在一项新的研究中，来自美国普林斯顿大学的研究人员惊奇地发现，他们以为是对癌症如何在体内扩散---癌症转移---的直接调查却发现了液-液相分离的证据：这个生物学研究的新领域研究生物物质的液体团块如何相互融合，类似于在熔岩灯或液态水银中看到的运动。相关研究结果作为封面文章发表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”。
论文通讯作者、普林斯顿大学分子生物学教授Yibin Kang说，“我们相信这是首次发现相分离与癌症转移有关。”
他们的研究不仅将相分离与癌症研究联系在一起，而且融合后的液体团块产生了比它们的部分之和更多的东西，自组装成一种以前未知的细胞器（本质上是细胞的一个器官）。
Kang说，发现一种新的细胞器是革命性的。他将其比作在太阳系内发现一颗新的星球。“有些细胞器我们已经认识了100年或更久，然后突然间，我们发现了一种新的细胞器！”
论文第一作者、Kang实验室博士后研究员Mark Esposito说，这将改变人们对细胞是什么和做什么的一些基本看法，“每个人上学，他们都会学到‘线粒体是细胞的能量工厂’，以及其他一些有关细胞器的知识，但是如今，我们对细胞内部的经典定义，对细胞如何自我组装和控制自己的行为的经典定义开始出现转变。我们的研究标志着在这方面迈出了非常具体的一步。”
这项研究源于普林斯顿大学三位教授实验室的研究人员之间的合作。这三位教授是Kang、Ileana Cristea（分子生物学教授，活体组织质谱学的领先专家）；Cliff Brangwynne（普林斯顿大学生物工程计划主任，生物过程中相分离研究的先驱）。
Kang说，“Ileana是一名生物化学者，Cliff 是一名生物物理学者和工程师，而我是一名癌症生物学家和细胞生物学者。普林斯顿大学刚好是一个让人们联系和合作的美妙地方。我们有一个非常小的校园。所有的科研部门都紧挨着。Ileana实验室实际上与我的实验室在Lewis Thomas的同一层楼! 这些非常紧密的关系存在于非常不同的研究领域之间，让我们能够从很多不同的角度引入技术，让我们能够突破性地理解癌症的代谢机制--它的进展、转移和免疫反应--也能想出新的方法来靶向它。”
这项最新的突破性研究，以这种尚未命名的细胞器为特色，为Wnt信号通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的发现导致普林斯顿大学分子生物学教授Eric Wieschaus于1995年获得诺贝尔奖。Wnt通路对无数有机体的胚胎发育至关重要，从微小的无脊椎动物昆虫到人类。Wieschaus已发现，癌症可以利用这个通路，从本质上破坏了它的能力，使其以胚胎必须的速度生长，从而使肿瘤生长。
随后的研究揭示，Wnt信号通路在 健康 的骨骼生长以及癌症转移到骨骼的过程中发挥着多重作用。Kang和他的同事们在研究Wnt、一种名为TGF-b的信号分子和一个名为DACT1的相对未知的基因之间的复杂相互作用时，他们发现了这种新的细胞器。
Esposito说，把它想象成风暴前的恐慌购物。事实证明，在暴风雪前购买面包和牛奶，或者在大流行病即将到来时囤积洗手液和卫生纸，这不仅仅是人类的特征。它们也发生在细胞水平上。
下面是它的作用机制：惊慌失措的购物者是DACT1，暴风雪（或大流行病）是TGF-ß，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2），在暴风雪面前，DACT1尽可能多地抓取它们，而这种新发现的细胞器则把它们囤积起来。通过囤积CK2，购物者阻止了其他人制作三明治和消毒双手，即阻止了Wnt通路的 健康 运行。
通过一系列详细而复杂的实验，这些研究人员拼凑出了整个故事：骨肿瘤最初会诱导Wnt信号，在骨骼中传播（扩散）。然后，骨骼中含量丰富的TGF-b激发了恐慌性购物，抑制了Wnt信号传导。肿瘤随后刺激破骨细胞的生长，擦去旧的骨组织。( 健康 的骨骼是在一个两部分的过程中不断补充的：破骨细胞擦去一层骨，然后破骨细胞用新的材料重建骨骼)。这进一步增加了TGF-b的浓度，促使更多的DACT1囤积和随后的Wnt抑制，这已被证明在进一步转移中很重要。
通过发现DACT1和这种细胞器的作用，Kang和他的团队找到了新的可能的癌症药物靶点。Kang说，“比如，如果我们有办法破坏DACT1复合物，也许肿瘤会扩散，但它永远无法‘长大’成为危及生命的转移瘤。这就是我们的希望。”
Kang和Esposito最近共同创立了KayoThera公司，以他们在Kang实验室的合作为基础，寻求开发治疗晚期或转移性癌症患者的药物。Kang说，“Mark所做的那类基础研究既呈现了突破性的科学发现，也能带来医学上的突破。”
这些研究人员发现，DACT1还发挥着许多他们才开始 探索 的其他作用。Cristea团队的质谱分析揭示了这种神秘细胞器中600多种不同的蛋白。质谱分析可以让科学家们找出在显微镜玻片上成像的几乎任何物质的确切成分。
Esposito说，“这是一个比控制Wnt和TGF-b更动态的信号转导节点。这只是生物学新领域的冰山一角。”
Brangwynne说，相分离和癌症研究之间的桥梁仍处于起步阶段，但它已经显示出巨大的潜力。
他说，“生物分子凝聚物在癌症---它的生物发生，特别是它通过转移进行扩散---中发挥的作用仍然不甚了解。这项研究为癌症信号转导通路和凝聚物生物物理学之间的相互作用提供了新的见解，它将开辟新的治疗途径。”（生物谷 ）
参考资料： Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:. D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:.
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你好！晋中昕儿很荣幸可以回答您的问题！据有关资料和民间经验显示，苦菜具有治疗胃病的良好效果，并且有相关实验表明，苦菜还能解尼古丁毒，由此推断，苦菜中可能含有1中物质能与尼古丁发生中和。最后得出1种假设：人体中含有1组内源性物质，1种与尼古丁相似，另1种与苦菜中的某1物质相似。在正常情况下，2者相互中和；若尼古丁类似物含量多，就会引发胃病。关键词：苦菜，尼古丁，内源性物质，胃病正文：家乡苦菜很多，有人用它治疗胃病，效果很好，于是产生了兴趣，通过资料对其研究，发现，它确实有许多值得关注的地方。论文 毕业论文网苦菜为菊科植物苦苣菜Sonchuso1eraceusL.山苦荬Ix-erischinsnsis（Thunb.）Nakai.抱茎苦荬菜（Houtt.）Stebb.的嫩叶，又名苦荬、苦马菜。1—2年生草本植物。苦菜每百克嫩叶含水分91克，蛋白质克，脂肪克，碳水化合物4克，钙120毫克，磷52毫克，胡萝卜素毫克，维生素毫克，维生素C12毫克等。苦菜性味苦寒，具有清热解毒、凉血的功效。用于治痢疾、黄疸、血淋、痔瘘、疗肿等。《滇南本草》载“凉血热，寒胃，发肚腹中请积，利水便。”《本草纲目》载“治血淋痔疹”。脾胃虚寒者忌食。[1]苦菜治疗胃病的事实已经被许多人所证实，且效果良好；苦菜能提高口味，健胃，春天吃苦菜的话能健胃提高消化功能，还能抗暑。[2]近年来有关专家又发现苦菜中含有与尼古丁中合的成份，所以苦菜茶又是吸烟或被动吸烟者的最佳饮品。这里举1例：六十年代初，有人常到野外捉蜥蜴充饥，祖父告诉他，苦菜根里的白汁能解毒。1次此人捉了只蜥蜴，从祖父长烟管里抠出点烟油子，涂在蜥蜴嘴里，它很快就昏死了过去，再用苦菜根中的白汁抹在它嘴里，蜥蜴转眼间便复活了。由此看来，多吃苦菜、多饮苦菜茶对身体健康是十分有益的。有人曾对苦菜解尼古丁之毒做过如下实验：1、苣卖菜简述及问题的提出苣卖菜(geerusderiovlolo)又名取卖菜、苦菜，菊科，多年生草本，叶基生包茎，下部带紫红色，黄色舌状花，我国各地普遍野生。其茎、叶及主根中均有白色乳汁，汁与空气接触后由白色变为深褐色，时间1长还会凝成胶质体，幼苗可食。其药用功能早巳载入我国中医学宝库。药名败酱，全草入药，主要成分含香豆素、甾帖类，主治肠痛、疮疖肿痛、肠炎、痢疾、带下产后淤血、痔疮等疾病，可解蚊、虫咬毒，具有清热解毒、消肿排脓祛淤等功能。根据我们在几种动物体进行试验的结果，苣卖菜还可以解尼古丁之毒。我们认为，这1课题值得研究和探讨。道理很清楚，烟草中含有大量的尼古丁，吸烟被公认为是对人体有害的。但是，国际上虽屡屡提倡“禁烟”却终不能奏效，这显然是1个难以调和的矛盾。我们可以设想，将遍地丛生、取之容易的苣卖菜经过加工掺人烟草之中或直接使吸烟者服之，这样可减少烟草中的尼古丁对人体的毒害，因此这具有十分重要和广泛的意义。本文以下所述，是对这1课题在蛇、沙蜥、白鼠3种动物身上所进行试验的记录摘要。2、实验材料及实验过程L试验材料(1)黑眉锦蛇：又名菜花蛇。爬行纲、游蛇科。捕捉于包头西部。(2)沙蜥：又名蟾头蜥，爬行纲、鬣蜥科。包头地区田野均有。(3)小白鼠：动物室饲养。(4)烟积油；由烟头中捅出的膏状物。(5)苣卖菜乳汁：采于包头郊外，由其茎内挤出。(6)蒸馏水。2．实验过程试验1：验证尼古丁致蛇死亡。1990年8月20日。试验对象：蛇，体重156g，体长0．65m，试验前无病态。试验过程及现象：将烟积油0．004g用蒸馏水溶解，用无针头注射器注入蛇口。初注入烟积油后，尚能爬行1．5m，经31秒钟后，药物发生作用。观察其反应：身躯自尾部开始痉挛，随后颈僵直，瞳孔扩散失去光泽，口中有唾液流出，尔后全身僵硬，口垂于地，1分钟后死亡。试验2：观察苣卖菜解尼古丁之毒的效果。1990年8月20日。试验对象：蛇，体重178g，体长0．71m，试验前无病态。试验过程及现象：先将烟积油0．004g用试验1方法注入蛇口。经48秒后药物发生作用，蛇反应与试验1基本相同。等蛇休克之后，立即用解剖刀把撬开蛇口，将鲜苣卖菜乳汁0．Olg抹于蛇喉部，用蒸馏水送服。观察其反应：4分钟后，蛇的尾部先恢复柔软。5分30秒后，手触动蛇体时，蛇有知觉。7分钟后，蛇头可抬起，瞳孔逐渐恢复光泽，在其眼前摆动手臂，有闪躲现象。8分钟后，蛇颈部恢复柔软。10分12秒后，蛇头昂起，可蠕动。蛇的恢复过程，恰好与中毒时过程相反。试验3：观察烟积油与苣卖菜乳汁混合后在动物身上的反应。1990年8月22日。实验对象：蛇，体重203g，体长0．8m。药品用量：烟积油水溶剂0．004g，苣卖菜乳汁0．Olg，混合。过程及现象：将调好后的混和物2ml注入蛇口，经40秒钟后，蛇略有失常反应，表现为爬行缓慢或停爬，力弱，但无较大反应。随时间的延长，蛇逐渐恢复正常。试验后，可继续饲养。试验4：苣卖菜乳汁胶质的效力。1991年1月20日试验对象：同试验3。药品及用量：烟积油0．004g制成水溶液，苣卖菜乳块0．008g制成溶剂(需放入瓷坩埚中加温，待2小时后方能溶解)。过程及现象：用试验1的方法将烟积油溶液注入蛇口内，观察其反应，与试验 1现象基本相同。再及时将乳块溶液注入蛇口，经20分钟后，触动蛇体，有知觉。 33分钟后，在蛇头前摆动手臂，蛇有闪躲现象，身躯由僵变软，头部抬起。经45分钟后，可爬行。试验5：观察沙蜥对尼古丁的反应。1990年8月23日。试验药品：同试验1。过程及现象：用小木片撬开沙蜥口，将烟积油0．002g(膏状)抹入其口中。经5秒钟后，尾及四肢痉挛，头低下，口张合，后腿挺伸3～4次，40秒后死亡。试验6：观察尼古丁与苣卖菜乳汁混合，在沙蜥身上的反应。药品及用量：烟积油0．001g(膏状)，与鲜苣卖菜乳汁0．002g调和，不需加水。过程及现象：将混合后的药品用小木片抹入沙蜥口内。其现象：仍能快速爬行，不发生中毒现象。试验7：观察白鼠对尼古丁的反应。1991年1月23日。试验手段：口服及肌肉注射。过程及现象：先将烟积油O．002g溶解后，用无针头注射器注入鼠口，经20分钟后无反应。再将烟积油0．002e溶解后过滤，取lml进行肌肉注射，立刻发生痉挛，随后死亡。试验8：观察尼古丁与苣卖菜乳汁混合，在白鼠身上的反应。1990年1月23日。试验手段：肌肉注射。过程及现象：将烟积油0．002g溶解后与0．0042苣卖菜乳块混合溶解，过滤后取lml进行肌肉注射。发现注射后白鼠仍能跑动，后腿略拖，精神有所减弱，但不发生死亡。三、结论1．尼古丁可使沙蜥、蛇、小白鼠等小动物中毒死亡。2．尼古丁与苣卖菜乳汁混合后，具有降解尼古丁毒性的作用。3．苣卖菜乳汁可缓解尼古丁毒性。4．尼古丁毒素对哺乳动物(这是单指白鼠)用口服的方法远不如两栖动物 (这是指蛇与沙蜥)反应迅速，但用肌肉注射反应迅速。5．胶质的苣卖菜乳汁，仍能降解尼古丁毒性。[3]有研究显示，尼古丁能作用于迷走神经系统，破坏正常的胃肠活动，使幽门括约肌松弛，胆囊收缩，使碱性的胆汁易于返流入胃，以致破坏胃粘膜，并且还可促使胃酸分泌增多，抑制前列腺素合成，从而使胃粘膜粘液分泌减少。这些均可损害胃粘膜，导致胃病。[4]由此可见，苦菜既能治疗胃病又能解尼古丁毒。于是，得出1假设：胃病可能有另1引发机制，人体中含有1组内源性物质，1种与尼古丁相似，我暂且称它为尼古丁类似物，另1种与苦菜中的某1物质相似，称它为苦菜活性物质。在正常情况下，2者相互中和；若尼古丁类似物含量多，就会引发胃病。谢谢！
功能基因组学方法可以克服阻碍癌症药物开发的局限性，如缺乏确定可靠的靶点以及临床疗效差强人意。在这里，我们对来自30种癌症类型的324个人类癌细胞系进行了基因组规模的CRISPR-Cas9筛选，并开发了一个数据驱动框架，以优先选择癌症治疗方案。我们将细胞适应度效应与基因组生物标志物和药物开发的靶标易用性结合起来，系统地优先考虑已定义的组织和基因型中的新靶标。我们证实了我们最有希望的依赖之一，沃纳综合性ATP依赖解旋酶（Werner syndrome ATP-dependent helicase），作为多个癌症类型与微卫星不稳定的一个关键靶标。我们的分析提供了癌症依赖关系的资源，生成了一个框架来优先考虑癌症药物靶标，并提出了具体的新靶标。本研究中描述的原理可以为药物开发的初始阶段提供信息，为新的、多样化和更有效的癌症药物靶标组合做出贡献
患者肿瘤的分子特征影响临床反应，可用于指导治疗促进更有效的治疗和降低毒性。然而，大多数患者并没有得益于这种靶向治疗，部分原因是对候选靶点的了解有限。在癌症药物的开发中，缺乏疗效是由于90%的损耗率造成的，而且用于新靶点的分子药物依旧有限。有效识别和优先考虑肿瘤靶点的无偏策略可以扩大靶点的范围，提高成功率，并加快新癌症疗法的开发。
利用sgRNA文库的CRISPR-Cas9筛选已被用于研究基因功能及其在细胞适应性中的作用。基于crispr - cas9的基因组编辑具有很高的特异性，可以生成空等位基因，从而改变外显表型。在这里，我们提出了324个癌细胞系的基因组规模的CRISPR-Cas9适应度筛选和一项综合分析，使候选癌症治疗靶点的优先化成为可能(图1a),我们通过识别沃纳综合征ATP依赖解旋酶(WRN)作为微卫星不稳定性(MSI)肿瘤的靶点来说明这一点。
为了全面分类肿瘤细胞适配性( 全文的适应性都是这个意思：为细胞生长或生存所需的基因 )，我们对339个癌细胞系进行了941个CRISPR-Cas9适应度筛选，目标基因为18009个。遵循严格的质量控制,最终的分析包括324细胞系来自30个不同的癌症类型,在19个不同的组织。
这些细胞系是高度基因组注释细胞系的细胞模型集合的一部分，广泛代表患者肿瘤的分子特征，包括常见的癌症（如肺癌，结肠癌和乳腺癌）和特定未满足临床需求的癌症（ 如肺癌和胰腺癌）。对来自这324个细胞系的筛选数据的分析表明，在分类必需和非必需基因时具有高灵敏度，特异性和精确性，并且结果不受实验因素的偏倚。
在 特定分子或组织学环境中细胞适应性所需的基因 （这个就是文中说的背景依赖性核心基因）可能编码有利的药物靶标，因为在健康组织中诱导毒性作用的可能性降低。 相反，大多数测试细胞系常见或在癌症类型中常见的适合度基因（分别称为泛癌或癌症类型特异性核心适应性基因）可能参与细胞的基本过程并具有更大毒性。 因此，重要的是区分特定背景的适应性基因和核心适应性基因。
我们在每个细胞系中鉴定了1,459个适合度基因。 总共有41％（n = 7,470）的所有靶基因在一种或多种细胞系中诱导了适应性效应，并且这些基因的大多数（83％）在不到50％的测试细胞系中诱导了依赖性(图1b)。 为了识别核心适应性基因，我们开发了一种统计方法，即 自适应最优模型（ADaM） ，以自适应地确定基因被分类为核心适合度基因所需的最小数量的依赖细胞系(图1c)。 被定义为13种癌症类型中至少12种（也是适应性确定的）的核心适应性的基因被归类为泛癌核心适应性基因。 这产生了866个癌症类型特异性和 553 个泛癌症核心适应性基因。
在使用ADaM鉴定的泛癌核心适应性基因中，399先前被定义为必需基因，125是参与必需细胞过程的基因。其余132（24％）个基因是新发现的，并且在细胞管家基因和途径中也显着富集。与先前鉴定的参考核心适合度基因组相比。我们的泛癌核心适应度基因组显示更多基因过程中涉及的基因（中位数= 67％，相对于之前发表的基因组分别为28％和51％），而背景依赖性基因具有相似的假设发现率（FDRs）（取自先前的研究）。血癌细胞系具有最独特的核心适应性基因谱（31个独有的核心适应度基因）。癌症类型特异性核心适应性基因通常在匹配的健康组织中高度表达，与其在基本细胞过程中预测的作用一致，并表明如果用作靶标它们显示出潜在的毒性。值得注意的是， 五种基因在单一癌症类型中是核心适应性，并且在匹配的正常组织中基础水平低或不表达，这表明它们可以在这些组织中诱导癌细胞特异性依赖性。
总的来说，使用统计学方法，我们改进和扩展了我们对人类核心适应性基因的现有知识，并鉴定了具有高毒性可能性的基因，因此代表了不太有利的治疗靶点。 此外，由于拥有大规模的数据集，我们现在可以定义背景依赖适应性基因（每个癌症类型的中位数n = 2,813个基因）,其中许多具有与核心适应度基因相似或更强的失去适应性效应。
为了从我们的特定背景特定适应度基因列表中提名有希望的治疗目标，我们开发了一个计算框架，它整合了多种证据，为每个基因分配了一个目标优先级分数，范围0-100，并生成了候选的候选列表对于个体癌症类型或泛癌症候选者。为了排除由于潜在毒性而可能是不良靶标的基因，核心适合度基因被评为“0”。对于每个基因，70％的优先级得分来自CRISPR-Cas9实验证据，并根据适应度效应大小，适应性缺陷的显著性，目标基因表达，目标突变状态和其他证据，对依赖细胞系进行均值评估。其余30％的优先级分数是基于与靶标依赖性相关的遗传生物标记物的证据以及靶标在患者肿瘤中被体细胞改变的频率。对于生物标志物分析，我们进行了方差分析（ANOVA）（图2）以测试适合度基因与484种癌症驱动事件（151种单核苷酸变体和333种拷贝数变异体）或MSI之间的关联，在每种癌症类型中都有足够的大样本（n≥10细胞系）。我们基于针对具有批准或临床前癌症化合物的目标计算的得分（扩展数据图5c和补充表5）得出优先级评分阈值（分别为泛癌和癌症类型特异性分析的 55和41 ）。
我们共确定了628个独特的优先目标，包括92个泛癌和617个癌症类型特定目标。 在癌症类型中，优先目标的数量变化大约三倍，中位数为88个目标。 大多数癌症类型的优先目标（n = 457,74％）仅在一种（56％）或两种（18％）癌症类型中被识别，强调了它们的背景特异性。 在癌症类型特异性分析中也发现了最优先的泛癌靶点（88％）。 仅在泛癌症分析中确定的11个优先目标通常包括在来自多种癌症类型（例如，CREBBP和JUP）的一小部分细胞系中发生的依赖性或在有限数量的癌症类型中发生的依赖性。 可用细胞系阻止进行癌症类型特异性分析（例如，黑素瘤中的SOX10）。
在628个优先目标中，120个（19％）与使用具有高显着性和大效应大小（定义为A类靶标）的ANOVA鉴定的至少一种生物标志物相关，因此这些蛋白质对于药物开发特别有利。 例如，PIK3CA是乳腺癌，食道癌，结肠直肠癌和卵巢癌中的A类靶标; PI3K抑制剂正在临床开发用于PIK3CA13突变的癌症。 使用渐进不那么严格的显着性阈值扩展了目标，其中至少一个生物标志物关联由ANOVA确定，其被定义为B类（n = 61,10％），其次是C类（n = 117,19％）目标，一些 在多种癌症类型中鉴定出来的。 总之，这些结果强调了数据驱动的定量框架通过组合来自多种细胞系的CRISPR-Cas9筛选数据和相关基因组特征来确定靶标优先级的潜力。
在目前的药物开发策略的基础上，目标在药物干预的适用性方面各不相同，这为目标选择提供了依据。 使用目标易处理性评估来开发小分子和抗体，我们以前将每个基因分配到10个易处理桶中的1个（1表示最高的易处理性）。 我们将628个优先目标与其可控性交叉引用，并将它们分为三个易处理组。
可追踪性组1（桶1-3）包括临床或临床前开发中批准的抗癌药物或化合物的靶标，并包括40个独特的优先目标，例如乳腺癌中的ERBB2，ERBB3，CDK4，AKT1，ESR1，TYMS和PIK3CB以及PIK3CA。 ，IGF1R，MTOR和ATR在结直肠癌中的表达。在这40个优先目标中，20个具有至少一种针对癌症类型开发的药物，其中靶标被确定为优先，而其余20个靶标具有已经用于或开发用于治疗其他癌症类型的药物，提供重新利用这些药物的机会。第1组中的三分之一优先目标具有A类生物标志物，表明它们是非常理想的目标。一个例子是CSNK2A1，它由结直肠癌细胞系中高度显着的适合度基因CSNK2A1编码，扩增含有FLT3和WASF3的染色体片段（P = ×10-6，玻璃△> ）并被靶向silmasertib。具有标记的第1组中的其他优先目标显示ERBB2扩增时存在ERBB2或ERBB3依赖性，ASXL扩增食管癌细胞系中CDK2依赖性，PIK3CA突变存在时PIK3CA依赖性和PTEN乳腺癌细胞系中PIK3CB依赖性突变。
可追踪性组2（桶4-7）在临床开发中包含277个没有药物的优先目标，但有证据支持目标易处理性。其中，18％具有A类生物标志物，包括KRAS依赖于KRAS突变细胞系，USP7依赖于APC野生型结肠直肠细胞系，KMT2D依赖于乳腺癌细胞系，扩增含有PPM1D和CLTC的染色体片段和MYI扩增的骨和胃癌细胞系中的TRIAP1依赖性。值得注意的是，我们观察到具有MSI和泛癌的结肠直肠和卵巢细胞系中的A类生物标记物依赖于WRN。在第2组中与生物标志物无关的优先目标中，GPX4是多种癌症类型的靶标。对GPX4抑制的敏感性与上皮 - 间充质转变相关，并且我们观察到与GPX4依赖性细胞系中的上皮 - 间质转化相关的标志物的差异表达。这表明我们的目标优先级方案的未来改进如何能够捕获与扩展的分子特征集相关的优先目标，包括基因表达，染色质修饰和分化状态。
最后，第3组（第8-10栏）包括311个优先目标，这些目标没有任何支持或缺乏可以告知可行性的信息; 该组显着富含转录因子。 具有A类生物标志物的组3中的优先目标的实例包括乳腺癌中的FOXA1和GATA3，血液学和淋巴癌中的MYB，卵巢癌中的STX5和神经母细胞瘤细胞系中的PFDN5。
易处理性组1中的优先目标富含蛋白激酶，突出了针对这类目标的药物开发的主要焦点，与第2组和第3组相比，其包括功能更多的多样化靶组。 第2组中的目标最有可能通过常规方式新颖且易于处理，因此代表了药物开发的良好候选者。 较新的治疗方式，如蛋白水解 - 靶向嵌合体，可能会增加适合药物干预的蛋白质的范围，以包括第3组中的目标。总体而言，我们的框架提供了数据驱动的优先治疗目标列表，这些目标将是 癌症药物的发展。
为了证实我们的目标优先级策略，我们研究了WRN解旋酶作为MSI癌症的有希望的靶标。 WRN是五种RecQ家族DNA解旋酶之一，是唯一一种同时具有解旋酶和外切核酸酶结构域，并且在DNA修复，复制，转录和端粒维持中具有不同的作用。 MSI表型是由于MMR途径基因的沉默或失活导致的DNA错配修复（MMR）受损引起的。 MSI与高突变负荷相关，发生在20多种肿瘤类型中，常见于结肠癌，卵巢癌，子宫内膜癌和胃癌（3-28％）。
WRN的依赖性与泛癌ANOVA中的MSI以及结肠癌和卵巢癌细胞系的分析密切相关。 大多数MSI的子宫内膜和胃癌细胞系依赖于WRN; 然而，由于样本量小，与MSI的关联不显着（对于胃）或未进行测试。 MSI在许多其他肿瘤类型中是罕见的（<1％），例如肾，黑素瘤和前列腺癌，并且大多数（测试的5个中的4个）来自这些组织的MSI细胞系不依赖于WRN。 其他经过测试的RecQ家族成员（BLM，RECQL和RECQL5）与MSI细胞系中的适应性基因无关。 对MMR途径基因的非同义突变，启动子甲基化和纯合缺失的集中分析证实了WRN依赖性与MLH1启动子的高甲基化或MSH6突变之间的显着关联; 以及表观遗传调节因子MLL2（也称为KMT2D）的突变。
为了进一步验证WRN，我们进行了基于CRISPR的共竞争测定，其中比较了WRN敲除与野生型细胞的相对适应度。与来自结肠癌，卵巢癌，子宫内膜癌和胃癌的六种MSI细胞系中的野生型细胞相比，使用四种单独sgRNA的WRN敲除降低了WRN敲除的适应性。相比之下，来自这四种组织的所有微卫星稳定细胞系没有差异。一致地，WRN在克隆形成测定中对MSI细胞具有选择性的基础。值得注意的是，WRN敲除对细胞适应性具有有效影响，其效应大小与核心适应度基因相似。此外，我们从系统RNA干扰筛选中挖掘数据并确认MSI癌细胞系中的WRN依赖性，并证实通过RNA干扰的WRN下调强烈地损害了MSI HCT116细胞中的生长，从而在正交实验系统中提供了验证。尽管MMR缺乏与WRN依赖性之间存在很强的相关性，但在微卫星稳定的SW620细胞系中敲除MLH1并未诱导WRN依赖性;相反，HCT116细胞与含有MLH1和/或MSH3的染色体互补（以恢复其表达和纠正MMR缺陷） - 并不能恢复WRN敲除的效果。
为了确定适应性损失效应是否对WRN具有选择性并确定药物靶向的潜在策略，我们使用野生型或亚型Wrn的亚型（对我们使用的WRN sgRNA具有抗性）进行功能性拯救实验 ）外切核酸酶（E78A）或解旋酶（R799C或T1052G）结构域中的突变会损害蛋白质功能。 野生型或核酸外切酶缺陷型Wrn的表达拯救了MSN细胞中WRN的敲除，而解旋酶缺陷型Wrn的表达导致无（R799C）或弱（T1052G）拯救。 因此， WRN的解旋酶活性是必需的，并且是可用于治疗靶向的重要结构域。
为了评估MSI细胞对WRN消耗的体内敏感性，我们在HCT116细胞中开发了多西环素诱导型WRN sgRNA系统。 在小鼠中皮下移植表达WRN sgRNA的HCT116细胞后，用强力霉素治疗导致已建立肿瘤的显着生长抑制和增殖细胞数量的减少。 这些发现证实WRN是维持MSI结肠直肠癌细胞体内生长所必需的。
参考文献： Behan F M, Iorio F, Picco G, et al. Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens[J]. Nature, 2019, 568(7753): 511.
基因工程是在分子生物学和分子遗传学综合发展基础上于 20 世纪 70 年代诞生的一门崭新的生物技术科学。下面是由我整理的基因工程学术论文，谢谢你的阅读。 基因工程学术论文篇一 摘 要：基因工程是在分子生物学和分子遗传学综合发展基础上于 20 世纪 70 年代诞生的一门崭新的生物技术科学。基因工程是一项很精密的尖端生物技术。可以把某一生物的基因转殖送入另一种细胞中，甚至可把细菌、动植物的基因互换。当某一基因进入另一种细胞，就会改变这个细胞的某种功能。这项工程创造出原本自然界不存在的重组基因。它不仅为医药界带来新希望，在农业上提高产量改良作物，并且对环境污染、能源危机提供解决之道，甚至可用在犯罪案件的侦查。基因工程的发展现状和前景是怎么样呢，而又有哪些利弊? 关键词：基因工程;发展现状;发展前景;基因工程利弊 一、基因工程 (一)基因工程的概念及发展 1.概念 基因工程又称基因拼接技术和DNA重组技术，是以分子遗传学为理论基础，以分子生物学和微生物学的现代方法为手段，将不同来源的基因按预先设计的蓝图，在体外构建杂种DNA分子，然后导入活细胞，以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、生产新产品。 2.发展 生物学家于20 世纪50 年代发现了DNA 的双螺旋结构，从微观层面更进一步认识了人类及其他生物遗传的物质载体，这是人类在生物研究方面的一次重大突破。60 年代以后，科学家开始破译生物遗传基因的遗传密码，简单地说，就是将控制生物遗传特征的每一种基因的核苷酸排列顺序弄清楚。在搞清楚某些单个基因的核苷酸排列顺序基础上，进而进行有计划、大规模地对人类、水稻等重要生物体的全部基因图谱进行测序和诠释。 (二)基因工程的发展现状及前景 1.发展现状 (1)基因工程应用于农业方面。运用基因工程方法，把负责特定的基因转入农作物中去，构建转基因植物，有抗病虫害，抗逆，保鲜，高产，高质的优点。 下面列举几个代表性方法。 ①增加农作物产品营养价值如：增加种子、块茎蛋白质含量，改变植物蛋白必需氨基酸比例等。 ②提高农作物抗逆性能如：抗病虫害、抗旱、抗涝、抗除草剂等性能。 ③生物固氮的基因工程。若能把禾谷等非豆科植物转变为能同根瘤菌共生，或具固氮能力，将代替无数个氮肥厂。④增加植物次生代谢产物产率。植物次生代谢产物构成全世界药物原料的 25% ，如治疗疟疾的奎宁、治疗白血病的长春新碱、治疗高血压的东莨菪碱、作为麻醉剂的吗啡等。 ⑤运用转基因动物技术，可培育畜牧业新品种。 二、基因工程应用于医药方面 目前，以基因工程药物为主导的基因工程应用产业已成为全球发展最快产业之一，前景广阔。基因工程药物主要包括细胞因子、抗体、疫苗、激素和寡核甘酸药物等。对预防人类肿瘤、心血管疾病、遗传病、糖尿病、包括艾滋病在内的各种传染病、类风湿疾病等有重要作用。我们最为熟悉的干扰素(IFN)就是一类利用基因工程技术研制成的多功能细胞因子，在临床上已用于治疗白血病、乙肝、丙肝、多发性硬化症和类风湿关节炎等多种疾病。 并且应用基因工程研制的艾滋病疫苗已完成中试，并进入临床验证阶段;专门用于治疗肿瘤的“肿瘤基因导弹”也将在不久完成研制，它可有目的地寻找并杀死肿瘤，将使癌症的治愈成为可能。 三、基因工程应用于环保方面 工业发展以及其它人为因素造成的环境污染已远远超出了自然界微生物的净化能力，基因工程技术可提高微生物净化环境的能力。美国利用DNA 重组技术把降解芳烃、萜烃、多环芳烃、脂肪烃的4 种菌体基因链接，转移到某一菌体中构建出可同时降解4 种有机物的“超级细菌”，用之清除石油污染，在数小时内可将水上浮油中的2/3 烃类降解完，而天然菌株需 1 年之久。90 年代后期问世的DNA 改组技术可以创新基因，并赋予表达产物以新的功能，创造出全新的微生物，如可将降解某一污染物的不同细菌的基因通过PCR 技术全部克隆出来，再利用基因重组技术在体外加工重组，最后导入合适的载体，就有可能产生一种或几种具有非凡降解能力的超级菌株，从而大大地提高降解效率。 (一)发展前景 基因工程应用重组DNA 技术培育具有改良性状的粮食作物的工作已初见成效。重组DNA 技术的一个显著特点是，它注往可以使一个生物获得与之固有性状完全无关的新功能，从而引起生物技术学发生革命性的变革，使人们可以在大量扩增的细胞中生产哺乳动物的蛋白质，其意义无疑是相当重大的。将控制这些药物合成的目的基因克隆出来，转移到大肠杆菌或其它生物体内进行有效的表达，于是就可以方便地提取到大量的有用药物。目前在这个领域中已经取得了许多成功的事例，其中最突出的要数重组胰岛素的生产。 重组DNA 技术还有力地促进了医学科学研究的发展。它的影响所及有疾病的临床诊断、遗传病的基因治疗、新型疫苗的研制以及癌症和艾滋病的研究等诸多科学，并且均已取得了相当的成就。 (二)基因工程的利与弊 1.基因工程的利 遗传疾病乃是由于父或母带有错误的基因。基因筛检法可以快速诊断基因密码的错误;基因治疗法则是用基因工程技术来治疗这类疾病。产前基因筛检可以诊断胎儿是否带有遗传疾病，这种筛检法甚至可以诊断试管内受精的胚胎，早至只有两天大，尚在八个细胞阶段的试管胚胎。做法是将其中之一个细胞取出，抽取DNA，侦测其基因是否正常，再决定是否把此胚胎植入母亲的子宫发育。胎儿性别同时也可测知。 基因筛检并不改变人的遗传组成，但基因治疗则会。目前全世界正重视发展永续性农业，希望农业除了具有经济效益，还要生生不息，不破坏生态环境。基因工程正可帮忙解决这类问题。基因工程可以改良农粮作物的营养成分或增强抗病抗虫特性。可以增加畜禽类的生长速率、牛羊的泌乳量、改良肉质及脂肪含量等。 2.基因工程的弊 广泛的基因筛检将会引起一连串的社会问题。虽然基因筛检可帮助医生更早期更有效地治疗病人，但可能妨碍他的未来生活就业。基因工程会产生“杀虫剂”的作物，也可能对大环境有害，它们或许会杀死不可预期的益虫，影响昆虫生态的平衡。转基因食品不同于相同生物来源之传统食品，遗传性状的改变，将可能影响细胞内之蛋白质组成，进而造成成份浓度变化或新的代谢物生成，其结果可能导致有毒物质产生或引起人的过敏症状，甚至有人怀疑基因会在人体内发生转移，造成难以想象的后果。转基因食品潜在危害包括：食物内所产生的新毒素和过敏原;不自然食物所引起其它损害健康的影响;应用在农作物上的化学药品增加水和食物的污染;抗除草剂的杂草会产生;疾病的散播跨越物种障碍;农作物的生物多样化的损失;生态平衡的干扰。 四、结束语 随着社会科技的进步，基因工程的发展将成为必然。尽管它会给我们带来一些危害但是仍然为我们带来了很多好处。不仅为我们提供了新的能源而且促进了各国的经济的发展，所以在我们发展基因工程的同时应该尽力避免一些危害，而让有利的方面尽可能应用。 参考文献： [1]陈宏.2004.基因工程原理与应用.北京：中国农业 出版社 [2]胡银岗.2006.植物基因工程.杨凌.西北农林科技大学出版社 [3]刘祥林.聂刘旺.2005.基因工程.北京：科学出版社 [4]陆德如.陈永青.2002.基因工程.北京：化学工业出版社 [5]王关林.方宏筠.2002.植物基因工程.北京：科学出版社 基因工程学术论文篇二 基因工程蛋白药物发展概况 【摘要】近些年，随着生物技术的发展，基因工程制药产业突飞猛进，本文就一些相关的重要蛋白药物的市场概况和研究进展作一概述。 【关键词】基因工程 蛋白药物 发展概况 中图分类号：R97 文献标识码：B 文章编号：1005-0515(2011)6-255-03 基因工程制药是随着生物技术革命而发展起来的。1980 年，美国通过Bayh-Dole 法案，授予科学家 Herbert Boyer 和 Stanley Cohen 基因克隆专利，这是现代生物制药产业发展的里程碑。1982 年，第一个生物医药产品在美国上市销售，标志着生物制药业从此走入市场[1]。 生物制药业有不同于传统制药业的特点：首先，生物制药具有“靶向治疗”作用;其次，生物制药有利于突破传统医药的专利保护到期等困境;再次，生物制药具有高技术、高投入、高风险、高收益特性;此外，生物制药具有较长的产业链[1]。生物制药业这一系列的特点决定了其在21世纪国民经济中的重要地位，历版中国药典收录的生物药物品种也是逐渐增多[2](图一)。 当前生物制药业的发展趋势在于不断地改进、完善和创新生物技术，在基因工程药物研发投入逐年增加的基础上，我国生物制药的产值及利润增长迅猛， 2006-2008年三年就实现了利润翻番[2](表一)。随着研究的深入，当前生物药的热点逐渐聚焦到通过新技术大量生产一些对医疗有重要意义且成分确定的蛋白上。研究表明，在我国的基因工程药物中，蛋白质类药物超过50%[3]。而这些源自基因工程菌表达的蛋白，如疫苗、激素、诊断工具、细胞因子等在生物医学领域的应用主要包括4个方面：即疾病或感染的预防;临床疾病的治疗;抗体存在的诊断和新疗法的发现。利用基因工程技术(重组DNA技术)生产蛋白主要有三方面的理由：1.需求性，天然蛋白的供应受限制，随需求的不断增加，数量上难以满足，使它得不到广泛应用;2.安全性，一些天然蛋白质的原料可能受到致病性病毒的污染，且难以消除或钝化;3.特异性，来自天然原料的蛋白往往残留污染，会引起诊断试验所不应有的背景[4]。 以下将介绍一些基因工程产物的市场概况和研究发展。 1 促红细胞生成素 是细胞因子的一种，在骨髓造血微环境下促进红细胞的生成。1985年科学家应用基因重组技术，在实验室获得重组人EPO(rhEPO)，1989年安进(Amgen)公司的第一个基因重组药物Epogen获得FDA的批准，适应症为慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血等[5,6]。 2001年，EPO的全球销售额达亿美元，2002年达亿美元，2003年全世界EPO的年销售额超过50亿美元。创下生物工程药品单个品种之最，是当今最成功的基因工程药物。用过EPO的大多数病人感觉良好，在治疗期间无明显毒副作用或功能失调。重组体CHO细胞可以放大到生产规模以满足对EPO的需求。 2 胰岛素 自1921 年胰岛素被Banting 等人成功提取并应用于临床以来，已经挽救了无数糖尿病患者的生命。仅2000年，胰岛素在全球范围内就大约延长了5100万名I型糖尿病病人的寿命。20世纪80年代初，人胰岛素又成为了商业现实;80 年代末利用基因重组技术成功生物合成人胰岛素，大肠杆菌和酵母都被用作胰岛素表达的寄主细胞[7]。 国内外可工业化生产人胰岛素的企业只有美国的礼来公司、丹麦的诺和诺德公司、法国的安万特公司和中国北京甘李生物技术有限公司等，胰岛素类似物也仅在上述4个国家生产，且每个公司只能生产艮效或速效类似物巾的个品种，主要原因是要达到生物合成人胰岛素产业化的技术难度特别大，若无高精尖的高密度发酵技术、纯化技术和工业化生产经验是无法实现的[8]。 3 疫苗 在人类历史上，曾经出现过多种造成巨大生命和财产所示的疫症，而在预防和消除这些疫症的过程中疫苗发挥了十分关键的作用。所以疫苗被评为人类历史上最重大的发现之一。 疫苗可分为传统疫苗(t raditional vaccine) 和新型疫苗(new generation vaccine)或高技术疫苗( high2tech vaccine)两类,传统疫苗主要包括减毒活疫苗、灭活疫苗和亚单位疫苗,新型疫苗主要是基因工程疫苗。疫苗的作用也从单纯的预防传染病发展到预防或治疗疾病(包括传染病) 以及防、治兼具[2]。 随着科技的发展，对付艾滋病、癌症、肝炎等多种严重威胁人类生命安全的疫苗开发取得巨大进展，这其中也孕育着巨大的商业机会[9]， 2007年全球疫苗销售额就已达到163亿美元，据美林证券公布的一份研究报告显示，全球疫苗市场正以超过13%的符合增长率增长。而我国是疫苗的新兴市场，国内疫苗市场发展潜力巨大，年增长率超过15%。 在以细胞培养为基础的疫苗、抗体药物生产中，Vero细胞、BHK21细胞、CHO细胞和Marc145细胞是最常用的细胞，这些细胞的反应器大规模培养技术支撑着行业的技术水平[4]。建立细胞培养和蛋白表达技术平台，进一步完善生物反应器背景下的疫苗生产支撑技术是当前国际疫苗产业研究的重点。 4 抗体 从功能上划分，抗体可分为治疗性抗体和诊断性抗体;从结构特点上划分，抗体可分为单克隆抗体和多克隆抗体。抗体可有效地治疗各种疾病，比如自身免疫性疾病、心血管病、传染病、癌症和炎症等[10,11]。抗体药物的一大特点在于其较低甚至几乎可以忽略的毒性。另外一个优势是，抗体本身也许既可被当作一种治疗武器，也可被用作传递药物的一种工具。除了全人源化抗体以外，与小分子药物、毒素或放射性有效载荷有关的结合性抗体也已经在理论上显示出了强大的潜力，尤其是在癌症治疗方面[12]。 治疗性抗体是世界销售额最高的一类生物技术药物,2008 年治疗性抗体销售额超过了300 亿美元,占了整个生物制药市场40%。在美国批准的99 种生物技术药物中,抗体类药物就占了30 种;在633 种处于临床研究的生物技术药物中, 有192 种为抗体药物,而在抗癌及自身免疫性疾病的治疗研究中,治疗性抗体占了一半[2]。截止2007年，美国FDA批准上市的抗体药物见表二[13]。 参考文献 [1] 章江益, 孙瑜, 王康力. 美国生物制药产业发展及启示[J]. 江苏科技信息. 2011, 1(5): 11-14. 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[13] 于建荣, 陈大明, 江洪波. 抗体药物研发现状与发展态势[J]. 生物产业技术. 2009, 1(3): 49.看了"基因工程学术论文"的人还看: 1. 高中生物选修三基因工程知识点总结 2. 高二生物基因工程知识点梳理 3. 浅谈基因工程在农业生产中的应用 4. 植物叶绿体基因工程发展探析 5. 关于蔬菜种植的学术论文
发病概况
神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外肿瘤，是婴幼儿最常见的肿瘤，有将近一半的神经母细胞瘤发生在2岁以内的婴幼儿。神经母细胞瘤约占6-10%的儿童肿瘤，15%的儿童肿瘤死亡率。对于4岁以下儿童，每一百万人口的死亡率为10；对于4-9岁儿童，每一百万人口的死亡率为4例。
一、什么是神经母细胞瘤？
神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤，可以起源于交感神经系统的任意神经脊部位。其最常见的发生部位是肾上腺，但也可以发生在颈部、胸部、腹部以及盆腔的神经组织。目前已知有少数几种人类肿瘤，可自发性地从未分化的恶性肿瘤退变为完全良性肿瘤。神经母细胞瘤就属于其中之一。
二、神经母细胞瘤的研究进展
关于神经母细胞瘤真正的病因正在研究中。佳学基因发现一些遗传易感因素与神经母细胞瘤的发病相关。家族型神经母细胞瘤被证明与间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的体细胞突变（somatic mutation）所导致。此外，在神经母细胞瘤还发现有许多分子突变。N-myc基因的扩增突变在神经母细胞瘤也很常见。其扩增类型呈双向分布：在一个极端为3-10倍扩增，在另一个极端为100-300倍扩增。N-myc基因的扩增突变往往与肿瘤的扩散相关。LMO1基因被证明与肿瘤的恶性程度相关。
三、基因解码最新发现相关致病基因
目前，儿童肿瘤学研究人员发现了一个至关重要的DNA单碱基改变，使得儿童易于罹患这种侵袭性的儿童癌症——神经母细胞瘤，并在肿瘤形成后推动了疾病进展。这项研究发布在11月11日的《自然》（Nature）杂志上。
这一LMO1基因改变导致了一种“超级增强子”，异常地推动提高了这一基因的生物活性，造成了肿瘤形成和进展。尽管这一研究发现自身并不会立即促使开发出对这一高危神经母细胞瘤亚型的治疗方法，更深入地了解这些精确的分子事件或许有可能会促成一些新疗法。
论文的资深作者、费城儿童医院(CHOP)儿科肿瘤学家John M. Maris博士说：“一般来说癌症，尤其是神经母细胞瘤，有着复杂的起源。在癌症中发现致病遗传变异并不常见，尤其是像这样的DNA序列单碱基变异。”单个DNA碱基改变被称作为单核苷酸多态性（SNP）。
周围神经系统癌症通常是以实体瘤形式形成于孩子的胸部或腹部，神经母细胞瘤是最常见的儿童癌症。
Maris与共同第一作者、博士生Derek A. Oldridge，新西兰奥克兰大学助理教授Andrew Wood及同事们，是在2011年Maris研究小组发布于Nature杂志上的，一项全基因组关联研究基础之上开展的新研究。
2011年的论文显示，LMO1内的一些常见SNPs通过异常改变基因转录推动了神经母细胞瘤易感性和进展。新研究试图确定DNA中的确切变异，及了解这一改变启动的分子机制。
利用遗传关联研究，研究人员将祸首的范围缩小至一个DNA碱基——鸟嘌呤所在的位点，这一位点发挥超级增强子作用，提高了基因表达，导致了肿瘤发生及生长失控。
研究人员还发现另一个SNP具有有利的影响：如果这一特定位点的DNA碱基以胸腺嘧啶替代鸟嘌呤，它会防止神经母细胞瘤。人类群体基因研究表明，在几万年前人类祖先迁出非洲后这一保护性的基因变异发生了进化。
多年来，费城儿童医院的研究人员发现了多种促成神经母细胞瘤的基因，并在继续追寻针对这一高危、侵袭性疾病亚型的创新疗法。
Maris说，没有任何现有药物已知可以在LMO1驱动的神经母细胞瘤中抑制这一功能异常的特异蛋白。但这一生物信号通路的其他元件或许可以提供有吸引的治疗靶点：“抑制这一基因转录机器其他部分的药物，或许可为这一侵袭性神经母细胞瘤亚型提供潜在的新疗法”。
图片来源：佳学基因官网
参考文献："Genetic predisposition toneuroblastoma mediated by a LMO1 super-enhancer polymorphism," Nature,published online Nov. 11, 2015.
癌证基因检查是十分必须的，因为肿瘤的异质性和多样性，每一患者的个别差异，基因的表达水准也不同，基因的表达不一样，医治也不一样，关键是靶向药物的挑选要借助基因检查的结果。
癌细胞基因检测是指针对某种类型的癌做基因检测，以发现有没有某些致癌基因，或者是基因突变，从而寻找相应的靶向药物的手段，癌症患者是有必要做基因检测的。癌细胞的基因检测是指导一些靶向药物治疗癌症的必要方式。在临床上通常可以采用病人的肿瘤组织或者外周血，或者胸腔积液、腹腔积液、脑脊液等标本进行基因检测，而不同的癌症需要进行的基因检测的项目也明显不同。目前在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等治疗当中都强调基因检测，特别是晚期癌症，这个时候如果有基因突变，可以针对某些基因突变使用相应的靶向药物，如肺癌的EGFR基因突变、乳腺癌的HER2基因突变、结直肠癌的KRAS基因突变等，这些情况都可以使用到相应的靶向药物，因为有基因突变，使用靶向药物比使用化疗的效果要好，或者是在化疗基础上使用靶向药物，能够更进一步的提高疗效。更多关于基因检测的信息，推荐咨询海普洛斯。海普洛斯旗下医学检验实验室通过CAP(美国病理学家协会)/EMQN(欧洲分子基因诊断质量联盟)/中国卫生部临检中心等权威认证，业务覆盖肿瘤全病程管理、遗传性疾病筛查、重大感染性疾病（含新冠核酸）等领域，已为全国500多家三甲医院、数百家科研院所、体检机构、保险公司、互联网平台以及各地政府提供基因检测技术服务和整体解决方案。【● 没病有必要做基因检测吗？过来人有话说......】
一、对于健康大众而言：
可通过基因检测进行癌症早期筛查，提前了解自身是否患病，是不是高危人群，以及将来患某病的风险，指导受检者改变生活方式，降低患病率。
二、对于肿瘤患者而言：
(1)指导靶同用药：基因检测能筛选出可从靶向药物中获益的患者，让靶向治疗在特定患者群体中发挥出其疗效好、毒副作用低的优势，否则，“盲靶”很有可能让患者错过最佳的治疗时间。
(2)指导免疫治疗：基因检测可以评估指导免疫药物疗效的众多生物标志物(如MSI/TMB等)的水
平，为患者的免疫治疗方案提供可靠的参考依据。
(3)评估化疗/内分泌治疗疗效：基因检测范围可囊括与化疗及内分泌治疗相关的基因位点，提示化疗/内分泌治疗方案的有效性和毒副作用，帮助患者更加合理的选择化疗/内分泌治疗药物。
(4)提示肿瘤复发：有研究表明，基因检测可早于影像学检查数月提示肿瘤复发，可使患者尽早接受治疗。
(5)评估肿瘤的遗传性及易感性：大约10~15%的癌症是遗传造成的，其中乳腺癌、卵巢癌、胃肠道癌症的遗传性因素占重要作用，通过基因检测，可有效评估肿瘤的遗传性，指导患者及其家人提前干预治疗，为家人的健康保驾护航。
佳学基因的基因解码基因检测是对基因测序服务和基因检测服务的升级换代。用药指导是一个特色产品，不仅对肿瘤患者可以进行精准用药，对高血压、糖尿病、心血管疾病的靶向治疗也很有特色。
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基因工程是在分子生物学和分子遗传学综合发展基础上于 20 世纪 70 年代诞生的一门崭新的生物技术科学。下面是由我整理的基因工程学术论文，谢谢你的阅读。 基因工程学术论文篇一 摘 要：基因工程是在分子生物学和分子遗传学综合发展基础上于 20 世纪 70 年代诞生的一门崭新的生物技术科学。基因工程是一项很精密的尖端生物技术。可以把某一生物的基因转殖送入另一种细胞中，甚至可把细菌、动植物的基因互换。当某一基因进入另一种细胞，就会改变这个细胞的某种功能。这项工程创造出原本自然界不存在的重组基因。它不仅为医药界带来新希望，在农业上提高产量改良作物，并且对环境污染、能源危机提供解决之道，甚至可用在犯罪案件的侦查。基因工程的发展现状和前景是怎么样呢，而又有哪些利弊? 关键词：基因工程;发展现状;发展前景;基因工程利弊 一、基因工程 (一)基因工程的概念及发展 1.概念 基因工程又称基因拼接技术和DNA重组技术，是以分子遗传学为理论基础，以分子生物学和微生物学的现代方法为手段，将不同来源的基因按预先设计的蓝图，在体外构建杂种DNA分子，然后导入活细胞，以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、生产新产品。 2.发展 生物学家于20 世纪50 年代发现了DNA 的双螺旋结构，从微观层面更进一步认识了人类及其他生物遗传的物质载体，这是人类在生物研究方面的一次重大突破。60 年代以后，科学家开始破译生物遗传基因的遗传密码，简单地说，就是将控制生物遗传特征的每一种基因的核苷酸排列顺序弄清楚。在搞清楚某些单个基因的核苷酸排列顺序基础上，进而进行有计划、大规模地对人类、水稻等重要生物体的全部基因图谱进行测序和诠释。 (二)基因工程的发展现状及前景 1.发展现状 (1)基因工程应用于农业方面。运用基因工程方法，把负责特定的基因转入农作物中去，构建转基因植物，有抗病虫害，抗逆，保鲜，高产，高质的优点。 下面列举几个代表性方法。 ①增加农作物产品营养价值如：增加种子、块茎蛋白质含量，改变植物蛋白必需氨基酸比例等。 ②提高农作物抗逆性能如：抗病虫害、抗旱、抗涝、抗除草剂等性能。 ③生物固氮的基因工程。若能把禾谷等非豆科植物转变为能同根瘤菌共生，或具固氮能力，将代替无数个氮肥厂。④增加植物次生代谢产物产率。植物次生代谢产物构成全世界药物原料的 25% ，如治疗疟疾的奎宁、治疗白血病的长春新碱、治疗高血压的东莨菪碱、作为麻醉剂的吗啡等。 ⑤运用转基因动物技术，可培育畜牧业新品种。 二、基因工程应用于医药方面 目前，以基因工程药物为主导的基因工程应用产业已成为全球发展最快产业之一，前景广阔。基因工程药物主要包括细胞因子、抗体、疫苗、激素和寡核甘酸药物等。对预防人类肿瘤、心血管疾病、遗传病、糖尿病、包括艾滋病在内的各种传染病、类风湿疾病等有重要作用。我们最为熟悉的干扰素(IFN)就是一类利用基因工程技术研制成的多功能细胞因子，在临床上已用于治疗白血病、乙肝、丙肝、多发性硬化症和类风湿关节炎等多种疾病。 并且应用基因工程研制的艾滋病疫苗已完成中试，并进入临床验证阶段;专门用于治疗肿瘤的“肿瘤基因导弹”也将在不久完成研制，它可有目的地寻找并杀死肿瘤，将使癌症的治愈成为可能。 三、基因工程应用于环保方面 工业发展以及其它人为因素造成的环境污染已远远超出了自然界微生物的净化能力，基因工程技术可提高微生物净化环境的能力。美国利用DNA 重组技术把降解芳烃、萜烃、多环芳烃、脂肪烃的4 种菌体基因链接，转移到某一菌体中构建出可同时降解4 种有机物的“超级细菌”，用之清除石油污染，在数小时内可将水上浮油中的2/3 烃类降解完，而天然菌株需 1 年之久。90 年代后期问世的DNA 改组技术可以创新基因，并赋予表达产物以新的功能，创造出全新的微生物，如可将降解某一污染物的不同细菌的基因通过PCR 技术全部克隆出来，再利用基因重组技术在体外加工重组，最后导入合适的载体，就有可能产生一种或几种具有非凡降解能力的超级菌株，从而大大地提高降解效率。 (一)发展前景 基因工程应用重组DNA 技术培育具有改良性状的粮食作物的工作已初见成效。重组DNA 技术的一个显著特点是，它注往可以使一个生物获得与之固有性状完全无关的新功能，从而引起生物技术学发生革命性的变革，使人们可以在大量扩增的细胞中生产哺乳动物的蛋白质，其意义无疑是相当重大的。将控制这些药物合成的目的基因克隆出来，转移到大肠杆菌或其它生物体内进行有效的表达，于是就可以方便地提取到大量的有用药物。目前在这个领域中已经取得了许多成功的事例，其中最突出的要数重组胰岛素的生产。 重组DNA 技术还有力地促进了医学科学研究的发展。它的影响所及有疾病的临床诊断、遗传病的基因治疗、新型疫苗的研制以及癌症和艾滋病的研究等诸多科学，并且均已取得了相当的成就。 (二)基因工程的利与弊 1.基因工程的利 遗传疾病乃是由于父或母带有错误的基因。基因筛检法可以快速诊断基因密码的错误;基因治疗法则是用基因工程技术来治疗这类疾病。产前基因筛检可以诊断胎儿是否带有遗传疾病，这种筛检法甚至可以诊断试管内受精的胚胎，早至只有两天大，尚在八个细胞阶段的试管胚胎。做法是将其中之一个细胞取出，抽取DNA，侦测其基因是否正常，再决定是否把此胚胎植入母亲的子宫发育。胎儿性别同时也可测知。 基因筛检并不改变人的遗传组成，但基因治疗则会。目前全世界正重视发展永续性农业，希望农业除了具有经济效益，还要生生不息，不破坏生态环境。基因工程正可帮忙解决这类问题。基因工程可以改良农粮作物的营养成分或增强抗病抗虫特性。可以增加畜禽类的生长速率、牛羊的泌乳量、改良肉质及脂肪含量等。 2.基因工程的弊 广泛的基因筛检将会引起一连串的社会问题。虽然基因筛检可帮助医生更早期更有效地治疗病人，但可能妨碍他的未来生活就业。基因工程会产生“杀虫剂”的作物，也可能对大环境有害，它们或许会杀死不可预期的益虫，影响昆虫生态的平衡。转基因食品不同于相同生物来源之传统食品，遗传性状的改变，将可能影响细胞内之蛋白质组成，进而造成成份浓度变化或新的代谢物生成，其结果可能导致有毒物质产生或引起人的过敏症状，甚至有人怀疑基因会在人体内发生转移，造成难以想象的后果。转基因食品潜在危害包括：食物内所产生的新毒素和过敏原;不自然食物所引起其它损害健康的影响;应用在农作物上的化学药品增加水和食物的污染;抗除草剂的杂草会产生;疾病的散播跨越物种障碍;农作物的生物多样化的损失;生态平衡的干扰。 四、结束语 随着社会科技的进步，基因工程的发展将成为必然。尽管它会给我们带来一些危害但是仍然为我们带来了很多好处。不仅为我们提供了新的能源而且促进了各国的经济的发展，所以在我们发展基因工程的同时应该尽力避免一些危害，而让有利的方面尽可能应用。 参考文献： [1]陈宏.2004.基因工程原理与应用.北京：中国农业 出版社 [2]胡银岗.2006.植物基因工程.杨凌.西北农林科技大学出版社 [3]刘祥林.聂刘旺.2005.基因工程.北京：科学出版社 [4]陆德如.陈永青.2002.基因工程.北京：化学工业出版社 [5]王关林.方宏筠.2002.植物基因工程.北京：科学出版社 基因工程学术论文篇二 基因工程蛋白药物发展概况 【摘要】近些年，随着生物技术的发展，基因工程制药产业突飞猛进，本文就一些相关的重要蛋白药物的市场概况和研究进展作一概述。 【关键词】基因工程 蛋白药物 发展概况 中图分类号：R97 文献标识码：B 文章编号：1005-0515(2011)6-255-03 基因工程制药是随着生物技术革命而发展起来的。1980 年，美国通过Bayh-Dole 法案，授予科学家 Herbert Boyer 和 Stanley Cohen 基因克隆专利，这是现代生物制药产业发展的里程碑。1982 年，第一个生物医药产品在美国上市销售，标志着生物制药业从此走入市场[1]。 生物制药业有不同于传统制药业的特点：首先，生物制药具有“靶向治疗”作用;其次，生物制药有利于突破传统医药的专利保护到期等困境;再次，生物制药具有高技术、高投入、高风险、高收益特性;此外，生物制药具有较长的产业链[1]。生物制药业这一系列的特点决定了其在21世纪国民经济中的重要地位，历版中国药典收录的生物药物品种也是逐渐增多[2](图一)。 当前生物制药业的发展趋势在于不断地改进、完善和创新生物技术，在基因工程药物研发投入逐年增加的基础上，我国生物制药的产值及利润增长迅猛， 2006-2008年三年就实现了利润翻番[2](表一)。随着研究的深入，当前生物药的热点逐渐聚焦到通过新技术大量生产一些对医疗有重要意义且成分确定的蛋白上。研究表明，在我国的基因工程药物中，蛋白质类药物超过50%[3]。而这些源自基因工程菌表达的蛋白，如疫苗、激素、诊断工具、细胞因子等在生物医学领域的应用主要包括4个方面：即疾病或感染的预防;临床疾病的治疗;抗体存在的诊断和新疗法的发现。利用基因工程技术(重组DNA技术)生产蛋白主要有三方面的理由：1.需求性，天然蛋白的供应受限制，随需求的不断增加，数量上难以满足，使它得不到广泛应用;2.安全性，一些天然蛋白质的原料可能受到致病性病毒的污染，且难以消除或钝化;3.特异性，来自天然原料的蛋白往往残留污染，会引起诊断试验所不应有的背景[4]。 以下将介绍一些基因工程产物的市场概况和研究发展。 1 促红细胞生成素 是细胞因子的一种，在骨髓造血微环境下促进红细胞的生成。1985年科学家应用基因重组技术，在实验室获得重组人EPO(rhEPO)，1989年安进(Amgen)公司的第一个基因重组药物Epogen获得FDA的批准，适应症为慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血等[5,6]。 2001年，EPO的全球销售额达亿美元，2002年达亿美元，2003年全世界EPO的年销售额超过50亿美元。创下生物工程药品单个品种之最，是当今最成功的基因工程药物。用过EPO的大多数病人感觉良好，在治疗期间无明显毒副作用或功能失调。重组体CHO细胞可以放大到生产规模以满足对EPO的需求。 2 胰岛素 自1921 年胰岛素被Banting 等人成功提取并应用于临床以来，已经挽救了无数糖尿病患者的生命。仅2000年，胰岛素在全球范围内就大约延长了5100万名I型糖尿病病人的寿命。20世纪80年代初，人胰岛素又成为了商业现实;80 年代末利用基因重组技术成功生物合成人胰岛素，大肠杆菌和酵母都被用作胰岛素表达的寄主细胞[7]。 国内外可工业化生产人胰岛素的企业只有美国的礼来公司、丹麦的诺和诺德公司、法国的安万特公司和中国北京甘李生物技术有限公司等，胰岛素类似物也仅在上述4个国家生产，且每个公司只能生产艮效或速效类似物巾的个品种，主要原因是要达到生物合成人胰岛素产业化的技术难度特别大，若无高精尖的高密度发酵技术、纯化技术和工业化生产经验是无法实现的[8]。 3 疫苗 在人类历史上，曾经出现过多种造成巨大生命和财产所示的疫症，而在预防和消除这些疫症的过程中疫苗发挥了十分关键的作用。所以疫苗被评为人类历史上最重大的发现之一。 疫苗可分为传统疫苗(t raditional vaccine) 和新型疫苗(new generation vaccine)或高技术疫苗( high2tech vaccine)两类,传统疫苗主要包括减毒活疫苗、灭活疫苗和亚单位疫苗,新型疫苗主要是基因工程疫苗。疫苗的作用也从单纯的预防传染病发展到预防或治疗疾病(包括传染病) 以及防、治兼具[2]。 随着科技的发展，对付艾滋病、癌症、肝炎等多种严重威胁人类生命安全的疫苗开发取得巨大进展，这其中也孕育着巨大的商业机会[9]， 2007年全球疫苗销售额就已达到163亿美元，据美林证券公布的一份研究报告显示，全球疫苗市场正以超过13%的符合增长率增长。而我国是疫苗的新兴市场，国内疫苗市场发展潜力巨大，年增长率超过15%。 在以细胞培养为基础的疫苗、抗体药物生产中，Vero细胞、BHK21细胞、CHO细胞和Marc145细胞是最常用的细胞，这些细胞的反应器大规模培养技术支撑着行业的技术水平[4]。建立细胞培养和蛋白表达技术平台，进一步完善生物反应器背景下的疫苗生产支撑技术是当前国际疫苗产业研究的重点。 4 抗体 从功能上划分，抗体可分为治疗性抗体和诊断性抗体;从结构特点上划分，抗体可分为单克隆抗体和多克隆抗体。抗体可有效地治疗各种疾病，比如自身免疫性疾病、心血管病、传染病、癌症和炎症等[10,11]。抗体药物的一大特点在于其较低甚至几乎可以忽略的毒性。另外一个优势是，抗体本身也许既可被当作一种治疗武器，也可被用作传递药物的一种工具。除了全人源化抗体以外，与小分子药物、毒素或放射性有效载荷有关的结合性抗体也已经在理论上显示出了强大的潜力，尤其是在癌症治疗方面[12]。 治疗性抗体是世界销售额最高的一类生物技术药物,2008 年治疗性抗体销售额超过了300 亿美元,占了整个生物制药市场40%。在美国批准的99 种生物技术药物中,抗体类药物就占了30 种;在633 种处于临床研究的生物技术药物中, 有192 种为抗体药物,而在抗癌及自身免疫性疾病的治疗研究中,治疗性抗体占了一半[2]。截止2007年，美国FDA批准上市的抗体药物见表二[13]。 参考文献 [1] 章江益, 孙瑜, 王康力. 美国生物制药产业发展及启示[J]. 江苏科技信息. 2011, 1(5): 11-14. 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社科网首页|客户端|官方微博|报刊投稿|邮箱 中国社会科学网基因治疗的伦理：问题与争议基因治疗可以分为体细胞基因治疗、生殖细胞基因治疗和增强细胞基因治疗。体细胞基因治疗(somatic cell gene therapy)是应用体细胞基因工程技术将某个基因植入人体，从医学上校正该病人的遗传缺陷。因为，许多遗传病是由于缺乏某个基因、基因异常或缺陷而引起的，通过体细胞基因治疗植入那个基因到细胞内，可治疗基因缺乏、异常和缺陷。生殖细胞基因治疗(germ-line gene therapy)是将外源正常基因转入精子、卵子或受精卵，矫正有缺陷的基因而达到治疗遗传病的目的。理论上讲，生殖细胞基因治疗既可治疗遗传病患者，又可使其后代不再患这种遗传病，是一种使遗传病得到根治的方法。与生殖细胞基因治疗相关的是增强细胞基因治疗 ( enhancement gene therapy) 或增强基因工程。增强基因工程可改变体细胞的遗传物质，也可以改变卵子、精子或早期胚胎细胞的遗传物质，从纠正疾病基因变为改变人的正常特性。目前，由于技术的发展和伦理争议，一些体细胞基因治疗已应用于临床或进入临床研究阶段。生殖细胞基因治疗及与其相关的增强细胞基因治疗则尚未开展。一、 体细胞基因治疗的伦理争议体细胞基因治疗首先发展于美国。在这里遇到的最初的伦理争论关涉到这种与一般的治疗有较大区别的治疗方式的正当性。一些科学家认为，体细胞基因治疗是目前疾病治疗技术的一种自然的、合乎逻辑的延伸。 而生命伦理学家则主要考虑到技术的安全性，基因干预的潜在的利弊，该研究的参与者参与机会的公正性，研究参与者知情同意的真实性以及参与者的隐私和医学信息保密等等。伦理学家的着眼点在于生命伦理学的一些基本伦理原则：有利原则、尊重原则、自主性原则、知情同意原则、保密原则和公正原则。但对这些原则如何进行应用却有一个实践和争议的过程。[1]当体细胞基因治疗在细胞培养中和动物模型上进行了较多的基因治疗试验研究后，就基因治疗是否很快就可以试用于病人而言，生命伦理学家讨论的首要问题在于体细胞基因治疗预期或潜在的利弊。批评者认为，由于体细胞基因治疗还存在相当程度的不确定性，在治疗中所使用的被修饰的病毒载体的安全性问题还没有确定。病人的细胞可能重新整合病毒的基因，逆转录病毒不能准确到达靶细胞里的靶基因进行替代，理论上也存在逆转录病毒激活或刺激致癌基因的可能危害。[2]但更多的学者认为，这种治疗方法仅仅影响非生殖细胞，被改变的遗传物质不会遗传给后代，被遗传修饰的体细胞产物类似病人服用的药物。体细胞基因治疗中使用的一些技术与其它广泛应用的医学干预相似，并且具有侵袭性小、排斥少的优点。除此以外，他们还认为，如果一些疾病可以用副作用小且费用合理的其它方法治疗，那么就应根据对病人有利之原则，选择其它治疗方法，体细胞基因治疗只用于那些遗传病、癌症、艾滋病等难治的疾病。[3]由于伦理问题不断出现，争论也较激烈，研究者在将体细胞基因治疗方式应用到临床时，应当比应用心脏移植、试管婴儿等技术还要审慎和仔细。80年代初，在非常缺乏临床基因治疗研究的证据的情况下，美国的科学家便对病人进行了临床基因治疗的尝试。由于试验结果不明显，且并没有进行伦理论证，因而这一做法受到了广泛的谴责。美国的体细胞基因治疗因此几乎停顿了10年。在对严重的综合性免疫缺陷疾病（SCID）病人的最初基因治疗实验获得一些对临床有益的研究结果之后，得到伦理审查的第一个体细胞基因治疗才应用到了人类，它的最初的草案经历了3年的讨论才得到批准。有关的伦理争论在这之前几乎持续了20年。[4]1999年9月，一个令人痛心的事件给生命伦理学界带来了新的思考。美国费城18岁的格辛戈患了一种遗传性疾病----良性鸟氨酸基转移酶（OTC）缺陷症。这种鸟氨酸代谢失调的疾病本可以通过营养和药物得以控制。但他却到宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所接受基因治疗的临床I期试验，这也是该研究所的第18位和最后一位受试者。在试验中，由威尔森（James Wilson）领导的研究小组将包含外源性治疗基因的腺病毒载体颗粒（最大剂量）注入到他的肝脏内。第二天，格辛戈病情加重，血氨急剧攀升，夜间开始昏迷不醒。4天后，由于强烈的免疫排斥反应，格辛戈的多个器官衰竭而死亡。这是第一例直接因体细胞基因治疗而死亡的临床试验。在2000年1月份的一次听证会上，格辛戈的父亲说：“这是一场本可以避免的灾难。我儿子事先并没有被告诉有什么严重的危险（包括试验用的猴子的死），他被诱导并错误地相信这次人体实验是有利于他的。”自愿受试者是受一个病人咨询网站吸引而来的。该网站把这项基因治疗方案称为“非常低的剂量和可喜的结果”的方案。这个事件既关涉到以前人们熟知的受试者知情同意的伦理问题，也涉及到过去人们常常忽略的研究者和受试者之间的利益冲突、研究者的科研责任。可以确定的是，这个事件不但不是一个负责任的临床试验研究，而且充满了误导和欺。首先这个试验不应该应用于人体，因为在预备研究时猴子有类似反应，有些已经死亡。以前一位病人仅输入了较低剂量病毒，就发生了肝损害。而网站公布的信息不但并未提及预备研究时动物的反应，反倒承诺试验能及早得到结果，且使用的病毒剂量很低，最后的同意书也未提及猴子死亡等相关事实。本来，参与基因治疗的知情同意书所包括的内容应经由伦理审查委员会详细讨论，并且受到公众的审查。但研究者却有意对美国国家卫生研究院（NIH）重组DNA顾问委员会隐瞒了向受试者肝内注射病毒载体这一事实。这个事件的伦理问题已不仅仅是采取何种步骤来确保受试者真正的知情自愿的同意，而是研究者作为科学家的责任以及研究者和受试者之间的利益冲突。科学家在研究中的责任以及研究者和受试者之间的利益冲突，近年来已引起生命伦理学界的关注和讨论。科学家在研究中的责任包括：科学家的诚信、对科学中不当行为的监控及科学家的责任等重要问题。从科学进步的角度来讲，向受试者提供重要的事实，包括他们疾病的真实情况、治疗方法、研究中采用的方法、研究的利弊等对于科学研究者来说是一个挑战，但从科学是为人类服务这个目的和科学、人类的尊严本身来看，科学家的诚信和社会责任非常重要，绝不能抛弃。本事件中的当事人威尔森拥有一个公司，这个公司对他实验室中的发现拥有专利权。这就是说，他和他的同事在这项技术的知识产权的诱惑下，违反科研伦理进行了这次体细胞基因治疗试验。这时试验中所包含的研究者的经济利益，可能与受试者的生命利益产生冲突。而研究者不但没有避开这些利益冲突，反倒向受试者隐瞒了真相。利益冲突是由经济发展所引发的一种新的生命伦理问题。企业为实验提供巨大的经济支持的同时，也就给科研注入了活力。然而企业对科研领域的控制, 却能够使某些科学家和科研机构逐渐失去自己的独立性，造成一些科研人员的科研伦理观念受到侵蚀，科研诚信受到损害。[5]利益冲突也包括科学进步与公众利益、企业利益之间冲突等等。目前生命伦理学界所捍卫的是病人或受试者的根本利益，所强调的是对人体试验研究中各种利益的分析和解决。鉴于体细胞基因治疗研究的这一不良事件，威尔森所在的美国宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所的研究已被停止。但体细胞基因治疗研究这一事件已作为典型案例得到了持续的讨论，这一事件加深了我们对基因治疗伦理的认识，也推动了生命伦理学理论研究的深化。二、生殖细胞基因治疗的伦理争议生殖细胞基因治疗正处于试验研究之中，尚未进入临床人体应用阶段。但在美国，相关的伦理讨论从50、60年代就开始了。有人认为，那时就可以进行改变人类生殖细胞基因的治疗，也有人则认为需待技术的改进和完善之后才能进行。1992年9月，尼尔博士向NIH审查委员会提交了有关生殖细胞的自发突变和诱导突变的伦理问题的提案，提出及早讨论伦理问题可以降低风险，做好准备。一旦技术突破，生殖细胞基因治疗可行，那么预先的伦理讨论对于合理的监督政策的制定便奠定了良好的基础。[6]生殖细胞基因治疗可能在这些临床病例下得到应用： 当妻子和丈夫都是隐性遗传病患者时，那么他们的后代就可能全部患有相同的遗传病。当夫妻是隐性遗传病基因的携带者时，那么他们的后代中有25%携带的基因可能是正常的，50%可能与他们的父母携带同样的遗传病基因，25%可能是该遗传病患者。在妊娠前三个月里，某种确诊的遗传病能够使胎儿遭受严重的不可逆的脑损伤，且没有其它可知的办法可以对宫内的胎儿进行基因修复。某个确诊的遗传病影响患有该病的父母身体上许多不同部位的不同细胞类型，而体细胞基因治疗只能治疗某一特定细胞类型，生殖细胞基因治疗则可以在早期进行而影响各种细胞，可能是预防该病遗传给未来后代的唯一可行的方法。赞成生殖细胞基因治疗的科学家认为，生殖细胞基因治疗可能是预防基因缺陷所致的特殊生物体损伤的唯一方法。它比体细胞基因治疗技术还要成功，因为它所需的技术突破是基因置换或基因修复。体细胞基因治疗技术使用的是基因添加的方法，这种方法所使用的功能正常的基因和原先功能异常的基因都被保留在靶细胞中。而生殖细胞基因治疗技术使用的基因置换或基因修复的方法则避免了这种风险，而且它还能彻底消除生殖细胞显性遗传病。[7]赞成生殖细胞基因治疗的学者还从父母的角度论证： 父母希望他们的子女以及子女的后代免于出生时就患有遗传病，免于出生后采用体细胞基因治疗。父母也希望免除因可能传递给后代相关的遗传病而面临的各种困难的抉择。父母为子女的健康做出的任何一个真诚的决定都应受到道德和法律的保护。[8]这种赞成生殖细胞基因治疗的论证遭到了许多反驳，反驳的理由基于技术负效应，即一旦技术上发生问题，这种负效应便是严重且不可纠正的。因为技术的不可预测的负效应，不仅影响受试者，而且还将影响他们的后代。针对父母可以为后代子女的健康做出决定的伦理辩护，反对者则从后代人权的角度进行了反驳，认为后代有从父母那里继承没有被人工干预的“遗传财产” 的道德权利，即使父母的目的是为了使后代免受疾病的困扰。任何事物本质上都受一定约束，即使是最仁慈的行为也不能超越这个限制。[9]生殖细胞基因治疗如果成功，可一次性祛除患者和后代的遗传病或癌症等绝症，这样好的技术似乎不应放弃。但我们要考量的是技术层面的负效应是什么，是否不可预测，不可纠正。当一个技术尚未成熟到可以应用于人类研究或治疗，人们就应等待它的基础研究的继续发展。研究人员和保健人员的职能有探究治疗和预防人类疾病的新方法的自由，但生殖细胞基因治疗只有真正具有了预防遗传缺陷和治疗遗传疾病的功能后，才能与医学的目的相一致，才能临床应用于人体。我们也希望伦理层面的探讨继续进行，并且指导技术的发展。2002年末，联合国教科文组织国际生命伦理委员会公布了技术和伦理层面的论证结果：就技术层面而言，人们还无法修正遗传缺陷，该领域的研究进展也很有限。一个主要的障碍就是对基因的表达难以把握，外来遗传物质的任意结合很可能在细胞层面造成无法想象的影响及对胚胎、胎儿和儿童的成长造成伤害。在伦理层面，担忧“以治疗为目的”的基因治疗和“改进正常的特征”的增强基因工程之间的区别很模糊，未来的知识和技术很可能把目标放在干预“好”和“坏”的人类特征上，这将提出一些基本的道德问题。[10]联合国教科文组织伦理委员会及大多数国家的伦理准则建议，可以使用植入前诊断和选择性放弃一个具有遗传病的胚胎，而不进行生殖细胞的基因改造。这就是说，不伤害受试者、患者及后代是起码的道德底线。三、增强细胞基因治疗的伦理争议增强细胞基因治疗不是真正意义上的纠正疾病基因，而是改变人的正常特性，一般称为增强基因工程。增强基因工程可分为与健康相关的增强和与健康不相关的增强。与健康相关的增强：如增强免疫力，提高免疫系统抵御功能，促进健康。相关的伦理问题包括：基因增强仅仅应用于知情同意的成年人吗？ 父母在道德上可以为了他们的孩子的利益而接受基因增强吗？ 增强应该适用于所有的人，抑或只能施惠于那些能承受费用的人？ 生殖细胞基因增强在道德上是否可以接受等等。与健康无关的增强例子如：为使儿子长成一个高个子篮球运动员，父母可要求把一个生长激素基因植入他们正常生长的儿子的体细胞内，或植入自己的生殖细胞内。改变人的肤色、发色、智力、性格甚至道德观念也是与健康不相关的增强的主要内容，对这样的增强，存在的伦理争议更多，更复杂。无论是与健康相关的增强和与健康不相关的增强，只要不是出于技术滥用的目的，将生殖细胞增强基因工程用于种族清洗、创造优势人种、创造非人生物等，我们可以肯定这是现代人对后代人施以的“善行”。但正如某学者指出的那样；“我们为未来人作决定，完全是出于善良的目的，是为了使未来人类拥有一种有价值的品质。然而，这一点非但不能构成为他人作决定的理由，反而只能表明是一种“善良的”强制。这是因为：它违背了伦理学上最基本的为任何人所享有的自决权的原则。它对人的尊严与基本的人权都是一种严重的侵害。在干预生殖细胞或受精卵基因的过程中，未来人类的基因配置是由父母、医生或国家决定的，而个体的人仅仅是前者所决定与创造的结果。其次，正常情况下，任何一个人的遗传特征均归因于其父母遗传物质的组合的偶然性，是自然随机配置的结果，换言之，是由上天或上帝决定的。现在，如果我们通过基因技术对人的遗传基因进行人为的干预，这无疑意味着是医生或研究人员要扮演上帝的角色。[11]许多生命伦理学学者对上面的观点提出疑问：许多后代人出生和后代人的许多方面都是由父母在医生的帮助下决定的，父母在医生和高科技的帮助下已做过了许多善事。应用高新生殖技术的医生或研究人员已经扮演“上帝”的角色，而且还在继续扮演上帝的角色。一个学者还用儒家哲学论证他的观点。他认为从儒家的“天道就是仁道”，“智以辅仁”的思想推断，只要一个知识或技术是出于好意，儒家就认为应该欢迎和支持。[12]当然，有一种观点认为未来世纪的人要求何种权利是未知的。没有人知道许多世纪以后的人们对于权利问题持何种观点。也可能他们完全拒斥权利的要求或不需要权利或对权利不感兴趣。换言之，未来时代的价值和信念体系将会不同于、甚至迥然不同于我们。对这些观点，值得思考的是：医疗保健的仁术和“仁者”扮演“上帝”可以到什么程度？人类对基因操纵的终级标准究竟是什么？有学者对怎样界定有价值的品质提出争议，认为用增强细胞基因工程去产生增强效应不好操作，因为无法确定增强什么，什么是增强的标准。有学者还用老年化作为案例说明：老年化进程究竟是一种疾病还是一种正常状况，医学家认为也难以分辨。因此用遗传学方式延长生命，其意义就难以确定。就算人们会按一定的价值观去增高、增智，社会也会产生由这些价值观导致的不平等和歧视。[13]看来，就与健康无关的增强基因工程而言，绝对的科学自由和个人自由的观点是不合宜的。而且，从目前增强基因工程的技术进展来看，人们还无法确知大多数行为特性与基因及环境因素之间的相互作用。应当说，人类的许多行为心理特征都是基因与环境共同作用的结果，尤其人的智力、运动能力、艺术能力更是如此。因此，试图用改变生殖细胞或体细胞的某个基因来实现这种增强，应该说是很难成功的。即便这样的增强细胞工程在某种程度上得以实现，我们就可以因为尊重父母在生殖上有提高后代的“生命质量”这个“特权”而左右后代的“开放性未来”吗？况且我们连这个“开放性的未来”是有利于他还是不利于他都无法确定，就对他的遗传基因进行这种干预，把风险和后果强加于这个未来的人，这在伦理上当然是不能接受的。【参考文献】 [1]王延光：《中国当代遗传伦理研究》，北京理工大学出版社，2003年11月，第 18—28页。 [2]邱仁宗等 ：《生命伦理学概论》，中国协和医科大学出版社，2003年，第156页。 [3]孙慕义：《新医学伦理学概论》哈尔滨出版社，1995年第141页。 [4]张大庆，体细胞基因治疗中的伦理学问题，《医学与哲学》1996年，第3期。 [5]陈元方等《生物医学研究伦理学》，中国协和医科大学出版社，2003年9月，第77页。 [6]LeRoy Walters, Julie Gage Palmer，The Ethics of Human Gene Therapy, Oxford University Press, 1997，P60. [7]Hans-Martin Sass, Copernican Challenge of Genetic Prediction in human Medicine,1988。 [8]LeRoy Walters, Julie Gage Palmer，The Ethics of Human Gene Therapy, Oxford University Press, 1997，P70. [9]邱仁宗，人类基因工程和未来时代的责任(上)《医学与哲学》，1996（6），第285～286页。 [10]联合国教科文组织国际生命伦理委员会，“关于胚胎植入前基因诊断和生殖细胞干预的报告” 《医学与哲学》，2004年（10），第11页。 [11]甘绍平， 基因工程伦理的核心问题. 哲学动态. 2001，（1）：第33-35页。 [12]张新庆，“基因治疗在中国”，《中英生命伦理学研讨会论文集》2004年8月。 [13]邱仁宗，人类基因工程和未来时代的责任(上)《医学与哲学》，1996（6），第285～286页。（录入编辑：神秘岛）中国社会科学院哲学研究所 版权所有 亿网中国设计制作 建议使用以上版本浏览
题目：人类基因组计///作者///院系：///年级：///学号：摘要：人类基因组计划由美、英、日、中、德、法等国参加进行了人体基因作图，测定人体全部DNA序列创建计算机分析管理系统，检验相关的伦理、法律及社会问题，进而通过转录物组学和蛋白质组学等相关技术对基因表达谱、基因突变进行分析，可获得与疾病相关基因的信息。在揭示人类发展历史，基因治疗，农作物绿色革命，DNA鉴定方面具有深远影响。关键字：人类基因组计划正文：人类基因组计划人类基因组计划于20世纪80年代提出，由国际合作组织包括有美、英、日、中、德、法等国参加进行了人体基因作图，测定人体23对染色体由3×109核苷酸组成的全部DNA序列，于2000年完成了人类基因组“工作框架图”。2001年公布了人类基因组图谱及初步分析结果。其研究内容还包括创建计算机分析管理系统，检验相关的伦理、法律及社会问题，进而通过转录物组学和蛋白质组学等相关技术对基因表达谱、基因突变进行分析，可获得与疾病相关基因的信息。人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划和阿波罗计划并称为三大科学计划。人类基因组计划在二十多年的时间里取得了较大进展。人类基因组计划最早在1985年由诺贝尔奖获得者，美国的杜尔贝克Renato Dulbecoo提出。最初目的是完成人类基因组全长约30亿个核苷酸的碱基序列测定，阐明所有人类基因并确定其在染色体上的位置，从而破译全部的人类遗传基因。1986年3月7日，杜尔贝克在《科学》杂志上发表了一篇题为“癌症研究的转折点——测定人类基因组序列”的文章，指出癌症和其它疾病的发生都与基因有关，并提出测定人类整个基因组序列的途径和重要意义。1988年美国能源部和国家卫生研究院率先在美国开展人类基因组计划，并经国会批准由政府给予资助。此后，成立了一个国际间的合作机构——人类基因组织(Human Genome Organization)，由多个国家筹集资金和科研力量，积极参加这一国际性研究计划。1990年10月，国际人类基因组计划正式启动，预计用15年时间，投资30亿美元，完成30亿对碱基的测序，并对所有基因(当时预计为8万～10万个)进行绘图和排序。全球性人类基因组计划有美国、英国、日本、法国、德国和中国六个国家负责，其中美国承担了全部任务的54%，英国33%，日本7%，法国，德国，中国于1999年9月获准加入人类基因组计划并承担了1%的测序任务，即3号染色体断臂自D3S3610标志至端粒区段约3000万个碱基的全序列测定。中国1993年启动了相关研究项目，相继在上海和北京成立了国家人类基因组南、北两个中心，并承担人类基因组计划中1%的测序任务。经过多个国家的科学家的共同协作，人类终于在20世纪90年代完成了对自身基因组测序的初步工作。2003年6月，中、美、日、德、法、英等六国科学家宣布首次绘成人类基因组“工作框架图”。2003年4月14日，中、美、日、德、法、英等六国科学家宣布人类基因组序列图绘制成功，人类基因组计划的所有目标全部实现。2004年，人类基因组完成测序；2005年，人类X染色体测序工作基本完成，并公布了该染色体基因草图。HGP的主要任务是人类的DNA测序，包括下图所示的四张谱图，此外还有测序技术、人类基因组序列变异、功能基因组技术、比较基因组学、社会、法律、伦理研究、生物信息学和计算生物学、教育培训等目的。1、遗传图谱（genetic map）又称连锁图谱(linkage map)，这是根据基因或遗传标记之间的交换重组值来确定它们在染色体上的相对距离、位置的图谱。其图距单位是厘摩（coml），以纪念现代遗传学奠基人摩尔根。遗传图谱的建立为基因识别和完成基因定位创造了条件。意义：6000多个遗传标记已经能够把人的基因组分成6000多个区域，使得连锁分析法可以找到某一致病的或表现型的基因与某一标记邻近（紧密连锁）的证据，这样可把这一基因定位于这一已知区域，再对基因进行分离和研究。对于疾病而言，找基因和分析基因是个关键。2、物理图谱（physical map）物理图谱是指有关构成基因组的全部基因的排列和间距的信息，它是通过对构成基因组的DNA分子进行测定而绘制的。绘制物理图谱的目的是把有关基因的遗传信息及其在每条染色体上的相对位置线性而系统地排列出来。DNA物理图谱是指DNA链的限制性酶切片段的排列顺序，即酶切片段在DNA链上的定位。因限制性内切酶在DNA链上的切口是以特异序列为基础的，核苷酸序列不同的DNA，经酶切后就会产生不同长度的DNA片段，由此而构成独特的酶切图谱。因此，DNA物理图谱是DNA分子结构的特征之一。DNA是很大的分子，由限制酶产生的用于测序反应的DNA片段只是其中的极小部分，这些片段在DNA链中所处的位置关系是应该首先解决的问题，故DNA物理图谱是顺序测定的基础,也可理解为指导DNA测序的蓝图。广义地说，DNA测序从物理图谱制作开始，它是测序工作的第一步。制作DNA物理图谱的方法有多种，这里选择一种常用的简便方法──标记片段的部分酶解法，来说明图谱制作原理。用部分酶解法测定DNA物理图谱包括二个基本步骤：(1)完全降解 (2)部分降解3、序列图谱（sequence map）随着遗传图谱和物理图谱的完成，测序就成为重中之重的工作。DNA序列分析技术是一个包括制备DNA片段化及碱基分析、DNA信息翻译的多阶段的过程。通过测序得到基因组的序列图谱。4、基因图谱（DNA map）基因图谱是在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基础上绘制的结合有关基因序列、位置及表达模式等信息的图谱。在人类基因组中鉴别出占具2%~5%长度的全部基因的位置、结构与功能，最主要的方法是通过基因的表达产物mRNA反追到染色体的位置。原理基因图谱的意义在于它能有效地反应在正常或受控条件中表达的全基因的时空图。通过这张图可以了解某一基因在不同时间不同组织、不同水平的表达；也可以了解一种组织中不同时间、不同基因中不同水平的表达，还可以了解某一特定时间、不同组织中的不同基因不同水平的表达。人类基因组计划的实施具有重大意义和影响。第一，揭示人类发展历史破译生命密码的人类基因组计划有助于人们对基因的表达调控有更深入的了解。同时，人类基因组图谱对揭示人类发展、进化的历史具有重要意义。对进化的研究，不再建立在假说的基础上，利用比较基因组学，通过研究古代DNA，可揭示生命进化的奥秘以及古今生物的联系，帮助人们更好地认识人类在自然界中的地位。第二，基因治疗获得人类全部基因序列将有助于人类认识许多遗传疾病以及癌症等疾病的致病机理，为分子诊断、基因治疗等新方法提供理论依据。在不远的将来，根据每个人DNA序列的差异，可了解不同个体对疾病的抵抗力，依照每个人的“基因特点”对症下药，这便是21世纪的医学——个体化医学。更重要的是，通过基因治疗，不但可预防当事人日后发生疾病，还可预防其后代发生同样的疾病。第三，基因工程药物研究基因工程药物，是重组DNA的表达产物。广义的说，凡是在药物生产过程中涉及用基因工程的，都可以成为基因工程药物。基因技术应用于制药工业，可以生产出高效、高产、廉价、不再苦口的防治疾病的新药物，从而引起制药工业的革命性变革。对于肝炎、心血管疾病、肿瘤、艾滋病等目前尚无良药可治的重大疑难病，人们对生物工程寄予厚望，期待基因工程技术生产出有效地治疗药物。第四，农作物的绿色革命科学家们在利用基因工程技术改良农作物方面已取得重大进展，基因技术的突破使科学家们得以用传统育种专家难以想象的方式改良农作物。例如，基因技术可以使农作物自己释放出杀虫剂，可以使农作物种植在旱地或盐碱地上，或者生产出营养更丰富的食品。科学家们还在开发可以生产出能够防病的疫苗和食品的农作物。基因技术也使开发农作物新品种的时间大为缩短。利用传统的育种方法，需要七、八年时间才能培育出一个新的植物品种，基因工程技术使研究人员可以将任何一种基因注入到一种植物中，从而培育出一种全新的农作物品种，时间则缩短一半。第五，DNA鉴定DNA鉴定已经给法医科学和犯罪司法系统带来了一场革命。DNA已经成为无数审判中的关键证据，帮助警察和法庭鉴别暴力犯罪中的罪犯，而且可信度非常高。它能够确定犯罪的人，同时也能够证明误判的人无罪。不仅如此，DNA鉴定还可以用于帮助寻找失踪的人、谋杀或事故中的受害者；还可以用于证明或否认父子关系。第六，转基因动物随着基因工程技术的飞速发展及其在动物上的应用，转基因动物的发展呈现出一片“大好形势”。比如基因育种能提供高产优质抗病的“超级动物”；基因工程疫苗为畜牧业节省了大笔开支；通过转基因动物进行器官移植。人类基因组的重要性由以上的事实我们可以看出，要想解开人类自身的秘密，就要从破解基因的密码做起。对人类基因的了解和掌控，也将对人类物种的进化、人类社会的进步产生强大推动作用。通过对人类基因已知和未知领域的探索，可以找到更好的基因更有利人类进步的基因，人类社会将从本质上发生突破性的飞越。因此我们可以说，这项耗资大耗时长的人类基因组计划确实是非常必要而且永世受益的。对于生物学界来说这可能是很小的一步，但对人类社会来说却是非常大的一步。尽管该计划已宣告完成，但该计划尚未得出令人满意的人类基因图谱，因此，科学工作者们对人类基因组的探索研究仍在紧张的进行中。希望在不久的将来，人类能解开基因的面纱，了解它掌控它，给人类社会带来无穷的财富。参考文献：1、章波《人类基因研究报告》重庆出版社 2006年版2、钱俊生、孔伟、卢大振《生命是什么》中共中央党校出版社2000年12月版3、C.丹尼斯、R.加拉格尔、.沃森 序《人类基因组 我们的DNA》科学出版社2003年4月版4、杨业洲、陈廉《人类基因组计划》实用妇产科杂志2001年1月第17期 (Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2001 January )5、参考资料：《科学》（Science）
2018年，免疫检查点抑制剂在国内上市，中国患者有更多机会享受免疫治疗带来的生存获益。而且，我们也迎来了更多的免疫治疗成果；更多的免疫治疗适应症获批用于临床实践。 点击进入>>> 2018 肿瘤免疫治疗十大事件 北京时间10月1日消息，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓！ 美国科学家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo）获得2018年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”所做出的贡献。 正如很多人所言，艾利森教授与本庶佑教授，以及其他科研人员在免疫疗法上的开拓性贡献，彻底改变了人类对抗癌症的格局。 点击进入>>> 免疫疗法为啥能获诺贝尔奖？这些知识点你要知道 免疫治疗已被证明在多种癌症中发挥重要的抗肿瘤效应，尽管CTLA4和PD-L1/PD-1抗体已在临床试验中取得成功，但仅有小部分患者表现持久性的临床应答，表明现阶段对于癌症免疫仍然需要更为广泛的认识。 点击进入>>> 细数免疫治疗的“直系及旁系亲属们” 随着纳武利尤单抗通过国家药品监督管理局审批成功上市，中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者迎来了免疫治疗新时代。由于肿瘤免疫治疗是新兴治疗手段，临床药物可及后，医生们仍然受到很多问题困扰。比如，哪些NSCLC患者是肿瘤免疫治疗的优势人群，纳武利尤单抗能不能在一线使用，治疗前到底要不要检测PD-L1，免疫相关不良反应该怎么处理等等。医脉通特意邀请了吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科崔久嵬教授为大家讲述肿瘤免疫治疗可及后的临床使用指导，以下是详细内容。 点击进入>>> 专家访谈丨崔久嵬教授：肿瘤免疫治疗可及后的临床使用指导 免疫检查点抑制剂进入中国，大批非小细胞肺癌（NSCLC）患者将有机会接受免疫治疗，从而获得长期生存的机会。目前唯一在中国市场上市的针对NSCLC的免疫检查点抑制剂——纳武利尤单抗，获批的 适应证 是：单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 中国SDFA的批准适应症中，并没有规定要做任何的检测，比如PD-L1或TMB（肿瘤突变负荷）等。有医生问：“二线使用纳武利尤单抗，是否需要进行PD-L1检测呢？” 首先，问题的起源在于：免疫治疗是否能够找到满意的预测标志物？在免疫治疗的临床试验，研究者试图从多种标志物中探寻免疫治疗可能的获益人群。PD-L1作为一个潜在的预测标志物，但其表达的波动性较大，作为统一的预测标志物存在挑战。Blueprint研究告诉我们，不同平台间检测PD-L1表达水平的一致性不佳，检测方法也尚存较大争议。 点击进入>>> 【悦然读IO】二线使用纳武利尤单抗，是否需要进行PD-L1检测 6月15日，纳武利尤单抗-欧狄沃成功在中国获批上市，我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者终于迎来了肿瘤免疫治疗药物。在免疫检查点抑制剂可及后，临床医生和患者面临的将不再是“冷冷”的临床试验数据，更多的、更为迫切的是需要直面肿瘤免疫治疗NSCLC的真实世界大数据。 针对肿瘤免疫治疗真实世界与临床试验的差异情况以及对中国NSCLC人群真实应用肿瘤免疫治疗的期许，医脉通特意采访了广东省人民医院肿瘤中心的杨衿记教授。 点击进入>>> 专家访谈丨杨衿记教授：真实世界中的NSCLC肿瘤免疫治疗 免疫治疗在肿瘤领域取得了不菲的疗效，为多类肿瘤患者带来了长期生存的可能。在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反应（irAE）。免疫治疗的作用机制不同于传统的化疗、靶向治疗，所以irAE也与化疗、靶向治疗的毒性不同，再加之免疫治疗是一种新颖治疗手段，irAE管理可能更应该受到重视。所以，医脉通特意从irAE的管理关键、总体原则及大家最为关注的肺毒性的处理以及发生irAE后免疫治疗的再使用这几点出发，采访了广州医科大学附属第一医院周承志教授，希望大家进一步熟悉irAE的管理原则和方法。 点击进入>>> 专家访谈丨周承志教授：免疫相关不良反应（irAE）的管理原则和方法 基于铂类的化疗长期以来一直是无驱动基因突变的非小细胞肺癌患者的主要一线治疗方案，但效果有限。免疫治疗可以改善这一群体的生存结果并正在彻底改变治疗前景，将NSCLC的一线治疗重点转向免疫联合治疗。 点击进入>>> 单药还是联合？这是一个问题 肿瘤治疗领域自进入免疫治疗时代以来，多瘤种全面开花，患者生存获益频频传来捷报。如今肿瘤治疗开始逐步迈入免疫治疗时代，在这个时期临床研究重点是明确最大获益人群，优化并选择优势患者。生物标志物则是指导免疫治疗临床决策的主要手段之一。目前用于预测NSCLC免疫检查点抑制剂疗效的标志物主要为PD-L1和TMB。它们与免疫检查点抑制剂疗效的关系究竟如何？有哪些优缺点？是否还有其他合适的生物标志物？ 医脉通特意邀请了中国医学科学院肿瘤医院王洁教授撰稿，为大家详解非小细胞肺癌免疫治疗的生物标志物。 点击进入>>> 专家视角丨王洁教授：非小细胞肺癌免疫治疗的生物标志物 20世纪70年代，靶向特异性靶标的单抗横空出世，自此而后陆续涌现一批用于肿瘤治疗的单克隆抗体，如免疫检查点抑制剂。本文主要盘点PD-1免疫检查点抑制剂在各种肿瘤中的应用。 单克隆抗体主要通过与肿瘤细胞表面上表达的抗原结合产生抗肿瘤作用，主要机制包括：a）通过诱导凋亡或下调细胞生存信号，直接产生细胞毒性，b）呈递细胞毒素和放疗剂，c)抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性，d）靶向生长因子和脉管系统，从而预防肿瘤生成，e）靶向基质细胞或微环境的联结点。 PD-1是属于CD28/CTLA-4受体家族的免疫检查点，与两个已知配体结合，即PD-L1和PD-L2。PD-1一旦与PD-L1结合，即下调T细胞的功能。PD-1和PD-L1抑制剂可用于各种恶性肿瘤的治疗。 点击进入>>> 一文读懂丨PD-1抑制剂在多种肿瘤中的应用 如今，免疫治疗可谓是肿瘤界的宠儿，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）可能是最有前景的免疫治疗。ICIs与化疗、靶向治疗作用于肿瘤细胞不同，它是直接作用于自身免疫系统，阻断免疫检查点（如PD-1）与其配体结合，恢复T细胞的活化和增殖，以达到杀伤肿瘤细胞的作用。 不同于传统治疗的作用机制也让免疫治疗产生了独有的特征。体现在疗效上有应答持久、长期生存；在应答模式上有非常规的延迟反应及假性进展；而又因为它非常规的应答模式，可能需要新的评估终点；最后在毒副作用上，也有其独特的免疫治疗相关不良反应（irAE）。 点击进入>>> 一文概览丨肿瘤免疫治疗的特征 免疫治疗正在改变肿瘤治疗的格局，部分患者经免疫治疗后获得了长期的生存，持久的应答；但免疫治疗在带来骄人疗效的同时，也会存在毒副反应。与传统治疗不同，免疫检查点抑制剂相关的毒副反应比较独特，称为免疫治疗相关的不良反应（irAE）。随着免疫检查点抑制剂应用的增多，人们对irAE也更加关注。医脉通特别邀请了中国医学科学院肿瘤医院王燕主任就临床irAE常见10问作出解答。 点击进入>>> 专家访谈丨王燕教授：irAE 10问 中枢神经系统是肺癌常见的转移部位，10%的患者在初次就诊时就会出现；据文献统计，肺和支气管癌脑转移率在男性为28%，女性为26%；表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者的发生概率更高，约为44%(脑转移和脑膜转移)。 非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者预后极差，在不给予治疗的情况下，平均中位生存时间少于7周。小细胞肺癌（SCLC）虽然仅占肺癌的15%，但病理特征显示恶性度高，更易发生早期转移，约有80%的SCLC在发展过程中会出现脑转移，经过治疗的SCLC的中位生存时间，也仅有5个月。 在免疫治疗出现之前，脑转移的治疗手段主要为放疗（全脑放疗&立体定向放疗）、手术、化疗及靶向治疗。随着诊疗技术的发展，脑转移患者的OS不断延长，但患者的治疗需求仍未满足。 随着免疫检查点抑制剂（Immuno-Checkpoint Inhibitor，ICI ）的发展，为肺癌，特别是NSCLC的治疗开启了一条新的途径。 脑转移，可以看作是肺癌的后院深宫，面对重幔厚闱，我们来看看免疫治疗是如何拔簪挑灯，拈花祭雪，动心忍性，入主后宫的。 点击进入>>> V辣有货 | 肺癌脑转移的免疫治疗进展 和65岁以下的NSCLC患者相比，老年患者的发病率和死亡率都呈指数级增加。据统计，NSCLC中位发病和死亡年龄为70和72岁。随着免疫检查点抑制剂改变了NSCLC的治疗格局，老年患者是否同样可以从免疫治疗中获益呢？ 点击进入>>> 悦然读IO | 老年NSCLC患者使用免疫检查点抑制剂：优还是劣？ 目前NMPA批准的肺癌免疫治疗（此处特指免疫检查点抑制剂）药物为纳武利尤单抗（nivolumab，欧狄沃?），适应症为：单药治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 基于临床研究证据，3个大型三期研究（CheckMate 017/057/078）奠定了纳武利尤单抗的二线治疗新高度的地位。但是在临床实践中，有部分患者的二线方案并非是多西他赛单药化疗。如果对照方案选择化疗+抗血管生成治疗的话，那么纳武利尤单抗 vs 化疗+抗血管生成治疗，哪个更好呢？这是临床医生关心的问题，如果没有证据支持的话，还真的不能妄下结论呢！2018年6月Scientific Reports杂志发表了一篇间接比对的meta分析，回答了这一问题。 点击进入>>> 悦然读IO | 晚期NSCLC二线治疗： 免疫单药 vs 化疗+抗血管生成，哪个更好？
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目前，癌症仍是威胁人类健康的第一大杀手。如何攻克癌症，一直是世界医学界最重要的课题。最近，不断有好消息从日本传出：日本的研究机构已经找到了几种治疗癌症的新方法。国际肿瘤学界的著名专家都承认，近来，在业界出现了一个“日本现象”，是说日本在治疗癌症方面的研究比较活跃，发表的论文数量非常多，其研究成果纷纷被其他国家效仿。日本已经成为世界癌症研究最领先的国家。近日，记者专程走访了日本国立感染症研究所、千叶大学和大阪府立成人疾病研究中心等权威癌症研究机构，全面了解了基因疗法、免疫疗法和疫苗疗法等三种癌症治疗的新方法。基因疗法主要治疗食道癌记者首先采访了日本千叶大学基因疗法研究小组的带头人落合武德教授。该研究小组近年来一直从事基因疗法治疗食道癌的研究，目前已取得了显著的疗效。落合武德教授对记者说：“目前我们已经找到了对癌细胞有抑制作用的基因。”他们利用“消毒”处理后的病毒载体把这些基因输送到肿瘤部位，对抗变异的癌细胞。晚期食道癌患者大多活不过1年，但试验证明，在接受基因治疗的10名晚期食道癌患者中，9人的肿瘤在一段时间内没有增大，6人的存活时间超过了1年。治疗的副作用也只表现为发烧，对身体没有太大影响。落合武德教授告诉记者，研究证实了癌症基因疗法的安全性和有效性，今后将增加病例加大临床试验规模，以便进一步确认其疗效。目前，利用基因攻克癌症的研究，正在日本相关机构紧锣密鼓地进行着。据日本研制基因治疗载体的朱亚峰博士介绍，这项研究的关键主要有两方面，一是如何筛选被当作“药”的基因，二是作为输送工具的病毒载体的开发。癌症基因疗法的研究已有十多年历史，但目前大多数治疗方案都还停留在临床试验阶段，原因就是这两点难有较大的突破。不过朱博士认为，千叶大学研究组进行的这项研究，已经为找到突破口提供了很大的的希望。免疫疗法防止癌细胞转移除了基因疗法之外，在同一时间，日本在免疫细胞疗法上也取得了喜人的进展。日前，大阪府立成人疾病中心宣布，他们研究出了一种新疗法———“基本免疫疗法”。大阪府立成人疾病中心医药局局长儿玉宪博士在接受记者采访时说，“基本免疫疗法”的原理是，先对细菌或病毒进行特殊处理，然后注入患者体内，体内免疫细胞上的蛋白质会将其视为病原体侵入，从而“通知”并激活免疫细胞；研究发现，这些免疫细胞会攻击癌细胞，并在攻击的同时不断壮大，形成强大的免疫力，并最终消灭癌细胞。儿玉宪博士进一步介绍说，人类通过不断进化，人体本身已具备了很强的免疫力。如果免疫力降低了，自然容易受到病毒的侵袭。“基本免疫疗法”的目的，就是想方设法唤醒人体自身的免疫功能。研究进一步显示，“基本免疫疗法”在控制肿瘤增大和防止癌细胞转移方面，效果显著。记者了解到，在新横滨药物医院等两所医院实施治疗的592例病例，均为不能手术的转移和复发病例，过去使用化疗的有效率为15%，但加入免疫疗法后，有效率提升到了21%，而且值得注意的是，有11%的患者半年以上病情稳定，没有恶化。因此，儿玉宪博士认为，免疫疗法与常规疗法结合使用效果最理想。30种疫苗治疗多种癌症日本国立感染症研究所相关负责人介绍，运用疫苗来治疗癌症也是日本肿瘤学界研究的主要方向之一。记者了解到，日本研制出的癌症疫苗目前已有30多种，已经先后投入临床试验，都取得了较好的效果。这些疫苗的研制成功能大大减少癌症的死亡人数，减轻患者的痛苦。日本的医学家目前正在进行一项大规模的疫苗试验，他们根据患者所患癌症类别的不同，分别选用不同的疫苗进行治疗。第一阶段临床试验证明，在108名直肠癌和前列腺癌患者中，注射疫苗以后有5人的肿瘤很快缩小了一半，另外28人的扩散明显放慢，疼痛减轻。其中，最令日本医学界欢欣鼓舞的是，由日本国立感染症研究所和东京大学联合研制成功了能够预防子宫癌的疫苗，并已经投入临床试验。该机构相关负责人对记者说，这种新的疫苗能够增强人体免疫系统抵抗人乳头瘤病毒（HPV）的能力。子宫癌、宫颈癌、肛门癌、阴茎癌等癌症都是人乳头状瘤病毒引起的，全世界每年有45万人因感染上这种病毒而患癌症。该疫苗的成功将降低日本的癌症死亡率。三种新方法世界领先彻底攻克癌症，是世界医学界的一个梦想，中国也不例外。10月30日，中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心主任吴凡说，我国的癌症患者已达到180万人，发生率约为十万分之七十，癌症的发病率还在上升。而癌症的主要治疗手段，在近半个世纪里没有发生本质的变化，还是手术、放疗、化疗这三大手段。中国医学科学院肿瘤医院内科李峻岭教授，多年来一直从事基因治疗癌症的研究，他向记者分析说，从目前的研究情况看，基因治疗很可能在将来成为与手术、放疗、化疗相并列的一类治疗手段。日本在这方面的研究可谓名列世界前茅。我国的基因治疗研究也已经进行了多年，但是跟日本的差距还非常大，目前大多还是在借用或重复日本的研究成果。我们也和日本的一些科研机构合作，验证了一些基因治疗的方法。但是，目前基因治疗的药物还非常昂贵，尚不能大规模进入临床。说到免疫疗法，李教授认为，这种提高患者免疫能力的治疗方法最适用于术后病情复发的患者。而且对肝癌、咽喉癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、恶性黑色肿瘤和恶性淋巴肿瘤等（还包括转移性癌症）都有不错的疗效。据李教授介绍，我国也在做针对HPV的疫苗，正在进行I期临床试验。目前效果还不明显。试验的关键在病例选择和随访上，在这方面，日本做得非常规范，值得我们学习。传统方法功不可没尽管攻克癌症的新疗法层出不穷，但鉴于大多仍处于研究阶段，还没有在临床普及，现在癌症的治疗手段还是离不开常规的三种方法，即手术、放疗和化疗。而在传统治疗方法上，日本也走在世界前列。儿玉宪博士向记者介绍，在手术方面，日本在食道癌、乳癌、胃癌、大肠癌和肝癌等的内窥镜早期黏膜切除的治疗上成绩卓著，接受治疗的患者中60%以上能活到5年以上。说到放疗，近年来，日本开始使用三维适形调强照射和强力放射线治疗等方法，可以达到与手术相似的效果。使用这种方法，可以使肺门型早期肺癌达到95%的治愈率。第三就是使用抗癌剂进行化疗。近年来，各种抗癌剂不断在日本问世，而且针对不同的癌症有不同的药物，尤其对睾丸癌、白血病效果显著，对肺癌也能收到40%的治愈率。在记者采访中，日本专家一致强调，早发现是癌症治疗关键中的关键。据儿玉宪博士介绍，自20世纪60年代初以来，日本政府就开展了以胃双重对比造影结合内窥镜检查的全民普查，使胃癌的早期诊断率大幅提高，经过40多年的努力，日本的早期胃癌已占全部胃癌的50%左右，而早期胃癌的治愈率在90%以上。日本此举使胃癌的死亡率明显下降。另外，日本现行的癌症普查制度，还包括派遣装有CT扫描仪的专用车“上山下乡”，到各村镇进行例行检查，有效提高了早期肺癌的发现率。这一制度的推广，将使日本肺癌的死亡率大大降低。面对日本层出不穷的治疗方法、研究成果及严格的预防措施，李峻岭教授向记者坦言：“在癌症治疗方面，中国与日本还有相当的距离，我们必须不断向日本学习。”