生物感染治疗肿瘤的研究起源于,18世纪生物治疗出现雏形，大量关于感染后肿瘤痊愈的文献记载，人们已经开始总结这些现象，并开始尝试在肿瘤病灶诱发感染，以达到治疗的目的。1891年的肿瘤生物治疗正式进行研究，美国纽约纪念医院骨科医师威廉·科莱（WilliamB.Coley）以注射细菌进入肿瘤的方法治疗癌症，创立“科莱毒素”疗法。20世纪60年代初细胞免疫疗法作用开始明确，细胞免疫（而非体液免疫）在免疫破坏实验性癌症中起主要作用变得明确，尽管不能在体外操控T细胞严重妨碍了肿瘤免疫的研究。1969年RobertHeubner和GeorgeTodaro提出癌基因假说，从此癌症生物治疗随基因学说进入飞速发展期。1973年自体免疫细胞治疗技术开始发展，洛克菲大学的Steinman和Cohn首先从小鼠的脾脏中分离出一群胞质呈星状突起、核极不规则的细胞，乃命名为树突状细胞。由此自体免疫细胞治疗技术开始发展
第一章：肿瘤免疫分型的起源 1.肿瘤免疫分型的由来 肿瘤的近代治疗起源于西方，可从18世纪算起。而更远的肿瘤治疗史可追溯到我国宋代。最早描述癌症的特征是《仁斋直指附遗方论》一书中 “癌者上高下深，岩穴之状，颗颗累垂……毒根深藏，穿孔透里” ，意思是说肿瘤像岩石状，有毒根深藏于体内，从这句话可以看出那时对肿瘤的外观描述，基本上与现在的肿瘤类似。人类与肿瘤的斗争已长达上千年，而始终没有取得重大进展。这是因为先前对肿瘤的研究大多集中在肿瘤细胞本身，也就是大家所认识的肿瘤生物学范畴；而随着医疗和科研水平的进步，人们认识到肿瘤异质性很大，尤其是患者之间更无从规律可循，并且肿瘤细胞可在周围环境产生变化之后发生进化，研究肿瘤细胞本身就变得困难重重。因此直到步入20世纪，人们才开始认识到要想战胜肿瘤，我们需要更强大的武器，那就是 人体自身的免疫系统 ，这样的科研导向也就促进了肿瘤免疫学这个热门研究领域的发展。 利用人体免疫系统来杀伤肿瘤 的方式最开始并不被人们看好，一方面是因为利用免疫系统治疗肿瘤的方式没有像手术、化疗那样立竿见影；另一方面是因为最开始科学家对复杂的人体免疫系统的认识并不透彻。随着人们对机体免疫系统的研究越来越深入，肿瘤免疫治疗近二十年才得以慢慢为世人所接受，其中最为引起轰动的是 2018年的诺贝尔医学奖授予了研究肿瘤免疫治疗的两位学者：Allison和Honjo 。他们分别揭示了免疫检查点CTLA-4和PD-1在肿瘤中的作用，从而为免疫治疗药物的临床应用奠定了基础。 免疫检查点抑制剂在很多肿瘤中都取得了良好的响应，这本应该是一个比较理想的结局，然而故事并没有那么简单，并且肿瘤的免疫治疗之路才刚刚开始。随着免疫检查点抑制剂投入到各种肿瘤的大型临床实验中，问题也越来越突出，那就是虽然有些肿瘤患者对免疫检查点抑制剂应答很好，但在另外很多肿瘤患者中免疫检查点抑制剂却根本没有任何疗效。同样的抗体，为什么会出现如此截然不同的结果？科学家开始研究导致这种现象的原因。 图1： 考虑到免疫检查点抑制剂主要是动员自身的免疫细胞来攻击肿瘤，那么很容易就可以想到的是会不会因为患者自身的免疫细胞的功能状态不同，从而对免疫治疗药物的应答不同呢。方向是有了，但似乎离科学家想得到的解释还有点距离。这是因为如果从整个机体的免疫系统出发，那问题就比较复杂，而且不够直接，这个问题直到免疫微环境的提出才得到更好的解决。研究者通过对多种肿瘤的肿瘤微环境分析后发现， 每一种肿瘤，甚至每一位患者的肿瘤浸润免疫细胞都存在差异 ，于是就有研究者根据免疫细胞浸润的特点将肿瘤大致分为 “冷”肿瘤 和 “热”肿瘤 ， 前者肿瘤中浸润的免疫细胞少以及较多比例的是免疫抑制性细胞（Treg,MDSC），对免疫治疗应答反应弱；后者肿瘤中浸润着较多的激活性免疫细胞（CD8+T,Th1），能对免疫治疗药物产生较好的应答反应。 2.肿瘤免疫分型分子机制 “冷”“热”肿 瘤概念的提出是 肿瘤免疫分型的雏形 ，而如果想进一步的理解免疫分型，人们就迫切需要知道究竟是什么原因会引起不同患者肿瘤免疫微环境如此大的差异。 众所周知，人体免疫系统是一个整体，其包括中枢免疫器官胸腺、骨髓以及外周免疫器官淋巴结、脾脏等，它们是各种免疫细胞的驻扎地，还需要淋巴管、血管等完成免疫细胞到局部组织的运输工作。肿瘤中很少有淋巴管，而血管含量丰富。那是不是肿瘤血管的含量是引起免疫细胞浸润的不同呢？答案是否定的，因为血管丰富的肿瘤反而浸润更多的抑制性免疫细胞，促进肿瘤的生长。故事说到这，就需要一些免疫学知识做支撑。 免疫细胞的定向迁徙除了受血管和淋巴管影响外，还需要一类重要的免疫分子：趋化因子以及趋化因子受体。如果将血管比作马路， 趋化因子就是信号灯，它们掌控着各种免疫细胞的走向 。 图2： 科学家通过研究发现，正是 肿瘤中各种趋化因子和趋化因子受体的种类以及含量不同，才会引起不同患者肿瘤浸润免疫细胞的巨大差异 。一些肿瘤细胞也因此利用免疫系统的这个特点，从而释放促进抑制性免疫细胞浸润的趋化因子，并高表达对应的趋化因子受体来吸引抑制性免疫细胞的浸润，从而有利于自身的生长。 第二章：肿瘤免疫分型的全面揭示 1.肿瘤三大免疫分型的提出 肿瘤免疫分型的理念被提出了，但科研不是哲学，光是理念是远远不够的，研究者需要用数据说话。 肿瘤浸润的免疫细胞肿瘤虽多，但大体可以分为两种，一种是可以发挥杀伤肿瘤作用的免疫细胞，如：NK, NKT, CD8+ T细胞；另一类则是发挥抑制免疫细胞杀伤肿瘤功能的细胞，如：Treg, Th1, Th2, M1, M2； 这些免疫细胞中功能最重要的就是T细胞，因为无论是何种形式的免疫细胞调控网络最后都需要T细胞的参与，而且目前各种免疫检查点抑制剂主要也是作用于T细胞来发挥抗肿瘤功能，因此揭示肿瘤浸润的T细胞功能是最重要的。 图3： 对肿瘤免疫分型的研究有很多，其中 比较受研究者广泛认可的就是肿瘤的三大免疫分型： “免疫浸润型” 、 “免疫排斥型” 、 “免疫沙漠型” 。研究者通过对肿瘤组织进行免疫组化染色后发现这三类显著的差异，在“免疫浸润型”肿瘤中，CD8+T细胞可以浸润到肿瘤内部；“免疫排斥型”肿瘤中，虽然也有较高的CD8+T细胞浸润程度，但都是集中在肿瘤外围；而“免疫沙漠型”肿瘤中很少有CD8+T细胞的浸润。 图4： 进一步的研究发现，“免疫浸润型”肿瘤内部表达较高的 MHCI 类分子 ，而另外两种类型的肿瘤中却MHCI分子的表达情况明显降低；此外，“免疫排斥型”的肿瘤外围表达较高的 细胞表面糖蛋白丝氨酸蛋白酶(FAP) ，这个基因主要负责塑造细胞外基质，可调控肿瘤外周形成一层厚厚的基质，从而阻断免疫细胞的浸润。 2.肿瘤免疫分型的量化 三大肿瘤免疫分型的提出为研究者提供了更加确切的证据，但同时也引出一个问题，就是对于很多患者来说被诊断出肿瘤时都已经是晚期；而且如果对每一位患者都进行组织切片，从而进行免疫组化染色来进行肿瘤分型是不切合实际的。因此，研究者在一个大型卵巢肿瘤队列中将数字病理和转录组数据分析进行结合，开发了一种机器学习方法来揭示肿瘤的分子分类和描述肿瘤免疫表型。通过使用随机森林的算法，研究者开发出了一个基于 157个特征基因的分类器 ，根据患者这些基因的表达情况，对患者进行肿瘤免疫特征分类。 图5： 3.影响肿瘤免疫分型的分子机制 “免疫浸润型”的肿瘤细胞表达较高水平的MHCI类分子而低表达FAP基因；而“免疫排斥型”的肿瘤细胞的MHCI类分子明显降低却高表达FAP基因。那么这两种机制有什么关联呢？哪一种才是引起不同肿瘤免疫特征的始动因素？研究者通过分析这两条路径的上下游调控机制，发现 无论是MHCI类分子还是FAP均受一个重要免疫分子的调控，那就是 TGFβ 。原来，肿瘤细胞为了逃脱T细胞的攻击，可以借助肿瘤抑制性免疫细胞(Treg,M2)产生TGFβ，后者一方面可以和肿瘤细胞上的受体结合，下调MHCI类分子；一方面可以和成纤维细胞上的受体结合上调FAP的表达，从而产生胶原蛋白形成厚厚的基质层包围在肿瘤周围，以排斥杀伤性免疫细胞的浸润。 图6： 第三章：肿瘤免疫分型的应用 说完了肿瘤免疫分型的基础知识，那么接下来我就介绍一些最近有关 肿瘤免疫分型的高分文章 ，希望能起到抛砖引玉的效果，引起大家进一步的思考。 应用1：m6A分子调控肿瘤免疫分型 近些年，肿瘤m6A修饰的调控机制也是研究的热门方向。热点碰撞会产生怎样的化学反应呢，下面首先介绍一篇发表在Molecular Cancer (IF:27.4) 的一篇文章，篇名为：m 6 A regulator -mediated methylation modification patterns and tumor microenvironment in filtration characterization in gastric cancer。 图7： 在开始讲解m6A和肿瘤免疫分型的联合分析之前，我先来介绍一些m6A的背景知识。这篇文章首先确定了21个m6A调节因子，包括8个Writers、2个Erasers和11个Readers。图7介绍的是这些分子的细胞分布和基本功能，简单来说m6A是对RNA的一种可逆的修饰方式，依靠Writers对RNA进行修饰，Readers进行m6A修饰信息的读取，当完成特定使命后又可以依靠Erasers对m6A修饰进行删除。 图8： 下面开始讲解这篇文章的主要内容，作者首先根据 m6A调控因子的表达对患者进行分类 ，随后发现这种分类和肿瘤免疫分型有很高的相似度 。于是作者就研究了肿瘤的m6A修饰和免疫分型的关系。最后发现依靠m6A特征基因算出的m6Ascore值在“免疫浸润型”、“免疫排斥型”、“免疫沙漠型”患者中的得分存在明显差异（图8A）。随后在抗PD-L1队列（IMvigor210）和抗PD-1队列（GSE78220）中，低m6Ascore的患者都具有显著的临床疗效(图8B)，并且显著的延长了生存率。此外，低m6Ascore患者的PD-L1明显高表达，这表明在对抗PD-1/L1免疫治疗中有潜在的反应。 总之， 这项研究基于21个m6A调节因子，区分了三个不同的m6A甲基化修饰模式，这三种模式具有明显不同的TME细胞浸润特性。 并且不同的m6A修饰模式之间的mRNA转录组差异与m6A和免疫相关的生物途径显著相关。作者建立了m6A score评分系统来评估每个胃癌患者的m6A修饰模式，从而在预测免疫治疗结果方面具有重要价值。 应用2：单细胞测序揭示卵巢癌免疫特征 单细胞测序是近几年兴起的一项革命性技术，它赋予了研究者在单个细胞水平研究各种细胞功能机制的能力。同样作为近些年高分文章中的常用技术，单细胞测序揭示肿瘤免疫分型会有什么样的惊喜呢，下面我就介绍一篇发表在Cancer cell (IF:31.7) 杂志上的一篇文章，篇名为：Single-cell dissection of cellular components and interactions shaping the tumor immune phenotypes in ovarian cancer 图9： 此研究首先对15名卵巢癌患者的肿瘤样本进行scRNA-seq（图9A），根据已知的细胞类型的标记物来定义细胞类型。结果表明，从整体看不同免疫分型的患者肿瘤细胞差异较大，同一免疫类型的肿瘤细胞能聚类到一起，不同免疫分型的肿瘤细胞差异较大（图9B）；此外，基质细胞（图9C）和免疫细胞（图9D）类型虽然在患者之间转录层面差异不大，但其相对分布情况差异很大，并且与肿瘤的免疫分型并没有明确关联。 文章进一步研究了肿瘤内在特征是否影响免疫浸润模式。分析结果显示，排斥型和浸润型的肿瘤之间没有显著的肿瘤细胞转录差异，但在排斥型和浸润型组合与沙漠型肿瘤之间有29个基因表达显著差异。对于这个结论我认为为排斥型和浸润型应该也有比较大的差异，只是单细胞测序需要制备单细胞悬液，可能破坏了这种结构。因而，用单细胞空间转录组进一步解析这两种免疫分型下的肿瘤细胞功能会更有意义，尤其是揭示免疫排斥型最外周的基质细胞层的特征将会为治疗这类患者提供更直接的参考价值。 基因集合富集分析显示，这些基因主要与增殖途径有关，它们的鉴定是由三种具有增殖分子亚型的沙漠型肿瘤所驱动的。另一方面，浸润型和排斥型肿瘤细胞在干扰素应答通路中显著富集，这主要是由编码主要组织相容性复合体(MHC)I类和II类加工和呈递的基因驱动的。此外，文章还观察到浸润型和排斥型肿瘤细胞中氧化磷酸化途径显著富集。 图10： 最后，作者为了总结这些观察结果，总结出了一个模型，在这个模型中，不同的成分和肿瘤、免疫和间质间的潜在串扰可能会形成不同的肿瘤免疫表型（图10）。模型中，TME中有免疫功能的肿瘤(包括浸润型和排斥型肿瘤)有许多不同于沙漠型肿瘤的共同特征。表达CX3CR1配体的内皮细胞和周细胞也可能参与浸润型和排斥型肿瘤中CX3CR1 肿瘤相关巨噬细胞的募集。浸润型和排斥型肿瘤之间也存在重要差异。在T细胞浸润型肿瘤中，浸润程度可能受到两个因素的影响：浸润型肿瘤细胞呈现出CXCL16的高表达，这可能与CXCR6+T细胞向肿瘤上皮的募集有关；此外，浸润型肿瘤中IL1 CAFs丰富，其可能通过CXCL12/ 14促进CXCR4的表达从而进一步募集T细胞。 这项研究通过 对15个临床卵巢癌患者的单细胞RNA测序分析，深入剖析了TME中不同的细胞、功能表型及其动态相互作用，使肿瘤免疫分型的特征更加丰富。 文章结果强调了可能形成肿瘤免疫表型的潜在分子机制，并可能为改善癌症免疫治疗的临床获益提供了治疗策略。 总结和展望 近些年，关于 肿瘤免疫分型 的机制探索无论是在临床研究还是基础科学研究中都是 炙手可热的方向 ，其产生的研究成果也非常有利于进行临床肿瘤免疫治疗药物的转化。 本文系统的梳理了 肿瘤免疫分型的来源、发展和应用 ，但只是窥全豹之一斑，仍然有很多细节需要大家自行补充。我是做肿瘤免疫基础研究的，近几年，发自内心体会到如今只简单的做经典的基因功能调控机制已很难再冲击高分文章，只有着手于具有潜在的临床应用价值的研究成果才能在如今科研浪潮下拔得头筹，而肿瘤免疫分型的研究正是符合了科研工作者的各种想象。 当然如果你并不是想发高分文章，只是想水几篇SCI，那么做一些较简单的肿瘤免疫分型也是不二选择。但从2021年已经发表的生信文章中可以看出，我们已很难再见到只分析纯肿瘤生物学特征的文章，将近90%的肿瘤生信思路文章或多或少都会联合免疫特征进行分析。如果之前你还不能意识到这个问题，那么阅读完此文的你就抓紧学习肿瘤免疫分型吧，相信在不久的将来也能发表一篇不错的肿瘤免疫分型相关的SCI论文。 [参考文献] Nagarsheth N, Wicha MS, Zou W. Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy.Nat Rev Immunol.2017 Sep;17(9):559-572. doi: 10.1038/nri.2017.49. Epub 2017 May 30. Desbois M, Udyavar AR, et al. Integrated digital pathology and transcriptome analysis identifies molecular mediators of T-cell exclusion in ovarian cancer.Nat Commun.2020 Nov 4;11(1):5583. doi: 10.1038/s41467-020-19408-2. Zhang B, Wu Q, Li B, Wang D, Wang L, Zhou YL. m6A regulator-mediated methylation modification patterns and tumor microenvironment infiltration characterization in gastric cancer.Mol Cancer.2020 Mar 12;19(1):53. doi: 10.1186/s12943-020-01170-0. Hornburg M, Desbois M, et al. Single-cell dissection of cellular components and interactions shaping the tumor immune phenotypes in ovarian cancer.Cancer Cell.2021 Apr 27:S1535-6108(21)00212-9. doi: 10.1016/j.ccell.2021.04.004. 更多精彩文章欢迎关注生信人公众号 最新文献免费获取，欢迎还珠医科文小程序
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浅析在胃结肠肿瘤中肿瘤标志物的诊断价值论文
【摘要】 目的: 探讨肿瘤标志物（TM）癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原CA724（CA724）、糖类抗原CA199（CA199）在胃结肠肿瘤诊断中的应用价值. 方法: 应用电化学发光免疫法测定106例胃结肠肿瘤、111例胃结肠良性病、92例正常对照血清中CEA, AFP,CA724和 CA199水平，通过ROC曲线分析和逐步logistic回归结果的ROC曲线下面积（AUC），对TM单独及不同组合方式的敏感性、特异性、Youden指数和阳性似然比/阴性似然比进行比较分析. 结果: 各TM在胃结肠肿瘤组的浓度显著高于胃结肠病良性病组和正常对照组. 胃结肠良性病胃结肠恶性肿瘤中，逐步 Logistic回归法模拟变量的AUC高于单一TM的AUC. CA724,CEA,CA199联合应用的敏感性、Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高. 结论: 基于logistic 回归的ROC分析可以改善诊断的准确性. 在胃结肠肿瘤的鉴别诊断中，CA724,CEA及CA199联合分析是较好组合.
【关键词】 胃肿瘤 结肠肿瘤 癌胚抗原 甲胎蛋白类 糖类抗原CA724 糖类抗原CA199 诊断
0引言
近年来，越来越多的肿瘤标志物(tumor marker，TM)已在胃肠道肿瘤的筛查和辅助诊断方面显示了其应用价值，但如何能使多种TM合理使用以达到最佳的效果仍是目前临床诊断急需解决的问题. 我们分析了胃结肠肿瘤中癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原CA724(CA724)和糖类抗原CA199(CA199)的分布，同时应用ROC曲线［1-4］和 Logistic回归［3-4］评价上述单个指标和不同组合对胃结肠肿瘤的诊断能力.
1对象和方法
1.1对象
收集住院胃结肠恶性肿瘤106（男61，女45）例，平均年龄47.3（31～88）岁. 其中胃癌47(男29，女18)例，平均年龄48.1（38～82）岁；低分化型11例；中分化型27 例；高分化型9例；结肠癌59(男32，女27)例，平均年龄45.6（31～88）岁；Dukes A，B，C，D期 分别为9，16，23，11例. 所有病例均经内窥镜检查、手术及病理检查确诊. 另选临床明确诊断的胃结肠良性病变组111（男82，女29）例，平均年龄44.2（21～72）岁. 其中消化性溃疡58例，溃疡性结肠炎53例. 正常对照组92（男55，女37）岁，平均45.7（16～83）岁，各项体检指标均正常，肝肾功能正常，无心、肺疾病，无胃肠道病变. 全自动电化学发光免疫分析仪Elecsys 2010及配套试剂（德国罗氏公司）.
1.2方法
术前或放化疗前抽取患者空腹静脉血4 mL. 凝固后以3000 r/min离心5 min，分离上清液，电化学发光免疫分析检测血清AFP,CEA,CA724和 CA199，正常参考值分别为<13.6 mg/L，<3.40 mg/L，<6.9×103 U/L，<35×103 U/L.
统计学处理：对各组患者TM的浓度分布进行 KS正态性检验. 计算 TM中位浓度及百分位数(P25 和 P75)并进行 KruskalWallis和MannWhitney U检验；用SPSS13.0绘制ROC曲线并进行逐步Logistic回归，分析TM单一和联合检测对胃结肠肿瘤的鉴别诊断价值.
2结果
2.1TM正态性检验对4个TM在各组患者中的统计学分布进行正态性检验(KolmogorovSminov test)，Z=1.39～4.58,P<0.05，属非正态分布，以下统计学处理均使用非参数检验(nonparametic tests).
2.2各组TM浓度除AFP(χ2=1.759,P=0.184)在3组之间无统计学差别之外， 其余3个TM在3组之间差异有统计学意义(χ2=39.363～80.564，P=0.000～0.001). CEA，AFP，CA724和 CA199在各组中依次升高（表1）. 表1各组血清肿瘤标志物浓度［略］
2.3TM在各组阳性率按参考值，胃结肠肿瘤患者的4种TM的测定结果与正常对照组相比有统计差异（P<0.01，表2）. 表2CEA，AFP，CA724及CA199在各组中的阳性数及阳性率［n（略）］
2.4胃结肠肿瘤组、胃结肠良性病组Logistic回归和 ROC曲线
2.4.1胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清CEA,AFP,CA724和 CA199单一变量的 ROC曲线TM的ROC曲线下面积分别为CEA：0.760(95％可信区间：0.695～0.826, P<0.001)；CA724:0.755(0.688～0.822，P<0.001)；CA199:0.670(0.597～0.743，P<0.001)；afp:0.575，p>0.058，图1)，统计显示无差异.
2.4.2逐步Logistic回归法和模拟变量的ROC曲线运用软件逐步回归计算出胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清AFP，CEA，CA724及CA199的 Logistic回归方程，AFP被剔除（P>0.1，P 表示根据CEA，CA724和 CA199联合推测胃结肠恶性肿瘤发生的概率）. P= ex / ex＋1；x=-4.593 +0.393 ×ln CEA +0.171 ×ln CA724＋0.054 ×ln CA199. 用逐步Logistic回归建立模型，通过模型中的概率值(PRE)来拟合ROC曲线（图1）. 单一TM和逐步Logistic回归曲线联合三种TM预测概率的AUC如表3所示，当4种TM单独检测时，CEA的AUC最大，CA724次之，AFP最小，而逐步Logistic回归模型中（剔出AFP）联合3种TM的AUC要大于各项TM单项检测的AUC. 表3单一肿瘤标志物和逐步Logistic回归曲线联合三种肿瘤标志物预测概率的AUC（略）
2.5TM评价参数根据 ROC曲线和逐步 Logistic回归，计算出各指标的敏感性、特异性、Youden指数(敏感性+特异性-1)和阳性似然比/阴性似然比（表4）. 联合分析：以CA724为基本指标，在此基础上与AFP，CEA，CA199指标联合分析，按任一指标超过“界值”即定为胃结肠肿瘤，CA724，CEA，CA199的Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高，并兼顾了较高的敏感性和特异性. 其余指标的联合方式虽然特异性有所上升，但敏感性等其余参数明显下降. 表4肿瘤标志物的联合分析对胃结肠肿瘤的诊断效率（略）
3讨论
CEA，AFP，CA724和 CA199对胃结肠恶性肿瘤的诊断均有一定的临床价值［5］. CEA是传统的肿瘤相关抗原，在消化道各种肿瘤中均可升高，且结果可靠稳定，缺点是特异性不高；在非肝脏来源的胃结肠肿瘤中，AFP浓度升高不到21%；CA724属糖蛋白类癌胚胎抗原，其浓度上升与肿瘤分期(如Dukes分级)有关；CA199在多种消化道腺癌中升高［5－8］.
ROC曲线以良、恶性胃结肠病为研究对象，以敏感性对假阳性率(1-特异性)作曲线，是敏感性和特异性的综合反映. 本文通过绘制ROC曲线，并比较不同TM的.AUC，同时按照AUC原则提供“界值”，以保证最大限度地区别胃结肠良性病与胃结肠恶性肿瘤［4］. 用逐步Logistic回归拟合最佳曲线时，AFP（P>0.1）预测价值相对较小而被剔除. 这样得到的ROC曲线可以从几何意义上直观地反映模型拟合情况，通过曲线下面积定量反映Logistic模型的拟合效果，以此更好地对模型优度与实际资料的符合情况进行评价［1-3］. 本文方程拟合的优度和预测效果比较理想，其预测概率ROC曲线的AUC为0.934.
目前TM应用尚有不足之处，如用单项指标判别，漏诊率较大，在肿瘤筛查和早期诊断中有一定的局限性，但联合检测可以在一定程度上弥补［4-9］. 本文中TM组合，与单一项目比较，灵敏度呈上升趋势，特异性呈下降趋势，而Youden指数增加，以A724+CEA+CA199组合最佳. 因此对肿瘤患者进行适当的TM联合检测是十分必要的［9］. 联合分析的价值大小可用逐步Logistic回归分析来衡量［8］. 因AFP对诊断胃结肠肿瘤价值较小，未进入回归模型，其余三个指标则进入Logistic回归模型，此结果与两组间TM浓度分析结果相吻合（如表1所示）. AUC和Youden指数能综合反映TM的诊断能力，因此我们通过ROC曲线，以Youden指数最大为原则，首先重新设定界值，在此基础上进行单一指标和多指标的联合分析，得出CA724是胃结肠肿瘤研究中的最佳单一指标，多项联合分析以CA724+CEA+CA199为最好，与逐步Logistic回归建立模型结果一致. 然而，本文logistic回归拟合模型的效果有待在有病理学组织检查为标准的更大患者人群中验证. 至于它评价胃结肠肿瘤外科治疗、化疗、放疗的效果、判断预后［6］、肿瘤转移情况以及能否单独用作疗效评估［1,9-10］，还需作进一步研究.
【参考文献】
［1］Brumback LC, Pepe MS, Alonzo TA. Using the ROC curve for gauging treatment effect in clinical trials［J］. Stat Med,2006,25(4):575-590.
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良好的心理护理，不仅是一门严谨的科学，同时还是一项高超的艺术，肿瘤病人的心理护理也是一样的道理。下面是我为大家整理的肿瘤病人的心理护理论文，供大家参考。
在世界大多数国家中，恶性肿瘤是引起病人残废、死亡的主要原因之一。攻克恶性肿瘤是医学界急待解决的重大课题。探讨如何加强和正确进行对恶性肿瘤病人的心理护理，是提高病人生命质量，延长病人的生存期的重要举措之一。在肿瘤本身的发展和治疗过程中，有的病人会出现某种精神综合症，称肿瘤精神综合症，而这些症状的出现，大多有心理、社会因素的影响，如疾病带来的焦虑，治疗 措施 带来的痛苦，对死亡的恐惧，对家庭的顾虑等。临床上应针对这些心理因素进行分析，并采取相应的措施。
1心理因素与恶性肿瘤发生发展的关系
心理因素可以致病，而疾病又反作用于人的心理状态。不少恶性肿瘤病人有过长期不正常的情绪状态，尤其是过度紧张和过度忧郁的病史。近年来提出的“C型个性”[1]，被认为是癌症易患性人格，其基本性格特征是：表现为合作的，惯于自我克制，情绪压抑、善于忍耐、多思多虑、内向、防御和退缩等。长期处于情绪压抑和精神应激状态下，中枢神经和大脑边缘系统过度紧张，发生不同步机制，通过类固醇作用，使胸腺退化，影响T淋巴细胞的成熟及细胞抗体生成减少，不仅削弱了免疫功能，而且容易造成基因程序错误外显化，增加了人体对致癌因素的敏感性。而恶性肿瘤本身，又可作为一种恶性刺激，对病人产生严重的心理影响。面对癌症的威胁，病人要经过一个对疾病理解并接受治疗的复杂心理适应过程。护士通过为病人提供关于恶性肿瘤和治疗信息，运用交流技巧，给病人以心理支持，可以促进病人对这一紧张状态的调整适应过程。气功和心理疗法使患者处于乐观明达的良性功能状态，通道气量明显减少，动脉氧分压降低，大脑皮层和边缘系统充分发挥协调统一作用和高度有序化，提高各种器官、系统的电能和电磁效益。通过反馈机制，促进细胞内线粒体增殖，细胞正常分化生长，增强全身免疫功能，使疾病向有利的方向发展。
癌症患者的心理护理
2.1确定癌症诊断时的心理护理?
目前癌症仍是一个预后欠佳的痛苦的痼疾，病人在接受诊断的过程中常常过分焦虑，但又抱着最好不是癌症的希望。医生在没有确切把握之前，不能向病人及其亲属透露，“可能是癌症”的言词或泄露出暗示性的表情。在诊断已经明确，但病人的精神准备还不足时，医生应该给病人心理上的缓冲机会以避免出现过于强烈的心理刺激，要让病人在知道患癌症的同时，建立起治愈疾病的希望和信心。对病人隐瞒癌症诊断或告诉其假诊断都是不妥当的。前者会引起的病人猜疑，后者病人早晚会知道真象，一旦病人发现自己被蒙在鼓里，顿时就会受到一个突如其来的精神打击，并因此对医生和家属产生不同程度的不信任感，这对进一步治疗措施的实施很不利。护士要以自己对癌症的乐观态度去影响病人，使其对即将开始的治疗抱有信心和对未来的生活充满希望。
2.2疾病治疗阶段的心理护理
一个完善的治疗计划将使病人在确定诊断时遭受的心理创伤得以较快地平复，并带来恢复健康的希望，有助于改善情绪。不论是化学治疗、放射治疗，还是手术切除，癌症病人总要在相当长的时间里忍受比较大的精神和躯体损伤，故医生必须在治疗中得到病人的高度信任和密切配合，必须把整个计划及其利害关系以及治疗措施向病人交待清楚，使病人有更充分的心理准备。病人对治疗计划有了一定的思想准备则比较容易接受治疗过程中的副作用。若一旦出现严重的治疗反应，并且超过病人事先想象的严重程度时，病人还需要得到心理的和对症治疗的双重支持，对于恶心、厌食、虚弱、失眠等一系列治疗反应，除给予一些对症及保护性药物外，医生和护士一定要在精神上经常地给予其安慰和鼓励，耐心解释治疗的安全性和有效性，以解除病人的焦虑和不安。这种心理上的支持，会使病人情绪稳定、乐观，有助于减轻治疗反应，使治疗方案顺利完成。
2.3弥留病人心理护理?
晚期癌症病人在死亡前有相当一段时间的弥留期，身体严重衰竭而神志尚清醒，除忍受躯体的磨难，还忍受即将与亲人永别的情感痛苦。由于每一个人的人格特征、生活经历、 文化 素质和信仰不同，对待死亡的态度亦不一样，其中信仰是关键因素，故医护人员应当尊重病人的信仰，不应该对信仰不同的人表示任何轻蔑态度。对弥留病人尽职尽责，这不仅是对病人人格的尊重，也是对其家属的最大精神安慰。 3家属对癌症病人的护理
3.1积极引导，树立信心
恶性肿瘤由于发现较晚，病情多种多样，等到查清是肿瘤，往往已经失去根治性的治疗机会，只能采取对症治疗措施。很多病人一听到自己患癌症，悲观恐惧而使精神支柱崩溃。因此，家属要先建立信心，不要整天垂头丧气，要多了解患癌症病人的治疗护理 经验 ，与病人一同战胜癌症。要摸清病人的脾气，对症下药。有的人感情脆弱，忧心忡忡，易激动。对这种人要把真情隐瞒起来，实行保护性医疗，使病人保持轻松的思想状态，不要还没来得及治疗就先吓出问题。对于文化水平高、性格开朗、坚强的人，委婉地或坦诚地将病情讲明，以取得病人的合作，如不然，由于心理敏感多次会诊检查，会引起猜疑;或在偶然中被病人知道，反而造成病人郁郁寡欢，使病情加重。
3.2耐心护理，不厌其烦
晚期癌症病人的全身症状复杂多样，治疗效果多不明显，如疼痛、发烧、出血及肾功能衰竭等。病人在痛苦的折磨下，会对医生、护士、医院及周围的一切不满，这种情绪会导致病人向家属发脾气，这时就需要耐心地适应病人，处处为病人着想，投其所好，分散注意力，让病人多一份快乐，少想一些疾病，家属应理解病人被疾病折磨的痛苦心情。
3.3加强营养，协助活动
恶性肿瘤无限制地生长，消耗机体大量的能量、蛋白质等造成低蛋白血症、电解质紊乱等现象，再加上化疗、放疗对胃肠道的副作用，病人常出现恶心、呕吐、无食欲等症状，在这种情况下，就要根据病人的胃口，做一些营养丰富，易消化的食物，鼓励病人多进饮食，以改善体内的负氮平衡。
人与人之间是应当相互尊重的，在各种疾病中，很少有如恶性肿瘤给人以巨大的精神压力。他们希望得到医护人员的热情接待、重视和理解，希望能相互沟通思想。还希望能得到病友及家人的安慰和亲近，使其不感到孤独、寂寞。因此，应给予病人亲切的关怀，帮助他们建立积极的情绪。意志坚强和对生活充满希望，是战胜癌症的重要精神支柱。
参考文献
[1]程翠英、刘彦玲、王俊先等.? 恶性肿瘤患者心理特点及护理.? 中华现代临床护理学杂志，2006，1(11)：1015.
肿瘤病人的心理变化过程往往比较复杂，且波动较大，极易受外界不良刺激的影响，因此在治疗过程中，及时有效的心理护理极其重要，可以提高疗效，帮助病人完成所有的治疗，还可以改善人体的免疫功能，抑制肿瘤的发展。肿瘤患者的心理反应与自身个体特征，病情严重程度，以及对癌症认识程度有关，因此应根据病人的心理特征，有针对性的进行心理行为指导，逐步减轻癌症病人的焦虑和抑郁情绪，提高生活质量，同时肿瘤患者还需要得到社会支持，为患者建立有效的社会支持系统，提供有力的社会支持活动，让患者感受到社会支持的正向力量，对患者的治疗效果及生活质量有至关重要的作用。
1 临床资料
2008～2010 年我科收治肿瘤病人98 例，男54 例，女44例，年龄7～92 岁，25 例未施行手术，其余均进行了手术。
2 肿瘤病人的心理特征分析
2.1 怀疑否认期
患者突然得知自己患癌症时，都难以承受如此沉重的打击，心理上不愿接受事实，往往认为医生是不是搞错了，表现为不安，烦躁，烦闷，反复去大医院复查，极力否认这个事实，因此怀疑否认期对患者来说，可以缓和沉重的打击以减轻心理上的压力。
2.2 愤怒发泄期
当患者确认了癌症的诊断后，常常出现强烈的愤怒和悲痛，出现哭闹、恐慌 、冲动，感到对世间的一切都无限的愤怒和不平，并把这种愤怒向周围的人发泄，常常与亲人，医护人员发生吵闹，同时怕亲人及社会遗弃他，这种不稳定情绪，会降低患者战胜疾病的信心和正常生活能力。
2.3 悲观抑郁期
大多数患者在治疗过程中，往往考虑到家庭的各种负担，例如：孩子未长大，年迈的双亲无人照顾，经济负担，因此会出现悲观绝望恐惧焦虑，这种情绪得不到及时缓解，持续时间过长则导致抑郁，并且家庭负担过重，缺乏家人的关心，社会的支持，缺乏交流的 渠道 ，负性情绪得不到及时发泄，均会加重抑郁反应的程度。
2.4 绝望频死期
当各种治疗 方法 均不能起到良好的治疗效果时，出现严重的并发症或肿瘤的复发转移时，以及难以忍受的疼痛，患者都会出现绝望情绪，感觉到自己频临死亡，因此失去生活的勇气，会拒绝一切治疗，并极力寻求通往死亡之路，以求早日解脱。
2.5 恢复平静期
经过了上述几期的考验，患者已经接受了现实，情绪趋于平稳，配合治疗，对死亡也不再恐惧，当病情发展到晚期，患者常处于消极被动状态，不再考虑对家庭及社会的责任，出于无望无助的状态。 3 癌症患者的心理护理
3.1 及时了解患者的心理变化及心理动态，关切体贴病人，耐心听取病人的心理感受，适时的给予心理疏导，同时还要熟悉病人的治疗方案和具体的治疗方法，在掌握全面情况的基础上综合分析，制定出切实有效的措施和心理护理方案。
3.2 增强患者战胜疾病的信心，肿瘤患者一旦知道自己患了不治之症，生的希望会降低，死的欲望会加强，这是护理的主要目的就是唤起患者生的希望和求生的信念，护士通过与患者交谈，倾听患者的感受，进行有关健康 教育 ，纠正一些错误认识，或让其他并有讲述成功应对各类情况的经验，让他们多与治疗效果好的病友相处交往，从而增强他们战胜疾病的信心。
3.3 当患者出现绝望情绪时，这是患者听不进医务人员、家属、朋友的劝说，产生对立情绪，治疗依从性很差，此时应当给予抚慰，允许其发泄愤怒，并让其最亲密的人陪伴在身边，用关心的话语温暖他们的心，调整他们的心态平衡。
3.4 同时应重视患者家属的思想工作，嘱托他们不能在患者面前流露出悲哀的情绪，还要强打精神安慰患者，对病人的发泄忍气吞声，为了病人的健康委曲求全，因为家属对病人的关心可以起到药物无法替代的治疗作用，医务人员、家属应共同创造一个良好温暖的环境，有助缓解患者的心理压力。
4 肿瘤患者的社会支持
恶性肿瘤是一种严重影响患者生理 ——心理 ——社会平衡的应急因素，在对肿瘤患者进行治疗护理的过程中，能否为他们建立良好的社会支持系统，直接关系到治疗效果和生活质量，社会支持包括:①情感支持：使其感受到被关怀，被尊重。②信息支持 ：对个体发展和康复有用的信息均可成为信息支持。③工具性支持 ：包括提供金钱、物品，帮助完成具体任务等。
社会支持来自：①家庭方面的支持;②社会的支持;③医务人员的支持。总之，良好的社会支持可减轻肿瘤患者的相关性痛苦，并使患者增强对护理行为得的依从性，在需要支持和提供支持之间相互配合是取得成功支持的关键，对提高病人战胜疾病的信心，配合治疗，提高生存质量方面起着至关重要的作用。
【摘要】 根据妇科恶性肿瘤病人的 心理特点实施心理护理，使患者以客观平静的心情接受现实、正确对待现实，消除不良情绪，积极配合 治疗 。护士用自己的实际行动感化病人的家属，使他们能积极主动多陪护病人，给她们以安慰，以求治疗效果最佳化，提高病人的生活质量，延长生存时间。
【关键词】 妇科 恶性肿瘤 心理护理
妇科恶性肿瘤患者的心理状态复杂多变，有时嫉妒他人，有时有自杀念头，有时沉默寡言、精神抑郁，有时拒绝治疗，有时则任凭命运的摆布。癌症晚期病人既要忍受身体上的煎熬，还要忍受即将与亲人永别的痛苦，其心理因素造成的不良情绪会使病情恶化。因此，医务人员应做好心理护理 工作，随时掌握患者的心理状态，及时有效地给予患者心理上的支持和安慰，以减轻患者的心理负担，树立战胜疾病的信心。我们对恶性肿瘤患者进行了必要的心理护理，其措施如下：
1 肿瘤性质确定为恶性时，要对病人进行心理保护
当人患上肿瘤，在 医院 诊治过程中，心情是焦虑恐惧的，她们害怕自己得癌症，所以肿瘤确诊是恶性时，护士对病人要进行心理保护，不要立即告知患者，给患者一个心理上缓冲时间，以避免出现过于强烈的心理反应，但不是长期向患者隐瞒病情。根据不同患者的心理状态，采取不同的方式及模糊的概念为患者接受诊断奠定心理基础。要多接触患者，建立良好的互患关系，选择恰当时机把真实的病情告知患者。而有的病人回避谈论自己的病情，实际上她已知道自己的诊断，但大多数病人是希望尽早知道病情的。对如何向患者说明病情，工作人员口径应一致，使患者和家属都放心，妇科肿瘤绒癌和侵蚀性葡萄胎是能治愈的恶性肿瘤，对于患这种疾病的病人，医护人员一定坚定地告知病人，这种疾病是能治愈的，从而使她们及早卸掉思想包袱。
2 加强心理鼓励，使病人勇于接受治疗
妇科恶性肿瘤治疗方法与 其它 恶性肿瘤一样，有手术治疗、化疗、放疗，治疗对病人造成副损伤很大，手术治疗后会使她们失去生殖功能，化疗药物对正常 组织细胞也有损害作用，放疗对其它器官也有副损伤。在告知患者副作用时，患者有一定思想准备，很恐惧，我们医务人员在病人接受治疗时要不断鼓励病人，并给予对症治疗护理，化疗脱发时可让病人戴假发，告知化疗结束后会长生新发，通过多与病人交谈，耐心解答她们的问题，使患者对自己的病情有一定的认识，减轻她们的心理负担，使其能更好地配合治疗。
3 尊重患者，维护患者的尊严
任何一个人都有尊严，人不是因为生病了尊严就消失了，相反，人在患病状态下更想受到医务人员的尊重。所以医务人员必须尊重每一位病人，各项操作过程要告知她们，要征求病人意见，要会察颜观色，要掌握病人需要什么，亲手为病人做一些事情，能让患者信任你，肯向你吐出心声。医务人员对患者隐私要保密，要表扬她们的功德，要尊重她们的生活起居和饮食习惯，降低对病人和家属的要求。每个人都有自己的生活习惯，在住院期间她们不会改掉习惯，如果受到医务人员的约束，很多人情绪波动大，甚至也有两顿不吃饭、用被盖脸不说话的，医院应改变服务模式，病室 环境最好让病人及家属布置，使病人心理得到满足，维护病人尊严，和谐医患关系，帮助病人树立战胜疾病的信心。
4 性心理护理
患妇科恶性肿瘤的病人，对性问题敏感、对今后的性生活产生消极悲观的心理，病人的丈夫、朋友也都会认为卵巢或子宫切除后，性生活也就终结了，患者面临双重危机，一是疾病治疗结果，另一个是家庭危机，针对这种情况，我们对病人进行性心理护理。首先讲解卵巢产生雌激素，肾上腺素也能产生，切除卵巢，肾上腺素也能代偿，雌激素在医生指导下也可局部使用。子宫全切除后，阴道缩短，膀胱三角区和直肠壁紧紧贴靠在新的阴道顶端，性交时有疼痛不适感，所以性生活前，要把膀胱和直肠排空，且不能在饮食、饮酒或服安眠药之后同房，一定要做好病人丈夫的思想工作，使他们从精神上减轻妻子的心理压力。患者在性生活时自身要有性幻想、性思念、性回忆等心理活动，促使恢复满意的性生活。
5 亲近病人，满足病人身体需要
恶性肿瘤病人住院时间长，次数多，疼痛、恶心呕吐，大小便失禁，身上有不良气味等这都是很常见的表现，护士要经常巡视病房，协助病人漱口，保持周身皮肤清洁，保持二便通畅，卧位舒适，及时补充营养和液体，病室通风、换气，给病人生活上以照顾，使患者心情舒畅，配合 治疗 。
6 健康宣教、定期随访
病人住院时 心理帮助贯穿始终，护士要定期为病人讲课，介绍成功案例，也可通过看电视讲座和患者之间互相 联系，使健康宣教得到最佳效果，患者及家属得到知识信息越多，她们心理负担越会减轻，从而使治疗效果最佳化，患者生活质量最高化。对出院的病人要进行定期随访，以巩固成果，总之，通过 临床护理 实践，我们感觉到，在 中国 与世界接轨的今天，心理护理是非常重要的。
参 考 文 献
[1]邓建平，王艳.妇科肿瘤病人性心理的护理.中华护理杂志，1994年第29卷 第5期.
[2]乐杰.妇产 科学 ，第7版.2008：1.
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