清楚表明了神经重建术可建立经刺激下肢皮肤的体神经——自主神经（或皮肤——膀胱）反射弧。同样清楚的是，该手术的临床疗效与（肖传国）此前所报告的截然不同。虽然作者出色地对患者进行了术后追踪、描绘了其术后变化，但在缺乏严格监控的对照样本的情况下，研究结果难以验证。特别是大便功能的改善和微小的膀胱顺应性的改变，可能不具有统计学意义。按肖传国的报告，110个脊柱裂患儿中有87%获得成功，而（美国试验的）大多数患者仍然需要间歇性清洁导尿，没有一个能完全自主排尿，这一事实令人困扰。这些孩子中的大多数不能自主排尿、不能利用新生的皮肤反射弧，在这种情况下，我们不得不怀疑神经移植在这个手术中所起的作用。膀胱顺应性和控尿情况的改善，有没有可能其实是以前一系列大量的临床试验中已经报道过的腹侧S3运动神经单侧神经切断术导致的？【注：这一判断与国内专家一致，即部分患者的改善可能是选择性骶神经切断术而非肖氏手术本身的疗效。另外，国内专家还指出，与肖氏手术同时做的栓系松解术本身就是治疗脊柱裂的常规手术，而神源医院的广告就是“修补+松解+反射弧重建省时省力省钱”、“脊髓脊膜膨出——做两个手术花一样钱”】我祝贺作者接受这项挑战。我希望，本研究能使神经源性大肠和神经源性膀胱的神经外科疗法得以起死回生、重获关注【注：与“肖氏反射弧”手术类似的神经重建术很早就有人提出，但从未获得成功】。我强烈赞同本文作者意见：此手术应当只能停留在研究框架内【注：指不能临床应用】。加州大学戴维斯医院儿童泌尿科Eric Kurzrock评论三：本试验最古怪的发现是尿动力数据和主观评估之间的矛盾。有位患者膀胱容量减小、反射弧未建立，但他竟然主观上报告大小便功能改善！考虑到这个患者术前的压力性尿失禁，我实在忍不住地猜测，他术后排尿只不过是因为腹内压力施加到扩张了的膀胱颈而导致膀胱排空而已【注：国内专家也作出过相同判断，并认为长期靠腹压排尿会导致膀胱输尿管反流、肾脏反流（肖传国先生透露，小善善就存在这个问题），最终损害肾功能】。肖传国报告说，他的110名患者1年内有超过87%的患者获得了尿感和控尿。相比之下，在肖亲自帮助下做同样手术的这9位患者，却只在客观尿动力学数据和主观报告中表现出不怎么大的改善。除非该手术的发明者拿出可靠的论据和数据证明手术的有效性，不适当地、仓促地在患者身上和医疗界推广应用此手术会有极大危险。密歇根大学医学院泌尿系John Park论文见：Outcomes of Lumbar to Sacral Nerve Rerouting for Spina Urol. 2010 Aug;184(2):702-7. Epub 2010 Jun KM, Girdler B, Turzewski C, Trock G, Feber K, Nantau W, Bush B, Gonzalez J, Kass E, de Benito J, Diokno of Urology, William Beaumont Hospital, Royal Oak, Michigan, USA.评论见：J Urol. 2010 Aug;184(2): Urol. 2010 Aug;184(2):708; discussion Urol. 2010 Aug;184(2):707; discussion 708.国内专家评论见：2009年12月8日北京科技报《调查神源医院》科学新闻2009年第23期《众说“肖氏反射弧”》

好的中药治疗是可以治好的，就是比较慢，很少有人愿意去采用这种方法治疗