人腹膜间皮细胞研究论文

关于间皮瘤，你需要了解的

什么是间皮瘤

间皮是一层由上皮细胞组成的薄膜，覆盖在所有人体器官和空腔表面，例如胸腔和腹腔。

而间皮瘤就是一种侵袭间皮的侵袭性肿瘤，最常发生于肺和胸膜腔，而且它的发生常与致癌物石棉相关。

根据美国疾病控制中心2017年的报告，每年有2,400至2,800人被诊断患有间皮瘤。曾与石棉接触或接触石棉的人患间皮瘤的风险最高。暴露于石棉后，间皮瘤症状可能需要20 - 50年才会出现[1]。

不幸的是，除非早期发现，一般间皮瘤的预后很差。这是因为这种癌症具有极大的隐蔽性，并且在被发现的时候通常已经转移到多个器官。

治疗主要是保守治疗，尽管它取决于癌症的阶段。如果及早发现，可以提供化疗，放疗和手术。

间皮瘤的分类与症状

图片来源：Mesothelioma treatment cen

间皮瘤实际上是不同类型癌症的总称，有四种不同的类型：

(一)发病原因病因与石棉接触有关，其发病与接触的间隔很长，常在30年以上。早在20世纪40年代，外国学者就发现间皮瘤的发生与石棉接触关系密切。船厂工人、管道工人、焊工及油漆、建筑工人的发病率较一般人高300倍。间皮瘤与石棉接触密切关系已得到了越来越多的事实的证实与公认。与此同时，欧美学者发现，约60%的腹膜间皮瘤病人有职业性石棉接触史或肺组织内有石棉小体，在用石棉诱发的动物胸膜间皮瘤的实验中，也有少数动物发生腹膜间皮瘤，说明腹膜间皮瘤的发生与石棉接触也有一定关系。不同种类的石棉纤维的致病危险性依次为：青石棉>铁石棉>温石棉。一般认为直径～50�0�8m长的石棉粉尘先进入呼吸道，然后经横膈淋巴组织网或血液进入腹腔并沉积在腹膜，形成石棉小体，有时在石棉小体周围可出现异物巨细胞反应。经消化道摄入的石棉纤维也可经肠壁到达腹膜。从接触石棉到发现间皮瘤平均35～40年，发病高峰在接触45年以后。石棉引起间皮瘤的确切机制还不甚清楚。但约有30%的间皮瘤患者并无石棉接触史，石棉纤维定量检查并未发现有接触大量石棉纤维的表现。文献报道中与间皮瘤发生有关的其他因素有放射治疗、二氧化钍接触史(通常患者有接受相关的诊断性检查史)。另外，具有Hodgkin病史的患者发生间皮瘤的危险性增加。病毒感染：猿猴病毒(simianvirus40，SV40)，它是一种DNA肿瘤病毒。据文献报道，美国大约50%的间皮瘤病人活检标本中存在SV40，它诱导人原发间皮瘤细胞端粒酶活性，但不影响纤维原细胞。野生型SV40感染后72h即可测得端粒酶活性，1周后可见一清晰DNA云梯。在细胞结构中端粒酶活性与SV40T抗原数量成正比，被SV40感染的间皮细胞，其端粒酶活性增加，使得间皮细胞不易凋亡，而易形成间皮瘤。间皮瘤还可能与以下因素有关：氟石接触、结核性疤痕、慢性炎症刺激、放射性物质、遗传易感性等。(二)发病机制依据其生物学行为及肿瘤侵及范围，间皮瘤可分为良性和恶性、局限性和弥漫性。在大宗间皮瘤的病例报道中，约发生在胸膜，发生在腹膜，1%发生在心包，可以累及多个浆膜面，甚至发生在睾丸的鞘膜。1.间皮瘤的组织发生学早期认为是来自两种细胞，即腹膜表面的间皮细胞及结缔组织细胞。最近已经证实是来自单一细胞，即间皮细胞。间皮细胞向上皮细胞及纤维细胞呈两种形态分化。Dardick(1984)发现间皮瘤中的肉瘤样区域，超微结构并不显示成纤维细胞的特点，而显示不同分化阶段的上皮细胞的特征。Blobel采用免疫组织化学方法证明细胞角蛋白多肽(cytokeratinpolypeptide)在纤维性间皮瘤及上皮性间皮瘤均有表达。而波状纤维蛋白(fibrin)，在同一个肿瘤或相同的细胞内也同时表达，显示间皮瘤的双向表达特点。2.腹膜间皮瘤可分为低度恶性囊性间皮瘤、高分化乳头状间皮瘤及恶性间皮瘤。(1)低度恶性囊性间皮瘤:常见于中老年女性，常位于盆腔内并可侵及腹膜外。肿瘤较大，包膜不明显、边界不清，常于周围的盆腔结构粘连。切面为多囊性，内壁光滑，囊内含清亮液体或稀薄黏液。囊壁被覆扁平至低柱状间皮细胞，轻至中度异型，可呈乳头状增生和化生。囊壁纤维性间质增生，其中无明显的慢性炎细胞浸润。(2)高分化乳头状间皮瘤:不常见，偶于手术中发现，好发于育龄妇女。预后一般良好，偶可发展为恶性间皮瘤。肉眼可见盆腔腹膜和网膜呈现多个乳头状或结节状病变，实性，灰白色，直径<2cm。肿瘤也可发生于胃、肠和肠系膜的腹膜。镜下肿瘤性乳头表面被覆单层扁平至立方形间皮细胞，胞核无异型，罕见核分裂象，细胞质中轴为纤维性间质。肿瘤中可见由间皮细胞形成的小管、分枝状条索或实性片块，偶见砂粒体。(3)恶性间皮瘤:肿瘤呈单个或多个分散生长，同时累及脏层和壁层腹膜，按形态可分为弥漫型和局限型。局限型恶性间皮瘤，边界清楚，带蒂或有包膜，质地坚韧，恶性程度较低。弥漫型恶性间皮瘤，受累腹膜弥漫性增厚，表面呈乳头状、斑块状或结节状，恶性程度高。大体所见，腹膜表面广泛分布着大小不等的肿瘤结节，孤立状、串珠状或呈簇状团块，直径从几毫米到几厘米，呈黄白色或灰白色，较硬，似橡皮样质地。晚期腹膜明显增厚，腹膜被致密白色的肿瘤组织覆盖，使脏器变成“冰冻”(frozen)状态。肿瘤组织与腹腔脏器特别是消化道相互粘连成一体，不易分离，或在腹腔脏器腹膜表面有多个结节性肿物呈葡萄状，或弥漫分布于腹腔膈肌腹膜面、后腹膜表面以及网膜、肠系膜、小肠及结肠浆膜面或肝、膀胱表面等。有时多个结节融合成肿块。腹膜间皮细胞瘤的大体病理观腹膜间皮细胞瘤大体观察类似于胸膜间皮瘤，有2种类型，即弥漫性腹膜间皮细胞瘤与局限性腹膜间皮细胞瘤，一般说来，弥漫性间皮瘤75%为恶性，而局限性间皮瘤多为良性。前者瘤组织呈众多小结节或斑块被覆于腹膜的壁层或脏层，随着肿瘤的发展，则呈片块状的增厚，广泛铺盖于壁层腹膜或腹腔脏器的表面，可伴有大小不等的肿瘤或结节。肿瘤组织多呈灰白色，质地坚韧，亦可呈胶冻状，可有出血及坏死。瘤组织中，纤维组织增生，甚至有玻璃样变。瘤组织可侵入肝脏或肠管，但很少侵入脏器的深部，大网膜可完全被肿瘤组织所代替，肠管可发生粘连，腹腔内有渗出液，甚至血性腹水。在局限性腹膜间皮细胞瘤，瘤组织呈结节状或斑块状位于腹膜壁层或脏层，呈灰白色，质地较硬，界限清楚，很少出血及坏死(图1)。3.腹膜间皮细胞瘤镜下观察腹膜间皮细胞瘤一般有3种组织学类型：(1)纤维性间皮瘤：纤维性间皮瘤瘤细胞由梭形细胞组成，细胞呈长梭形，伴有多少不等的胶原纤维，这种类型多见于局限性间皮瘤。在纤维性间皮瘤有时很难与纤维组织肿瘤相区别，瘤细胞呈梭形，细胞周围可有胶原化，甚至可有编织状结构，局灶性钙化或骨化，当间质有明显的纤维化或玻璃样变时，有人称它为韧带样间皮瘤。最近亦有人将来自间皮下的结缔组织来源的肿瘤称为腹膜纤维瘤。来自表层间皮细胞的才称纤维性间皮瘤。但单纯根据组织形态，有时难以将两者区别开来(图2)。(2)上皮样间皮瘤：上皮样间皮瘤瘤细胞呈立方形或多角形，常有脉管状或乳头状结构。上皮性间皮瘤最多见于弥漫性间皮瘤中，瘤细胞呈不同的分化状态，可形成高分化管状或乳头状结构，也可呈未分化的片块状瘤组织，瘤细胞大小不一，呈实性，为结缔组织所包绕。管状乳头状结构的瘤组织构成腺样、管状或者囊性，内衬以立方或扁平的上皮样细胞，细胞大小一致，空泡状核，可见1～2个核仁。胞浆丰富，细胞轮廓清楚。肿瘤亦可呈裂隙状或形成大小不等的囊腔，内衬以扁平的上皮细胞，这些裂隙内有时可见乳头状突起。类似乳头状腺癌。有些病例，瘤细胞排列成实性、条索状或者巢状，无腺样或乳头状结构。但有时瘤组织周围可有黏液物质，形成类似黏液湖的结构。细胞形态比较一致，核大小不一，胞浆内时有空泡形成，含有黏多糖类物质(图3)。(3)混合性间皮瘤：又称双向分化的间皮瘤，在同一个肿瘤内伴有纤维及上皮2种成分。Zllzllki(1980)报道的210例弥漫性恶性间皮瘤中，上皮样占67%，混合性占26%，纤维性占7%，后者最常见于局限性间皮瘤以内。混合型间皮瘤瘤组织由上皮样细胞及肉瘤样成分组成，形态类似滑膜肉瘤。肉瘤样成分由梭形细胞组成，它与上皮成分常有过渡形式，因而可显示，间皮瘤是由单一种细胞来源的，与石棉有关的间皮瘤中常见到这种形式。黏液染色对鉴别腺癌与间皮瘤有帮助，但腺癌分化较低时，黏液染色也可阴性。而间皮瘤的瘤细胞的Alcianblue染色也可显示阳性，而且这类黏液也可见于细胞外的间质中。网状纤维染色可见瘤细胞间有丰富的网状纤维，对区别于腺癌有帮助。当肿瘤中发现石棉小体(asbestosbody)时，对诊断间皮瘤有帮助，特别是胸膜间皮瘤。由于石棉与肺腺癌的发生亦有关系，故发现石棉小体只有参考意义(图4)。4.腹膜间皮细胞瘤超微结构电镜技术特别是透射电镜技术，对诊断间皮肿瘤有极高的价值。其超微结构的特点是：间皮瘤的瘤细胞有众多的、细长的、刷样的微绒毛出现在瘤细胞的表面，但也可出现在细胞质内。但是在腺癌的微绒毛，数量较少，短棒状。间皮瘤的细胞内有巨大的细胞核、突出的核仁，中等量的线粒体被粗面内质网所包绕，常见糖原颗粒，成束的张力原纤维及细胞内空泡。滑面内质网不太发达。细胞外有基板，但多数不太完整。细胞间有连接，也可见桥粒。这些超微结构特点，主要见于上皮细胞性间皮瘤或混合性间皮瘤中。而纤维性间皮瘤，超微结构类似成纤维细胞，在梭形的瘤细胞中，有丰富的粗面内质网，偶见细胞间的微小腔隙以及微绒毛(图5)。5.腹膜间皮细胞瘤免疫组织化学免疫组织化学对鉴别间皮瘤与腺癌有一定帮助。细胞角蛋白(cytokeratin)在间皮瘤显示阳性，而CEA为阴性或弱阳性;腺癌CEA多为强阳性，而角蛋白(keratin)常为局灶阳性或者阴性。但是由于种种原因，文献中对于免疫组织化学在鉴别间皮瘤与腺癌的报道中，各有不同的结果。因此，不能单纯依此做出最后结论，必须综合其他技术做出客观的诊断。某些间皮瘤的病人，伴有代谢性疾患，如血糖减少症等。偶见局限性腹膜间皮细胞瘤可呈多囊性，内衬有单层立方或扁平上皮，囊内含有透明的液体。间皮瘤细胞电镜及酶组化特征：间皮瘤主要由上皮样细胞(epithelioidcell，EC)，纤维母细胞样细胞(fibroblast-likecell，FLC)，中间型细胞(interimcell，IC)及原始间叶细胞(primarymesenchymalcell，PMC)4种细胞组成。EC以丰富的微绒毛为特点，细胞表面有细长的微绒毛，其长径与宽径比例达10∶1～15∶1，这远远大于其他腺癌的比例，几个瘤细胞间围绕呈窦样隙，其内有许多细长的微绒毛交错在一起，FLC中粗面型内质网较多。EC脱氢酶及氧化酶活性较高，而水解酶活性较低。FLC细胞酶活性则与EC相反。这可能与两种类型细胞的功能活性不同有关。间皮瘤的免疫组织化学特征：由于原始间叶细胞会直接或通过中间型细胞向上皮样细胞分化，也可直接分化为纤维型细胞，因而间皮瘤的免疫组化染色复杂，各种类型的间皮瘤细胞免疫组化特征如表1。由表中可以看出，间皮瘤对各种免疫组织化学反应的表达情况不一，其阳性表达与阴性结果均不是100%。因此对某些腹腔肿瘤，特别是卵巢浆液性乳头状囊腺癌与上皮性间皮瘤的腺管、乳头状结构很难鉴别。前者对癌胚抗原只有2%的表达，而对上皮膜抗原及人乳脂球蛋白却有较高的表达百分率，所以利用上述免疫组织化学染色很难将两者区别开来。最近应用Ber-Ep4抗体能对恶性间皮瘤及腺癌进行鉴别，Ber-Ep4对腹腔和腹膜后腺癌以及腹膜转移性腺癌的阳性表达率为100%，而对115例间皮瘤仅有1例表达(占)。因此，利用免疫组织化学染色综合分析，可对间皮瘤作出正确的病理诊断，如有条件进行电镜检查就更加完善。