spinalcord杂志

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脊髓损伤治疗进展由交通事故，高处坠落，重物砸伤及老年人（有颈椎退变基础）摔倒等引起的脊髓损伤（spinal cord injure，SCI）临床较为常见。SCI损伤后出现脊髓出血，水肿，坏死，囊腔形成，退变，胶质化等一系列病变。以致神经元丧失，轴突脱髓鞘，临床表现为不同的伤残。长期以来，国内外学者对SCI进行了大量的临床和实验研究，但乞今为止尚没有特异的治疗方法，主要是围绕脊髓的损伤，修复及有效的康复治疗。现作一综述。1、 SCI病理机制 [1]脊髓损伤后，脊髓组织受到压迫或打击，引起神经细胞，轴膜和血管的直接损伤，即为原发性损伤。损伤局部的膜稳定性丧失，钠离子进入细胞内，引起细胞水肿、酸中毒和胞内磷脂酶的激活。同时，细胞外钾离子的增多阻碍了轴突的传导功能，成为脊髓休克的成因之一。细胞外钙离子浓度的下降和细胞内钙负荷的增多，又会启动一系列的损伤过程。原发性损伤后数小时至数天，损伤的状况仍在持续。此过程是一个复杂的自我破坏的级联反应。其具体机制仍未明晰，提出了以下假设理论：创伤后缺血理论：脊髓损伤后，内皮细胞的损伤，血管内活性因子释放的增加，炎性细胞的浸润，兴奋性的毒性氮基酸的参与和内源性阿片类物质产生的增多相联系，必然导致组织的损伤。钙离子理论：脊髓损伤，大量钙离子内流激活了多种磷脂酶、磷酸酶和蛋白酶，促进了质膜降解和自由基生成。当钙与线粒体结合后，氧化磷化过程发生障碍，三磷腺苷产生减少，兴奋性氨基酸受体的活化介导了部分伤后的钙内流。自由基理论：钙依赖的磷脂酶A2可将膜磷脂(肌酸磷脂)的代谢产物花生四烯酸氧化成为自由基。自由基具有高度的反应性，能够引起膜脂的过氧化反应，破坏膜结构。自由基清除剂治疗脊髓损伤正是基于此点提出的。炎症理论：脊髓损伤后，伤处大量炎性介质的积聚本身就可以破坏神经组织。与此同时，活化的激肽原--激肽系统使炎症的级联反应扩大。各种炎性细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞等，皆可损伤髓鞘结构和神经细胞。调亡理论：程序性细胞死亡是脊髓损伤后迟发性神经细胞残死亡的重要原因。已有的研究表明，在不同的致伤条件下，凋亡的时序变化有所区别，但都涉及了多种调节器控制因子的改变。对抗凋亡的治疗，亦成为探索的治疗途径。2 、SCI的实验治疗方法药物治疗[2] 皮质类固醇 主要作用机理是：（1）减轻损伤脊髓的水肿2）增加脊髓损伤后组织的血流量3）抑制氧自由基的脂质过氧化反应，稳定溶酶体膜4)减少细胞内钙离子聚积5)促进能量代谢，提高神经系统的兴奋性病6)抑制炎性反应7)增加房钠肽分泌临床上应用最多是甲基强的松龙(MP)。促甲状腺素释放激素(TRH)：能促进甲状腺分泌，调节体温，提高神经系统的兴奋性，抑制内源性阿片肽类白细胞素、血小板激因子，兴奋性氨基酸等毒性，提高SCI后组织血流，减轻细胞内酸中毒。阿片受体拮抗剂：内源性阿片肽是脊髓损伤的重要因素，阿片受体拮抗剂能阻滞其受体，拮抗其继发损伤作用，促进神经功能恢复。临床用的是纳洛酮、夸达佐辛、纳美芬等。神经节苷酯：能保护细胞膜结构和功能，给神经营养因子发挥作用提供环境，降低谷氨酸毒性，调节蛋白激酶活性，抑制一氧化氮合成酶，减少超量一氧化化氮合成。目前用于临床的是牛脑提取物(GMI)。钙离子拮抗剂：配合输血或血管活性药物，能明显改善神经功能，减少组织损害。但有学者认为疗效不确切。细胞生长因子：主要包括神经生长因子(NGF)和碱性成纤维生长因子(bFGF)，NGF通过抑制脂质过氧化反应保护伤髓，但外援性NGF不能通过血脑屏障，局部用药容易引起感染限制了其应用。bFGF促进血管再生，神经元分裂\分化，中和兴奋性氨基酸神经毒性，Baffour发现与甲基强的松龙合用能增强其药效。自由基清除剂：维生素、维生素甘露醇、皮质类固醇、非皮质类固醇和大剂量的鸦片类拮抗剂都有抗自由基的作用，甘露醇用于早期，不仅具有脱水，减轻水肿，而且在抗自由基方面具有很好的疗效。其它药物如东莨菪碱能改善损伤血管脊髓血供：二甲基亚砜（DMSO）能减轻病理损害，促进神经功能恢复；调节花生四烯酸代谢的药物如还氧抑制U634447A与稳定的PG12类似物配伍，明显抑制SCI后白质缺血的发展；兴奋性氨基酸受体拮抗剂如Dizocilpine能明显减轻组织水肿及绒组织损害，促进神经功能恢复，但副作用大；血小板激活因子（PAF）拮抗剂WEB2170能明显减轻组织水肿及钠离子含量；一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂如（L-NAME），7-硝基吲唑（7-Ni）能减少过量一氧化氮的产生，明显减轻神经元死亡数目；抗氧化剂自由基清除剂维生素E、维生素C、辅酶Q能减少内源性还原能力；重组GDNF腺相关病毒脊髓内注射对损伤在运动神经元和感觉神经元的发育、修复和再生过程中起重要作用。国外有报道通过波特林毒素或秋水仙碱保存损伤区存活的灰白质，并以它为有效的神经桥接，通过神经末梢钙离子通道刺激骨骼肌，通过神经系统产生较多的神经纤维，存活区内可出现新的有效轴突连接。 神经营养因子[3]神经营养因子是机体产生的能够促进神经细胞存活，生长分化的一类多肽或蛋白质因子，它不仅在发育过程中调节神经元的存活，在生化和生理上激活酶的活性和发挥生理功能，而且能阻止成年神经元损伤后的的死亡，促进神经无的修复，轴突再生，调节突触可塑性和神经递质等神经系统功能。成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子（FGF）家族至少有17个成员。其中FGF-1定位于基底前脑、黑质、感觉系统、运动系统及皮质下核团神经元，FGF-2定位于海马CA-2去的锥形神经元和星形胶质细胞中。FGF蛋白在成体中枢神经系统中的总体水平很高，与神经营养素相似，表明FGF在调节中枢神经系统的功能中发挥着重要作用胰岛素生长因子，其受体分布在发的中枢神经系统，按不同的时空调控 表达，刺激细胞增殖，，分化，成熟和存活，在个体生长和发育中发挥重要作用。移植治疗骨髓间质干细胞(MSCs)移植[4] 嗅鞘细胞(OEC)移植OEC直接起源于嗅基板，包裹嗅觉神经束进入嗅球，分布在嗅上皮、嗅神经和嗅球的第一，二层。成熟中枢神经系统的胶质细胞在体外不能生长，而来源于成熟嗅觉系统的OEC却能生长。嗅鞘细胞能分泌大量不同种类的神经营养和支持因子，如血小板源生长因子、神经肽Y、S100、神经生长因子、脑源性神经营养因子、神经营养因子-3、神经营养因子-4和睫状神经生长因子等。通过对OEC内的钙离子机制的研究，提出了OEC促进神经轴突生长的分子机制之一可能是通过细胞粘附因子来实现的。Imaizumi报道在神经脱髓鞘的情况下，嗅鞘细胞能帮助神经髓鞘化和加速神经电生理传导速度。陈秉耀等将脊髓后角神经元与嗅鞘细胞体外共培养发现，OEC可明显促进胚胎脊髓后角神经元的突起行生长。这提示OEC可明显促进胚胎脊髓后角神经元起源的上行传导路及脊髓固有束纤维受损后的再生。神经干细胞(NSC) 移植[5]成年哺乳动物神经干细胞的分布：神经干细胞根据起源不同，可以分为纹状体源，皮层源，脑干源及脊髓源 。成年脑的神经干细胞位于海马齿状回和室下带。齿状回的门，颗粒下层和颗粒细胞层产生海马的干细胞。侧脑室的干细胞先分化成未成熟的神经元，迁移到嗅球，然后分化并整合为中间神经元。Johanaaon实验证明，成年哺乳动物脊髓中央管壁的室 管膜细胞即是神经干细胞。神经干细胞修复损伤的机制可能为1）在宿主受体和干细胞分化的神经元之间形成突触中继2）为轴突生长提供物质3）分泌必需的生长因子4）帮助无髓或新生轴突形成髓鞘。通过突触中继神经元桥的形成使轴突“主动”再生胚胎干细胞移植[6]干细胞具有自我更新并多向分化为神经元和神经胶质细胞的特点，同时也是SCI基因治疗的理想载体细胞，这些细胞不仅可以从胚胎组织而且可以从成年哺乳动物的脑或脊髓中获得，其分离纯化及培养扩增方法已基本确定，干细胞移植可辅助治疗SCI或功能失常，而且可根据不同的治疗需要选用不同的移植细胞。例如ESCs移植可以在CNS损伤后提供多种类型的细胞，而具有多向分化潜能的神经元细胞只能向神经元分化，它们都可以某些CNS功能紊乱（如阿而茨莫氏病，帕金森病）中失去的细胞。初步研究表明，当这些具有多向分化潜能的干细胞移植入SCI的部位时，它们可以存活并分化为神经元和胶质细胞，而且如果联合应用NT或NGF，可以出现更明显的功能恢复。SCI后植入的ESCs可向少突胶质细胞分化，形成髓鞘包裹脱髓鞘的神经纤维，并可促进运动功能的恢复。当然对NSCs和ESCs还有许多问题待研究和解决。脊髓束网去除及大网膜移植脊髓损伤的病理变化与循环，能量代谢及离子平衡的障碍有关。脊髓损伤后局部的儿茶酚胺与5-羟色胺增多。这些物质可引起脊髓血管的强烈收缩，使血液灌注发生障碍，甚至停止。脊髓损伤后2分钟，伤区中心点即有散在出血，2-4小时局部血流量进行性下降出现脊髓中央型坏死，自动调节功能丧失，脊髓本身又存在着血供很少的临界区，很难通过自身的血液循环得到改善。研究证实，在中枢神经的病灶中央周围，有大量受到损伤但未发生坏死的细胞，这些细胞水肿，代谢紊，功能暂时丧失血旺细胞(schwanncell，SC)移植此部位被称作“半暗带”通过及时消除其中的水肿，使其血供充分，可使病灶缩小并使受损伤的神经细胞恢复正常功能，临床症状减轻。大网膜移植[7]大网膜具有丰富的血液供应，有很强的再血管功能，含有血管活性物质。因小肠、胃及结肠黏膜中存在着脑啡肽等，故移植大网膜后，肠肽和生物胺可经网膜血管转运作用于脊髓。网膜中还含有生血管作用的脂质因子，可促进血管及血管网生成，侧支循环建立，改善脊髓的供血，从而促进脊髓神经功能恢复。大网膜含有一种血管性肠肽，具有扩张血管维持良好的灌注压，在其吸收水分的同时，也携走了一定量的纤维蛋白原，使瘢痕生成减少。从大网膜中分离出一种称之为乳斑的点状物质，它有很强的抗感染和血管的作用。大网膜的这些特殊作用，对于减轻和消除损伤脊髓区域的水肿，粘连，压迫改善局部的血液循环及内外环境，抑制或减缓神经断端囊腔和瘢痕的形成，激活那些位于“半暗带”无生物电活动的神经细胞并最终使脊髓神经功能获得最大限度的恢复，起到关键作用。电针治疗[8]美国某大学解剖学副教授查得。博根斯用豚鼠做试验，证实了电极在隔断的动物脊髓两端产生了微弱电极时脊髓会重复生长。MARGIE PATLAK研究表明，当细胞轴索损害后，许多神经细胞并不死亡，而是“进入休眠状态”只要给这些神经细胞以适当的生长因子与生长条件，它们是可以恢复的。机理：在机体内产生拮抗内生性损伤电流的作用和增加线粒酶活性，激活细胞膜的再生靶组织和细胞内蛋白酶，从而阻断脊髓继发性病变，促进神经轴突再生。促红细胞生成素治疗[9]促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是一种主要由肾脏（成人时期）和肝脏（胎儿时期）所分泌的糖蛋白，它通过结合于EPO受体而发挥作用。近年来的研究发现EPO具有广泛的细胞保护作用，尤其是潜在的神经保护作用日益引起人们的注意，EPO在中枢以及周围神经中均有广泛的表达，并受缺氧所诱导。免疫组织化学分析表明，EPO以及其受体在脊髓组织中主要分布于前角运动神经元和带髓鞘的轴突上。EPO对正常以及病理情况下的神经组织均可发挥重要作用。研究表明，EPO对于体外培养的神经元细胞以及神经元样细胞有明显的保护作用，在体内，EPO对于由打击、炎症、缺血、出血所造成的脑组织损伤的治疗作用也在不同的实验中加以证实。由于此前已有研究证明人类重组促红细胞生成素能够很好地通过血脑屏障发挥作用基于循证医学的基本原则，全身应用EPO应该同样能够在脊髓损伤中发挥很好的神经保护作用。目前，国外的一些学者已经针对这一假说展开了一系列的实验研究。 ProCord法治疗[10] ProCord是一种对脊髓使用免疫细胞治疗的新方法，目前尚处于实验室研究阶段。为测试ProCord在临床方面的安全性和可容性(tolera鄄bility)，来自加拿大和以色列等国的研究人员展开了前期临床试验研究，并在以色列一家医院取得了令人满意的结果，为最终使用此方法治疗脊髓受到损伤的病人提供了依据。ProCord方法使用了一种免疫细胞，它是病人血液中一种特殊类型的白细胞，即孵卵自体同源的巨噬细胞。为开展ProCord的临床试验，研究人员选择8位脊髓受到剧烈伤害(14天以内)的病人作为试验对象，进行为期1年的实验性治疗。按照美国脊髓损伤协会的评估标准，所有8个病人皆属于ASIAA类，即病人完全丧失了感知和运动能力。经过治疗，其中3个病人恢复了一些知觉，达到了ASIAB类，进而又恢复了某些运动能力，达到C类。研究人员指出，尽管只有三人在试验中取得了理想结果，但是，所有接受ProCord治疗的病人皆没有发生任何不良反应。除此之外，他们还在比利时同样安排了8名患者进行临床试验，作为对ProCord治疗方法一期临床研究的补充。这一补充研究的结果进一步验证了ProCord的安全性。ProCord的临床试验得到了美国食物和药品管理局的认可，他们的研究成果发表在刚刚出版的《神经外科杂志：脊髓》9月版上。3 SCI的临床治疗方法药物治疗 药物治疗主要是为了保护脊髓组织，阻止继发性损伤，采用针对性的药物能有效阻止和停止脊髓损伤，改善功能，促进脊髓恢复。手术治疗[11]采用外科手术的依据有三：1）脊柱损伤后常有骨折块压迫脊髓，可直接导致神经细胞坏死；或因脊柱不稳定，骨折块活动等加重脊髓损伤2）脊髓损伤后产生水肿，需要硬膜或脊髓切开3）需手术稳定脊柱国内外普遍认为手术时间在受伤后6-8小时内效果最好，即手术金标准时间。手术指征与方法：1）爆骨折：颈椎行前路手术，胸，腰椎前后路均可。侧路前手术的优点是直视下减压彻底，但手术创伤大；后路手术创伤小，可同时放置后路内固定器但手术需要丰富的经验，要能在术中判断并避免加重脊髓损伤2）骨折脱位：一般行后路复位内固定3）椎管狭窄：行后路减压。其内固定与植骨融合的基本原则是：[1]固定与减压相结合[2]节段限于损伤节段[3]尽量恢复生理曲度[4]能简单固定不一定要复杂。手术目的在于对神经组织的减压和保持脊柱稳定性，防止脊髓进一步损伤。康复治疗[12]广义的康复治疗实际上应包括药物及手术治疗及术后一系列的物理治疗及针灸，推拿按摩治疗等为SCI后病人的功能康复所做的一切治疗措施。其在SCI病人治疗中，与药物及手术治疗一样具有同样重要的作用。康复治疗包括防止SCI可能发生的各种并发（如呼吸系统及泌尿系统并发症），开展早期康复训练如肌力训练，坐位平衡训练，站立步行训练，轮椅越障训练等，在临床工作中早期与康复医师及护士结合工作，能对SCI的病人功能取得较好康复。目前物理治疗如高压氧，局部低温灌注，电刺激已广泛应用于临床，同时，SCI后手术功能及膀胱功能重建技术已逐渐成熟，紫外线照射充氧自由回输治疗SCI也取得了显著效果。转载：