想要做好毕业答辩就要做好答辩的前期准备工作，尤其是答辩时候老师提问，我们可以从老师可能会提问的问题去自己做一下简答，要很熟悉自己的论文和观点，以下总结了一下毕业论文答辩中老师爱提问的一下问题，可以给大家参考一下！
1、论文中的核心概念是什么？用你自己的话概括一下。
2、你的毕业论文采用了哪些与本专业相关的研究方法？
3、论文中的核心概念怎样在你的文中体现？
4、你选题的缘由是什么？研究具有什么意义？（学术价值与现实意义）
5、文章的基本观点和立论的基本依据？
6、论文的理论基础与主体框架存在何种关联？最主要的理论基础是什么？
7、从反面的角度去思考：如果不按照你说的那样去做，结果又会怎样？
8、经过你的研究，你认为结果会是怎样？有何正面或负面效果？
不知道就说不知道，千万不要乱说一通。你就直接说你对这方面还不很了解，研究问题不够深入，以后会注意会在学习研究，还请老师多多指导。
态度一定要端正，给老师留下一个好的印象。答辩前问好，答辩后鞠躬感谢。
毕竟答辩是你毕业的必经之路，所以尽量把自己论文做的内容熟悉透，这样就可以尽量避免出错。
保持微笑，对着镜子提前演练几遍，相信可以熟能生巧，到时候正式答辩就不会显得紧张，大大降低出错率。
克服紧张、不安、焦躁的情绪，自信自己一定可以顺利通过答辩。
注意自身修养，有礼有节。无论是听答辩教师提出问题，还是回答问题都要做到礼貌应对。
听明白题意，抓住问题的主旨，弄清答辩教师出题的目的和意图，充分理解问题的根本所在，再作答，以免出现答非所问的现象。
若对某一个问题确实没有搞清楚，要谦虚向教师请教。尽量争取教师的提示，巧妙应对。用积极的态度面对遇到的困难，努力思考做答，不应自暴自弃。
答辩时语速要快慢适中，不能过快或过慢。过快会让答辩小组成员难以听清楚，过慢会让答辩教师感觉答辩人对这个问题不熟悉。
对没有把握的观点和看法，不要在答辩中提及。
答辩教师的提问安排在答辩人自述之后，是答辩中相对灵活的环节，有问有答，是一个相互交流的过程。一般为3个问题，采用由浅入深的顺序提问，采取答辩人当场作答的方式。那么论文答辩一般会问什么问题，又有哪些答辩技巧呢？下面就和我一起去看一下吧！
1、你的课题主要研究了什么?
回答：讲述我们课题的主要研究点就可以，大体上进行课题的研究描述。
2、 论文课题中标题概念的相关内容提问?如：电子商务的特征是什么?
回答：我们会就按照我们会的回答，假如我们不会先不要怕，把我们知道的进行回答表述就可以了。
3、 你的课题运用了什么现代技术?
回答：把我们研究课题中的一些现代技术表述出来即可。
4、你的课题研究的主要目的是什么?
回答：按照我们研究课题的目的进行回答，接着进行一下相关的拓展。
5、 你的课题框架是什么?
回答：针对这个问题，就要求我们在答辩前，一定要了解下我们自己的论文，了解我们论文课题的目录内容。
6、 你的课题研究的意义是什么?
回答：把我们课题研究的意义进行大概的表述，接着进行我们自己的一些独特见解。
7你的课题研究有什么亮点?
回答：把我们课题中采用的亮点表达清楚即可。
在参加论文答辩的时候，有些同学由于面对很多学校老师，可能会有怯场的心里，这个时候一定要保持冷静的头脑，切不可过分的紧张，而自乱阵脚，对待老师所提出的问题应当灵活应对。
不能因为老师否定了你论文中的某些观点就默认了，你要坚持你的观点，辩护自己的论文，引文有的答辩老师提出一些反对你论文的观点，并不是他本人的观点，二是想听听你对这种观点的评价和看法，或者是考验一下你的临场应变能力，和你对自己观点的坚定程度。
进行毕业论文答辩的同学一般都是首次。无数事实证明，他们论文答辩时，说话速度往往越来越快，以致毕业答辩委员会成员听不清楚，影响了毕业答辩成绩。故毕业答辩学生一定要注意在论文答辩过程中的语流速度，要有急有缓，有轻有重，不能像连珠炮似地轰向听众。在答辩时，学生要注意仪态与风度。
针对论文中某些论点模糊不清或者不够准确和确切的地方，对论据不够充分的地方，对论证层次比较混乱、条理难辩的地方提出问题。论文中没有说周全、没有论述清楚或者限于篇幅结构没有详细展开细说的问题，答辩委员也可能提问。
开题报告完成之后，要进行答辩，其目的主要在提高论文质量。不少学生都有疑问，开题报告答辩会问什么问题。开题报告答辩的话，主要是关于选题方面的问题，如选题的意义，可行性，路线等，论文答辩主要论文的部分，我们一般只要熟读论文就可以通过的。当然，我们需要掌握一些答辩的技巧，才能在答辩的时候更好的表达自己的观点。论文开题报告答辩须知为了保证学生的培养质量，提高论文质量，就必须对论文开题报告进行评价。论文开题报告会由3~5位相关学科的专家对论文开题报告进行评议，与企业合作的重大科研项目可以聘请1~2位相应企业的具有高级职称的专家参加，不同学科的论文开题报告的侧重点不同。论文开题报告会上学生应对课题进行详细汇报，并对专家提问做出必要的解释和说明。论文开题报告的成绩考核以合格、不合格记。评审小组成员最后签名并给出学生是否合格的评审意见。论文开题报告成绩不合格者，不得进入课题研究。开题报告答辩一般会问什么问题一是为什么要选这个题目，别人都是从哪些方面研究的，你的创新点在哪里?就是有什么地方跟别人的不一样，体现的意义在哪里?其次，你的框架结构的安排，采用的研究方法是什么?主要是看你的数据是从哪里来?如果有做调研，一定告诉大家。论文将是你自己做出的研究结论。简单说说即可。1-2分钟足够，切忌不要对着开题报告。从头念到尾。因为只是开题，老师更多是就你的选题和内容提出建议，当然还会看你的开题报告整体做得怎么样?是不是很认真，规范，有没错子漏字等低级错误。老师的建议认真听取即可。你可以补充解释，但无需争辩。开题报告答辩老师提问参考1.课题的立题依据(也即目的和意义);2.国内外相关研究现状;3.课题主要研究内容;4.主要技术步骤;5.时间安排;6.课题有无创新点;7.预期实验结果。开题报告答辩老师都会问到的三个问题时下，高校毕业生正纷纷进行毕业前的论文答辩。尽管对于论文答辩来说，主问委员会提什么问题是很难猜到的。但这并不等于说答辩委员出题是任意的、毫无规律可循的。事实上，答辩委员拟题提问是有一定的范围并遵循一定的原则的。不管什么专业的文章，在论文答辩的时候一般都会问到这三类问题。
胆囊结石的治疗首先要了解结石的具体情况，如大小，数量，胆囊功能如何等，如果结石较小，胆囊功能较好，可以考虑中药溶石化石，促进结石的排出
，同时恢复胆囊功能，改善胆囊内环境，尽量预防其复发，如果结石较大，胆囊功能不佳，不排除手术治疗的可能。
大多数胆囊息肉的症状与慢性胆囊炎相似，主要表现为右上腹轻度不适，伴有结石时可出现胆绞
痛，但也有相当数量的患者并无症状，只是在做健康体检时才被发现，建议尽早去医院治疗
先查个胃镜，明确有没有胃溃疡和十二指肠溃疡等胃肠道疾病，如果未见明显异常，先口服一些利胆药物，如舒胆片等，再注意一下饮食，油腻的，鸡蛋先不要吃，如果这样还是腹痛，那就考虑需要做手术，切除胆囊，两种方式，腹腔镜胆囊切除和开腹胆囊切除，首选前者，微创，创伤小，恢复快。
您还是有胆囊的炎症，应该继续抗炎治疗，但是阿莫西林是青霉素类的药物，可能对胆囊炎症疗效一般，可以考虑使用二代头孢类药物静脉给药，同时加用灭滴灵类药物。（李为民大夫郑重提醒：因不能面诊患者，无法全面了解病情，以上建议仅供参考，具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行！）309医院李为民
关于保胆的手术我帮您查了一下资料，以下这篇是发表在06年4月的中国医药论坛上的一篇文章的节选：以往对于胆囊结石的治疗方法主要是开腹手术或腹腔镜手术。切除胆囊，无可非议。随着近年来的研究和大量报道[1] ，胆囊切除术后的副作用在逐步增加，如消化不良、腹胀腹泻；胆囊切除术后导致胆管损伤；胆囊切除术后结肠癌发病率的增加(增加约45倍)；胆囊切除术后综合症升高；胆囊切除术后胆总管结石发生率的增加等等，不得不使我们对胆囊结石胆囊切除的“金标准”产生怀疑。在保胆和切胆之间，存在天壤之别，内镜保胆取石保留了胆囊的生理功能，切胆取石去掉了胆囊，丧失了胆囊生理功能，而引起了一系列生理障碍，甚至引发结肠癌。保胆取石术后胆囊结石复发率并不高，且术式十分安全，不会出现胆囊切除后的并发症。当然，对于胆囊坏疽、可疑癌变者，无疑应该切除胆囊，去掉病灶。现代医学技术的发展，对胆囊这一消化器官有了更进一步的了解，除了具有浓缩收缩和调解缓冲胆道压力的作用外，还是一个复杂的化学和免疫功能器官，不是可有可无的，而是十分重要的消化器官，决不能轻易切除.虽然目前你没有症状，但为了防范未然，建议还是手术取石，应该到正规的医院手术，费用根据术后有无并发症有所不同，同时和医院的级别有关。参考资料：[1]张宝善．内镜微创保胆取石术治疗胆囊结石和胆囊息肉．全国肝胆胰脾胃肠外科新技术、新发展高级研讨班论文汇编，20O4．
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无症状胆结石可以不做处理，注意低脂饮食即可。保胆取石手术有很多弊端，已经被临床淘汰。
我现在就想写论文
关于保胆的手术我帮您查了一下资料，以下这篇是发表在06年4月的中国医药论坛上的一篇文章的节选：以往对于胆囊结石的治疗方法主要是开腹手术或腹腔镜手术。切除胆囊，无可非议。随着近年来的研究和大量报道[1] ，胆囊切除术后的副作用在逐步增加，如消化不良、腹胀腹泻；胆囊切除术后导致胆管损伤；胆囊切除术后结肠癌发病率的增加(增加约45倍)；胆囊切除术后综合症升高；胆囊切除术后胆总管结石发生率的增加等等，不得不使我们对胆囊结石胆囊切除的“金标准”产生怀疑。在保胆和切胆之间，存在天壤之别，内镜保胆取石保留了胆囊的生理功能，切胆取石去掉了胆囊，丧失了胆囊生理功能，而引起了一系列生理障碍，甚至引发结肠癌。保胆取石术后胆囊结石复发率并不高，且术式十分安全，不会出现胆囊切除后的并发症。当然，对于胆囊坏疽、可疑癌变者，无疑应该切除胆囊，去掉病灶。现代医学技术的发展，对胆囊这一消化器官有了更进一步的了解，除了具有浓缩收缩和调解缓冲胆道压力的作用外，还是一个复杂的化学和免疫功能器官，不是可有可无的，而是十分重要的消化器官，决不能轻易切除.虽然目前你没有症状，但为了防范未然，建议还是手术取石，应该到正规的医院手术，费用根据术后有无并发症有所不同，同时和医院的级别有关。参考资料：[1]张宝善．内镜微创保胆取石术治疗胆囊结石和胆囊息肉．全国肝胆胰脾胃肠外科新技术、新发展高级研讨班论文汇编，20O4．
无症状胆结石可以不做处理，注意低脂饮食即可。保胆取石手术有很多弊端，已经被临床淘汰。
病情分析：您好，肝内胆管结石容易导致胆汁淤积、肝内胆管扩张、胆管炎、梗阻性黄疸等并发症，可有腹部疼痛、发热、黄疸等症状。一旦出现并发症，应及时治疗。意见建议：一般肝内胆管结石合并有肝内胆管扩张时，应考虑手术治疗，以免梗阻加重，导致更严重的并发症。平时注意清淡饮食，少食多餐，勿暴饮暴食，忌酒、油腻及难消化食物。
自从首例在腹腔镜下施行胆囊切除术之后,胆道外科技术经历了革命性的改变。当前,已经有越来越多的传统外科手术方法被腹腔镜外科所取代。然而,腹腔镜胆囊切除术并非平安无事。当前,由于影像学技术的发展,例如对肝内、外胆道的虚拟现实、三维重建等,可以有助于对复杂胆道外科问题如肝内胆管结石和其他肝内病变的手术前评估和手术设计。约占原发性肝癌5%～10%的肝内胆管癌由于其与肝细胞癌有不同的病理-生物学特点,故在治疗措施选择上应得到特殊的关注,一般应该施行广泛的肝切除手术而不是局部切除或消融。关于肝门部胆管癌的治疗,扩大的肝切除术可以改进早期的、无淋巴结转移病变治疗结果。当前,在微创外科时代,许多传统的外科手术将在微创外科理念下重新受到检验。
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医学硕士开题报告范文-《治疗四肢长骨骨折不愈合》
关键词：钢丝环扎 四肢长骨骨折 济南论文 开题报告
一、选题依据、目的和意义：
骨折不愈合是骨科临床常见病症，其中以四肢长骨多发，例如胫骨，股骨，肱骨等，针对四肢长骨骨折不愈合二次手术我院多才用植骨术配合LCP重新内固定。自体髂骨作为植骨材料具有较多的优点：如取材简单、组织相容性好、无移植排斥反应、骨诱导作用强等，这些优点使得髂骨成为一种最佳的植骨供材，这在临床上已形成共识。植骨是治疗骨折不愈合的重要方法,其机制是爬行替代所引起的支架作用与供给矿物质的作用,爬行替代顺利进行的条件要求准确的复位、充分的植骨和坚强的固定。为达到充分的植骨，及早促进骨折愈合，我们采用髓内外360°植骨的方法，外用钢丝环扎，配合LCP坚强内固定，术后3~12个月内进行随访，根据愈合情况和功能恢复情况分析手术的临床疗效。选题目地在于探讨治疗四肢长骨骨折不愈合的手术改进方法和疗效，为临床治疗提供参考。
本课题以导师多年的临床资料为依据，通过对骨折不愈合手术治疗的国内外文献进行系统整理，结合山东中医药大学附属医院骨科病房对四肢长骨骨折不愈合患者的随访调查及回顾性分析，根据骨科特殊生物力学特点和导师治疗骨折不愈合的多年临床体会，分析治疗效果，并对手术中的细节问题做初步探讨与论述。同时也希望可以通过对导师的临床实践的研究、总结，能为今后的临床工作提供一些帮助和指导。
二、本课题目前国内外研究的动态、水平
治疗骨折不愈合，可分为手术治疗和非手术治疗，其中手术治疗最重要的就是植骨术加更改断端内固定。骨折不愈合应用自体骨移植治疗效果显著，已经形成共识。 植骨是治疗骨不连的重要方法,植骨方式临床多采用髓内外联合植骨。沿肌间隙进入, 骨膜下小心剥离显露骨折部位, 取出内固定器械, 清除骨断端间瘢痕, 咬除硬化骨, 打通髓腔, 修整骨折端, 手法复位, 按照骨缺损情况取骨。髓内植骨以比髓腔稍粗的骨棒,贴紧髓腔骨质;髓外上盖植骨宜用螺丝钉固定植骨块;骨碎屑充分填充残余的空隙,这样才能确实达到植骨的目的和要求。自体皮- 松质骨植骨的爬行替代缩短了骨折愈合过程,新鲜的自体骨具有生物活性,不存在免疫排异,无传染疾病的风险,同时存在骨传导和骨诱导能力。
内固定物更换得坚持以下原则，原钢板内固定者,可更换成交锁髓内针或更长的钢板置于张力侧;原交锁髓内针内固定者,可选用更大号髓内针或钢板内固定;原先短钢板内固定者，可改成较长的钢板。所有病例均需植骨。更换内固定物后,，术后石膏外固定者,应及早进行肌肉收缩锻炼活动,骨痂生长良好后,去石膏开始关节屈伸功能锻炼。但是临床上医师应该具体问题具体对待，可以根据骨痂生长情况酌情处理,出院时务必详细医嘱病人注意事项,配合医生,直到骨折完全愈合。LCP钢板内固定适用于四肢长骨骨折不愈合,可用拉力螺钉固定碎骨块及移植骨块, 并对断端行轴向加压锁定。手术关键是将骨折端的瘢痕结缔组织全部切除, 骨端硬化骨全部咬除, 露出正常骨质, 钻通髓腔, 植入的骨块必须牢固的嵌入缺损区, 间隙用松质骨填满,。应积极正确指导术后功能锻炼, 严格定期随访及指导。避免过早的不正确的负重。综上所述，对于骨折不愈合的治疗，自体骨移植疗效确切，安全稳妥，技术成熟，应用广泛，值得提倡。
三、课题研究的主要内容
1.临床资料
病例来源
本研究病例均采集于山东中医药大学附属医院骨科病房
(二)采集时间
2009年5月～2010年12月
(三)病例选择
1.诊断标准[2]
(1)病史：明确的外伤史，骨折后6个月没有愈合，并且没有进一步愈合倾向已有3个月。
(2)症状：患者骨折端成角、旋转、侧移位、短缩畸形或者节段性骨缺损、持重疼痛或不能持重、局部在应力下疼痛等。
(3)体征：局部窦道形成、流脓、假关节形成或伴有局部软组织瘢痕、缺损等
(4)辅助检查：X线表现：骨端硬化，髓腔封闭;骨端萎缩疏松，中间存在较大的间隙;或骨端硬化，相互成为杵臼假关节等这三种形式中的任何一种就可以定为骨折不愈合。
2.纳入病例标准：
(1)符合本病诊断标准;
(2)骨折平均愈合时间超过半年以上，有假关节形成;
(3)骨折平均愈合时间超过半年以上，多次复查X线拍片显示，骨折线
清晰可见，未见内外骨痂或内外骨痂极少;
(4)拍片显示骨折线增宽，骨折端骨面致密性硬化，骨髓腔封闭，骨质疏松，骨痂间无骨小梁形成，或伴有明显的骨缺损;
(5)临床表现有骨的感染、缺损、畸形、肢体不等长、局部窦道形成、流脓等。
3.排除病例标准：
(1)不符合上述诊断标准者
(2)患者有严重的内科疾病，不能够耐受手术者
(3)精神疾病患者
(4)资料不全影响判断者
2.疗效观察方法
对骨不连愈合的评价应包括骨愈合和功能恢复双重评价：
(1)骨愈合评价标准：本评价结果决定于四项指标:骨愈合、感染、畸形和肢体长度，其中骨愈合标准为X线示骨折线模糊，有连续骨痴通过骨折线，拆除或试行松动外固定物后骨折无异常活动，下肢可无痛行走，上肢持物骨折处有稳定感。 评价标准:
优:骨折愈合，无感染，断端畸形<7°，双侧肢体不等长<2 CM。
良:骨折愈合及其他三标准中两项。
可:骨折愈合及其他三标准中一项。
差:骨折未愈合或再骨折或虽愈合但不具备其他三标准中任何一个。
(2)功能评价标准
功能的评价分上肢与下肢的不同，上肢主要考虑其灵活性，而下肢主要功能为负重行走。
将下肢评价指标定为以下五项:①明显跛行;②踝或膝任何一关节僵硬(完全伸膝或踝完全背伸时，活动范围较正常或对侧丧失15°以上):③软组织情况不良;④有限制活动或影响睡眠的疼痛存在:⑤丧失工作能力或生活不能自理。
优:存在工作能力且无其他四项指标。
良:存在工作能力且具以上四指标中一至二项。
可:存在工作能力并具以上指标中三至四项。
差:丧失工作能力或生活不能自理，不考虑是否具备其他指标。
对上肢功能评价参照“Steuart和Hdlly对上肢功能评价标准”[3]
观察指标为三项:疼痛、关节活动范围、日常活动能力。
l:上肢功能评价标准
分数 痛疼 任一关节活动受限 日常活动
优 无 <20° 完全不受限
良 用力或疲劳后 20~40° 轻微受限
差 持续性 >40° 严重受限
5.课题进度及安排：
2009-05——2010-12 收集病例及随访
2010-10——2010-12 资料汇总及数据分析
2011-01——2011-03 撰写论文、定稿
四、本课题特色、预期取得的结果
骨折不愈合应用自体骨移植治疗效果显著已经形成共识，治疗过程中的经验总结需要不断的进行，更要求开展回顾性工作及进行系统的整理。因此，骨折不愈合的临床资料分析就显得尤为重要。
本课题通过搜集整理山东中医药大学附属医院骨科2009至2010年期间的患者临床资料，对于自体骨移植治疗骨折不愈合的相关性问题进行临床研究与总结。应用统计分析评分进行术前、术后及相关方面比较，对自体骨移植治疗骨折不愈合的临床疗效获得客观、真实、准确的评价，并进一步指导临床工作。
五、可行性分析
山东中医药大学附属医院骨科是山东省中医管理局评定的重点学科、重点科室,在省内知名度较高，病人来源广泛。导师王明喜主任医师从事临床工作30余年，具有丰富的临床经验，对治疗骨折不愈合做过大量研究、临床工作，并取得了良好的效果。本课题搜集整理山东中医药大学附属医院骨科近几年的临床资料，并在导师指导下对这些一手资料进行研究与总结。
四肢长骨骨折不愈合由于并发症较多，治愈比较困难，手术后功能恢复过程漫长，因此在治疗过程中，经验的总结是非常必需的，也是可行的。本课题主要研究山东省中医院近年应用钢丝环扎360°植骨配合LCP内固定治疗四肢长骨骨折不愈合的治疗效果分析情况，因此在选题上可行性较强。课题的研究也得到了学校、附院等各部门、科室的大力支持。相信可以圆满地完成课题。
主要参考文献
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医学论文开题报告范文：细胞信号转导与靶向抗肿瘤药物的研发
一、 选题的目的和意义
定量结构活性关系(Quantitative Structure-Activity Relationships，简称 QSAR)是20世纪60年代发展起来的一门新兴学科，是由结构活性关系(Structure-Activity Relationship，简称 SAR )发展而来的。QSAR 是通过对已知结构且有生物活性系列化合物(如一系列有相同药理作用的结构相似的化合物)进行化学信息学的计算, 选用适当的数学模型建立活性与化合物结构之间定量关系，解释由于分子结构的变化影响化合物生物活性的改变,推测其可能的作用机理。然后建立有效的QSAR模型，如果有新化合物的出现，且其结构数据已知，可以预测其生物活性，也可以优化结构改变现有化合物的结构以提高其生物活性。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计。在经历40多年的发展过程中，定量构效活性关系在国际上已成为一个相当活跃的研究领域。
尽管肿瘤的化学治疗已取得重大进展，新的抗肿瘤药物不断出现，但肿瘤的化学治疗仍存在着许多问题，这主要是因为实体肿瘤占恶性肿瘤的90%但多数实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等还缺乏有效的药物;现有的抗肿瘤药物毒副反应太大，缺乏选择性;肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生抗药性[1]。
QSAR主要侧重于药物早期的研究和发展，为新药物分子的筛选的和设计开拓了新的途径[2]，在受体结构已知的情况下，对抗肿瘤药物进行定量构效活性关系研究，用生成与受体结构互补的配体的方法来发现可以针对特定肿瘤、特定靶点的非细胞毒类药物，使之更具有选择性和针对性。随着新QSAR模型的建立，极大地缩短了新药合成的时间，降低了开发成本，并能在某种程度上预测药物对特定肿瘤人群的有效性。为肿瘤治疗起到了积极地推动作用。
二、国内外研究现状
肿瘤的化学治疗药物发展很快,每年都有大量抗肿瘤药物研究文献发表，各国对抗肿瘤药物的开发也予以高度重视和大量投资，美国就此专门成立了美国国立癌症研究(National Cancer Institute，简称NCI)，成为了世界抗肿瘤的权威机构。
国内研发方向主要以含中草药及其活性成分的抗肿瘤药物，可以归纳为以下几个方面：(1)对现有药物进行结构改造以改善其药理学特性，如增加水溶性、降低毒副作用等;(2)以新的作用机理或作用靶点为指导寻找新的活性物质作为先导化合物;(3)发现新的作用靶点。在当前生物学的后基因时代，科学家们要面对数千个潜在的药物靶点，探讨它们与小分了化合物的相互作用;(4)加强定量构效活性构关系研究.
近年来随着分子生物学和计算机技术的迅速发展，使得开发新药的技术路线发生了重大变革。国际上越来越多的研究机构在新抗肿瘤药物的开发中使用计算机辅助分子设计,它大大加快了新药设计的速度，节省了创制新药工作的人力和物力，使药物学家能够以理论作指导，有目的地开发新药。计算机辅助分子设计主要分两种情况:一种是在受体结构已知的情况下,采用生成与受体结构互补的配体的方法来寻找新药物;另一种是在受体结构未知的情况下,采用对一组具有类似活性的化合物建立定量结构活性关系,在此模型基础上进行结构修饰来预测生成新的化合物。
QSAR作为抗肿瘤药物设计研究中的一个重要计算方法和常用手段,在新药的开发和研制过程中占据了重要位置。近半个世纪以来,QSAR研究对有机合成化学、药物化学及药物设计的发展起了巨大的推动作用,已经成为研究物质理化性质与生物活性以寻求分子解释的一个强有力工具。下面就定量活性结构活性关系研究的一些常见方法作简要地介绍如下。
1、二维定量结构活性关系方法(2D-QSAR)传统的二维定量结构活性关系方法很多,有Hansch法、基团贡献法和分子连接性指数法等[3] 。
其中最为著名、应用最为广泛的是Hansch 法。 它假设同系列化合某些生物活性的变化是和它们某些可测量的物理化学性质(疏水性、电性质和空间立体性质等)的变化相联系的,并假定这些因子是彼此孤立的,采用多重自由能相关法,借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量结构活性关系模型。
基团贡献法是Free-Wilson 在对有机物亚结构信息和生物毒性的相关研究基础上建立的一种方法。这种模式认为有机物与受体间的毒性效应是该有机物特定位置上不同取代基团毒性贡献的加和。Free-Wilson 法仅适用于具有相同母体结构的有机物,常被用来对有机物进行毒性初评。
分子连接性指数法(Molecular connective index ,MCI) 是由Kier 和Hall 提出的。它是根据分子中各个骨架原子排列或相连接的方式来描述分子的结构性质。MCI 是一种拓扑学参数,有零阶项(0Xv )、易阶项(1Xv )、二阶项(2Xv ) 等等，可以根据分子的结构式和原子的点价(δ) 计算得到,与有机物的毒性数据有较好的相关性。MCI 能较强地反映分子的立体结构,但反映子电子结构的能力较弱,因此缺乏明确的物理意义,但由于其具有方便、简单且不依赖于实验等优点,近年来得到广泛应用和发展[4～8]。
2、三维定量结构活性关系方法(3D-QSAR)随着结构活性关系理论和统计方法的进一步发展,20 世纪80 年代,三维结构信息被陆续引入到定量结构活性关系研究中, 即3D-QSAR。与2D-QSAR 比较,3D-QSAR 方法在物理化学上的意义更为明确,能间接反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特征。因此,近十多年来3D - QSAR 方法得到了迅速的发展和广泛的应用，研究方法也很多[9] ,比如分子形状分(molecular shape analysis ,MSA) ，距离几何方法( distance geometry , DG ,比较分子力场分析(comparative molecular field analysis ,CoMFA) ,比较分子相似因子分析( comparative molecular similarityindices analysi CoMSIA) 以及虚拟受体( phesudo receptor) 等方法。其中应用最为广泛的CoMFA 方法。
3、随着技术的发展和生产技术的进步，又出现了一些先进的方法来构建QSAR模型，都具有很好的预测能力。其中又以启发发(heuristic method,简称HM)，支持向量机(Support Vector Machine，简称SVM)，基因表达式编程(Gene Expression Programming,简称GEP)比较常见。支持向量机(Support Vector Machine)是Vapnik[10]等人根据统计学理论提出的一种新的通用学习方法，它是建立在统计学理论的VC维理论和结构风险最小原理基础上的，能较好地解决小样本、非线性、高维数等实际问题[11-12]，已成功地应用于分类、函数逼近和时间序列预测等方面[13-15];基因表达式编程(GEP)是基于生物学遗传思想，保持了生物学的特性，具有良好的结果重现性，同时也能够进行“遗传变异”控制，最终能获得可靠的实验效果。
三、主要研究内容
1、查阅中外文文献选取数据来源。
2、理化参数与结构参数的计算。
3、具体的结构参数的分析。
4、SVM与GEP的方法研究。
5、定量结构关系式的建立。
6、定量结构关系式的验证。
7、得出结论和总结。
四、论文工作计划
3月中旬—4月初：选题。
4月初—4月底：查阅资料，熟悉实验原理及方法，准备开题报告。
5月10日： 开题。
5月初日—5月底日：进行毕业设计实验，记录数据，撰写论文。
6月初日—6月中旬日：进行毕业论文答辩。
五、参考文献
[1] 任华益. 中华综合临床医学杂志(山东) , 2005, 7(2): 28 -33.
[2] 徐娟，王林编译. 计算机辅助药物设计中的QSAR和QSMR研究. 国外医学•药学分册, 2003, 30(3): 135-138.
[3] 郭宗儒. 药物化学总论. 北京:中国医药科技出版社, 1994. 108.
[4] Bakulh H Rao, Shyam R, Asolekar. QSAR models to predict effect of ionic strength on sorption of chlorinated benzenes and phenols at sediment-water interface. Water Research, 200l, 35(14): 3391-3401.
[5] 冯长君, 堵锡华, 唐自强. 取代芳烃对发光菌、大型蚤、呆鲦鱼急性毒性的QSAR研究. 应用化学, 2002, 19(11): 1037 -1042.
[6]秦正龙, 冯长君. 取代苯酚的定量结构-活性P性质相关性研究. 有机化学, 2003, 23(7): 654-658.
[7] 堵锡华. 取代芳香族化合物生物活性的拓扑学 . 南昌大学学报(理学版), 2005, 29(2): 155-160.
[8] Aleksandar Sablji C. QSAR models for estimating properties of persistent organic pollutants required in evaluation of their environmental fate and risk. Chemosphere, 2001, 43(3): 363 -375.
[9] 徐筱杰, 侯廷军，乔学斌，章威. 计算机辅助药物分子设计. 北京: 化学工业出版社, 2004.
[10] Vapnik Nature of Statistical Learning Theory.
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[11] 阎辉，张学工，李衍达. 应用SVM方法进行沉淀微相识别.物探化探计算技术, 2000, (2): 158 -164.
[12] 张学工. 关于统计学习理论与支持向量机. 自动化学报, 2000, (1): 32 -42.
[13] Vapnik V, Golowich S, Smola A. Supportvector method for function approximation, regression estimation, and signal processing. In: Mozer M, Jordan M, Petsche Teds. Neural Information Processing System, MIT Press, 1997-09.
[14]马云潜，张学工. 支持向量机函数拟合在分形插值中的应用.清华大学学报(自然科学版) , 2000, (3): 76- 78.
[15] Muller K-R, Smola A J, Ratsch G . Predicting time series with support vector machines. In:Proc of ICANN 97, Springer Lecture Notes In Computer Science, 1997: 999-1005.
1、饮食种类 胆囊结石的形成与进食总热量有直接关系，高热量、低纤维素饮食增加胆汁中胆固醇饱和度，容易析出成为胆固醇结晶，该结晶可称为结石形成的核心，高胆固醇血症（高血脂）患者，胆囊结石发生率升高，就说明了这个问题。我国胆结石过去以胆色素结石为主，但随着生活水平提高，胆固醇结石越来越多见。所以，摄入过高的热量，不管是来自米面，还是肉蛋奶，均容易导致结石形成。尤其需要注意的是，经常食用汉堡、薯条等高热量西餐的学生群体，胆囊结石也有发生，甚至是10岁以下的儿童。 2、饮食习惯 饮食习惯不规律，尤其是习惯不吃早餐是引发胆囊结石的一个重要诱因。早晨空腹时，胆囊内的胆汁经过一夜的贮存，胆固醇饱和度较高。在正常吃早餐的情况下，胆囊收缩使胆固醇随胆汁排出，同时分泌新的胆汁，会降低胆囊中胆固醇的饱和度，使结石不易形成；如果不吃早餐，胆囊就不会收缩，胆汁贮存的时间过久，导致其中的胆固醇处于过饱和状态，容易引起胆固醇沉积，逐渐形成结石。因此，保持良好规律的饮食习惯，促使胆囊中胆汁有规律的排放进入肠道，对防止结石形成、维持胆囊良好的功能有积极意义。 3、肥胖 肥胖人群胆囊结石发生率明显高于正常体型人群，尤其是40岁以上的肥胖女性，与该年龄阶段女性爱吃高脂肪、高糖类、高胆固醇的饮品或零食以及女性雌激素会使得胆固醇更多地聚集在胆汁中。另外，肥胖后脂肪肝发生率增加，客观上也增加了胆囊结石发生。 4、久坐习惯 现在我国很多家庭可以见到这样的情形，一家人吃完晚饭后，悠闲地坐在沙发上，边吃零食边聊天边看电视。这种餐后坐着吃零食的习惯可能是我国胆结石发病率逐高的原因之一。人进食后胆汁分泌量增加，而坐或者卧位后腹压增大，胃肠道蠕动减慢，不利于食物的消化吸收和胆汁排泄，也妨碍胆汁酸的重吸收，致胆汁中胆固醇与胆汁酸比例失调，胆固醇易沉积下来。 5、长期少运动 许多女性尤其是中年女性，往往呆在家里的时间多，运动和体力劳动少，天长日久其胆囊肌的收缩力必然下降，胆汁排空延迟，容易造成胆汁淤积，胆固醇结晶析出，为形成胆结石创造了条件。另外由于女性身体中雌激素水平高，会影响肝内葡萄糖醛酸胆红素的形成，使非结合胆红素增高，而雌激素又影响胆囊排空，引起胆汗淤滞，促发结石形成。绝经后用雌激素者，胆结石发病率明显增多。 6、胆道感染 胆系感染是形成胆囊结石的最常见原因，胆囊炎和胆囊结石经常同时存在，互相影响，也可以这样说，胆囊炎症为结石形成创造了条件，凡是胆囊感染性炎症病变，不经治疗，或者固然经过治疗，但经久不愈，早晚会有形成结石的可能。有文献报道，从胆石核心中已培养出伤冷杆菌、链球菌、魏氏芽胞杆菌、放线菌等，可见细菌感染在结石形成中有着重要作用。细菌感染除引起胆囊炎外，其菌落、脱落上皮细胞等可成为结石的核心，胆囊内炎性渗出物的蛋白成分，可成为结石的支架。在我国，胆囊结石几乎都伴有胆囊炎的存在，一般有症状的胆囊结石患者都伴有炎症的存在，大多数慢性炎症很难通过保守方法治愈，这类患者多数需要接受手术治疗。 7、遗传 遗传因子在明确胆结石危险性方面显然起着重要作用。胆结石在胆固醇胆石症患者的近亲中更经常产生。美国西南部的当地美国人患胆固醇胆石症的危险性很大（>80％），这一点似乎包含一种遗传因素。 8、全省性疾病的影响 某些全身性疾病，由于内环境的变化，更容易发生胆囊结石，目前临床上比较明确的有肝硬化、糖尿病、腹部大手术后以及长期卧床的患者，胆囊结石发生率比正常人群明显升高。。 9、女性怀孕 女性在妊娠期间胆道功能容易出现紊乱，造成平滑肌收缩乏力，使胆囊内胆汁潴留，加之妊娠期血中胆固醇相对增高，容易发生沉淀，形成胆结石的机会则大大增加，而多产妇女发病率则更高。
胆结石的成因非常复杂，有些是不可更改的因素，例如：逐渐增长的年龄、女性、种族、基因和家族史；有些是后天因素，部分是可以逆转的，例如：妊娠、肥胖、低纤维、高热卡饮食结构、长时间禁食、某些药物如头孢曲松，降脂药、口服避孕药、快速体重丧失、代谢综合征、特殊疾病等等。1、不可逆因素：发病年龄：胆囊结石的发病率是随着年龄的增长而增加的。如果在儿童期发病，多与溶血或先天性胆道疾病有关。发病的高峰年龄都在40～50岁。发病性别差异：超声诊断研究结果男女发病之比约为1∶2，女性胆囊结石以胆固醇结石多发，女性胆固醇结石高发可能与雌激素可以增加胆汁中胆固醇分泌、降低总胆汁酸量和活性，以及黄体酮影响胆囊收缩、致使胆汁淤滞有关。发病与基因、家族史 胆囊结石发病在种族之间的差异明显，提示遗传因素是胆石病的发病机制之一2、可逆因素：发病与妊娠的关系：妊娠可促进胆囊结石的形成，并且妊娠次数与胆囊结石的发病率呈正相关。由于孕期的雌激素增加使胆汁成分发生变化，可增加胆汁中胆固醇的饱和度；而妊娠期的胆囊排空缓慢；孕期和产后的体重变化及饮食结构也影响胆汁成分，改变了胆汁酸的肠肝循环，促进了胆固醇结晶的形成。发病与肥胖的关系：临床和流行病学研究显示，肥胖是胆囊胆固醇结石发病的一个重要危险因素，肥胖人发病率为正常体重人群的3倍。发病与饮食因素：饮食习惯是影响胆石形成的主要因素，进食低纤维、高热卡食物者胆囊结石的发病率明显增高。因为这类食物增加胆汁胆固醇饱和度。我国随着生活水平提高，胆囊结石发病已占胆石病的主要地位，且以胆固醇结石为主。其他因素：某些药物可以导致胆囊结石的形成，但如果用药时间短，结石可以消失；快速体重丧失（>），例如不合理的减肥方法，可以导致胆囊结石的形成；代谢综合征如糖尿病、高脂血症患者，胆囊结石的发病率是升高的；还有一些特殊疾病，例如甲状旁腺疾病导致的钙磷代谢异常等等也可以引起胆囊结石的发病。按照结石的化学成分可以把胆囊结石分为胆固醇结石、胆色素结石和混合结石三类。大多数胆囊结石患者都是以胆固醇结石为主的混合型结石。而胆囊结石的具体形成原因至今尚未完全清楚，目前考虑与脂类代谢、胆固醇过饱和、成核过程异常、胆囊功能异常、细菌和基因片段等多种因素密切相关。转自百科
哪些因素会导致胆结石呢？
1、平常不运动、多坐的病人，由于长期性不运动的人胆襄的回缩力降低，从而使胆液排尽延迟时间、沉积，从而非常容易产生胆囊结石。
2、长期性摄取高脂、高糖高热量、胆固醇高的健康饮品或零食很容易造成胆结石的产生。
3、许多人喜欢睡懒觉而错过了吃早饭的的时间，长期不吃早餐会降低食材对胆液的刺激性，从而使胆汁淤积症、细菌繁殖，易推动胆结石的产生。
4、因为肾脏是胆液的关键代谢人体器官，因此肝胆疾病还会造成胆液的成份产生变化，如碳水化合物增加、大豆卵磷脂成分降低、胆红素偏高等，还会引起胆结石的产生。
5、像血压高、糖尿病患者、肝炎病症等，胆囊结石也是有基因遗传易感基因，一般有碳水化合物胆道结石的病人，其家人也非常容易得了胆囊结石。
胆结石带来的危害都有哪些？
肝结石会给大家产生很大的难受，也会对身体健康导致许多伤害。一旦大家患上结石这类病症，在尿结石的直接影响下，非常容易造成大家的胆囊发炎，乃至造成胆囊壁的变厚，假如尿结石坐落于大家的胆总管当中，大家会觉得非常疼，也极易造成邻近五脏六腑组的织病发症，也有可能会致使结石等难题，一旦发生胆管堵塞，还会继续造成生脓性的胆管炎，医治下去难度很大，也会对我们的人体导致严重危害，在有一些前提下，乃至必须将胆囊切除，因此这类病症的危害程度非常高。
总得来说，伴随着大家生活条件的持续改进，我们的饮食习惯出现了巨大的变化，日常生活好多人早已养成了吃肉的习惯性，这对身心健康非常不好，也极易造成胆囊炎的产生，因此在日常日常生活，大家一定要调整好自身的饮食习惯，更改以肉类食品为主导的饮食结构，对吃一些植物性食物，这样才能最大限度的推动胆襄的身心健康，防止肝内胆管结石这类病症的产生，降低病症产生的难受。