计算系统生物学研究进展论文

1,序列比对(Sequence Alignment) 序列比对的基本问题是比较两个或两个以上符号序列的相似性或不相似性.从生物学的初衷来看,这一问题包含了以下几个意义:从相互重叠的序列片断中重构DNA的完整序列.在各种试验条件下从探测数据(probe data)中决定物理和基因图存贮,遍历和比较数据库中的DNA序列比较两个或多个序列的相似性在数据库中搜索相关序列和子序列寻找核苷酸(nucleotides)的连续产生模式找出蛋白质和DNA序列中的信息成分序列比对考虑了DNA序列的生物学特性,如序列局部发生的插入,删除(前两种简称为indel)和替代,序列的目标函数获得序列之间突变集最小距离加权和或最大相似性和,对齐的方法包括全局对齐,局部对齐,代沟惩罚等.两个序列比对常采用动态规划算法,这种算法在序列长度较小时适用,然而对于海量基因序列(如人的DNA序列高达109bp),这一方法就不太适用,甚至采用算法复杂性为线性的也难以奏效.因此,启发式方法的引入势在必然,著名的BALST和FASTA算法及相应的改进方法均是从此前提出发的. 2, 蛋白质结构比对和预测 基本问题是比较两个或两个以上蛋白质分子空间结构的相似性或不相似性.蛋白质的结构与功能是密切相关的,一般认为,具有相似功能的蛋白质结构一般相似.蛋白质是由氨基酸组成的长链,长度从50到1000~3000AA(Amino Acids),蛋白质具有多种功能,如酶,物质的存贮和运输,信号传递,抗体等等.氨基酸的序列内在的决定了蛋白质的3维结构.一般认为,蛋白质有四级不同的结构.研究蛋白质结构和预测的理由是:医药上可以理解生物的功能,寻找dockingdrugs的目标,农业上获得更好的农作物的基因工程,工业上有利用酶的合成.直接对蛋白质结构进行比对的原因是由于蛋白质的3维结构比其一级结构在进化中更稳定的保留,同时也包含了较AA序列更多的信息.蛋白质3维结构研究的前提假设是内在的氨基酸序列与3维结构一一对应(不一定全真),物理上可用最小能量来解释.从观察和总结已知结构的蛋白质结构规律出发来预测未知蛋白质的结构.同源建模(homology modeling)和指认(Threading)方法属于这一范畴.同源建模用于寻找具有高度相似性的蛋白质结构(超过30%氨基酸相同),后者则用于比较进化族中不同的蛋白质结构.然而,蛋白结构预测研究现状还远远不能满足实际需要. 3, 基因识别,非编码区分析研究. 基因识别的基本问题是给定基因组序列后,正确识别基因的范围和在基因组序列中的精确位置.非编码区由内含子组成(introns),一般在形成蛋白质后被丢弃,但从实验中,如果去除非编码区,又不能完成基因的复制.显然,DNA序列作为一种遗传语言,既包含在编码区,又隐含在非编码序列中.分析非编码区DNA序列目前没有一般性的指导方法.在人类基因组中,并非所有的序列均被编码,即是某种蛋白质的模板,已完成编码部分仅占人类基因总序列的3~5%,显然,手工的搜索如此大的基因序列是难以想象的.侦测密码区的方法包括测量密码区密码子(codon)的频率,一阶和二阶马尔可夫链,ORF(Open Reading Frames),启动子(promoter)识别,HMM(Hidden Markov Model)和GENSCAN,Splice Alignment等等. 4, 分子进化和比较基因组学 分子进化是利用不同物种中同一基因序列的异同来研究生物的进化,构建进化树.既可以用DNA序列也可以用其编码的氨基酸序列来做,甚至于可通过相关蛋白质的结构比对来研究分子进化,其前提假定是相似种族在基因上具有相似性.通过比较可以在基因组层面上发现哪些是不同种族中共同的,哪些是不同的.早期研究方法常采用外在的因素,如大小,肤色,肢体的数量等等作为进化的依据.近年来较多模式生物基因组测序任务的完成,人们可从整个基因组的角度来研究分子进化.在匹配不同种族的基因时,一般须处理三种情况:Orthologous: 不同种族,相同功能的基因；Paralogous: 相同种族,不同功能的基因；Xenologs: 有机体间采用其他方式传递的基因,如被病毒注入的基因.这一领域常采用的方法是构造进化树,通过基于特征(即DNA序列或蛋白质中的氨基酸的碱基的特定位置)和基于距离(对齐的分数)的方法和一些传统的聚类方法(如UPGMA)来实现. 5, 序列重叠群(Contigs)装配 根据现行的测序技术,每次反应只能测出500 或更多一些碱基对的序列,如人类基因的测量就采用了短枪(shortgun)方法,这就要求把大量的较短的序列全体构成了重叠群(Contigs).逐步把它们拼接起来形成序列更长的重叠群,直至得到完整序列的过程称为重叠群装配.从算法层次来看,序列的重叠群是一个NP-完全问题. 6, 遗传密码的起源 通常对遗传密码的研究认为,密码子与氨基酸之间的关系是生物进化历史上一次偶然的事件而造成的,并被固定在现代生物的共同祖先里,一直延续至今.不同于这种"冻结"理论,有人曾分别提出过选择优化,化学和历史等三种学说来解释遗传密码.随着各种生物基因组测序任务的完成,为研究遗传密码的起源和检验上述理论的真伪提供了新的素材. 7, 基于结构的药物设计 人类基因工程的目的之一是要了解人体内约10万种蛋白质的结构,功能,相互作用以及与各种人类疾病之间的关系,寻求各种治疗和预防方法,包括药物治疗.基于生物大分子结构及小分子结构的药物设计是生物信息学中的极为重要的研究领域.为了抑制某些酶或蛋白质的活性,在已知其蛋白质3级结构的基础上,可以利用分子对齐算法,在计算机上设计抑制剂分子,作为候选药物.这一领域目的是发现新的基因药物,有着巨大的经济效益. 8.生物系统的建模和仿真 随着大规模实验技术的发展和数据累积，从全局和系统水平研究和分析生物学系统，揭示其发展规律已经成为后基因组时代的另外一个研究 热点-系统生物学。目前来看，其研究内容包括生物系统的模拟（Curr Opin Rheumatol，2007，463-70），系统稳定性分析（Nonlinear Dynamics Psychol Life Sci，2007，413-33），系统鲁棒性分析（Ernst Schering Res Found Workshop， 2007，69-88）等方面。以SBML（Bioinformatics，2007，1297-8）为代表的建模语言在迅速发展之中，以布尔网络 （PLoS Comput Biol，2007，e163）、微分方程（Mol Biol Cell，2004，3841-62）、随机过程（Neural Comput，2007，3262-92）、离散动态事件系统等（Bioinformatics，2007，336-43）方法在系统分析中已经得到应 用。很多模型的建立借鉴了电路和其它物理系统建模的方法，很多研究试图从信息流、熵和能量流等宏观分析思想来解决系统的复杂性问题（Anal Quant Cytol Histol，2007，296-308）。当然，建立生物系统的理论模型还需要很长时间的努力，现在实验观测数据虽然在海量增加，但是生物系统的模型辨 识所需要的数据远远超过了目前数据的产出能力。例如，对于时间序列的芯片数据，采样点的数量还不足以使用传统的时间序列建模方法，巨大的实验代价是目前系 统建模主要困难。系统描述和建模方法也需要开创性的发展。 9.生物信息学技术方法的研究 生物信息学不仅仅是生物学知识的简单整理和、数学、物理学、信息科学等学科知识的简单应用。海量数据和复杂的背景导致机器学习、统 计数据分析和系统描述等方法需要在生物信息学所面临的背景之中迅速发展。巨大的计算量、复杂的噪声模式、海量的时变数据给传统的统计分析带来了巨大的困难， 需要像非参数统计（BMC Bioinformatics，2007，339）、聚类分析（Qual Life Res，2007，1655-63）等更加灵活的数据分析技术。高维数据的分析需要偏最小二乘（partial least squares，PLS）等特征空间的压缩技术。在计算机算法的开发中，需要充分考虑算法的时间和空间复杂度，使用并行计算、网格计算等技术来拓展算法的 可实现性。 10, 生物图像 没有血缘关系的人，为什么长得那么像呢？ 外貌是像点组成的，像点愈重合两人长得愈像，那两个没有血缘关系的人像点为什么重合？ 有什么生物学基础？基因是不是相似？我不知道，希望专家解答。 11, 其他 如基因表达谱分析,代谢网络分析;基因芯片设计和蛋白质组学数据分析等,逐渐成为生物信息学中新兴的重要研究领域;在学科方面,由生物信息学衍生的学科包括结构基因组学,功能基因组学,比较基因组学,蛋白质学,药物基因组学,中药基因组学,肿瘤基因组学,分子流行病学和环境基因组学,成为系统生物学的重要研究方法.从现在的发展不难看出,基因工程已经进入了后基因组时代.我们也有应对与生物信息学密切相关的如机器学习,和数学中可能存在的误导有一个清楚的认识.

系统生物学的发展：实验方法与系统方法构成科学研究的基该方法，19世纪是实验生物学（生态、生理、遗传与医学等）范式建立，20世纪是实验生物学迅速发展和系统生物学（生态、生理、遗传与医学等）范式形成。系统科学（包括控制论、信息论）根源于生命科学，发展了计算机科学而又应用于生物科学，将开发出生物计算机。维纳与香农从动物与通讯行为的研究中提出控制论与信息论，整个系统科学根植于有机体哲学思维。系统生物学，最初开创于贝塔郎菲的一般系统理论与理论生物学，艾根的超循环理论发展了细胞、生物化学与分子层次的系统论。20世纪70年代国际召开了“系统论与生物学” (systems theory and biology) 会议，80年代召开了生物化学系统论、生物系统的计算机模型等探讨的国际会议 （第11届国际分子系统生物学会议2009 年6 月于中科院上海召开）。系统生物学的概念在20世纪中叶已经提出，合成生物学的概念提出于基因重组技术的产生，进化理论、有机分子合成可以说是最早的探索。系统生物学的发展经历了三个历史时期：第一期，生态系统，系统生态学与行为、心理学，开始于 20 世纪60~70 年代；第二期，生理系统，系统生理学与神经、内分泌、免疫学，开始于20世纪70~80年代；第三期，遗传系统，系统遗传学与胚胎、发育生物学，系统遗传学的概念与词汇于20 世纪90 年代中科院曾邦哲（曾杰）发表，并于1996年主办第1 届国际转基因动物学术研讨会（秘书长）阐述了系统论与生物工程、输卵管生物反应器及基因组进化与生物体发育自组织系统理论，遗传学从染色体行为的细胞遗传学、基因表达信息流的分子遗传学，发展到了系统遗传学的细胞发生信号传导与基因调控网络研究，并重新于第19届国际遗传学大会阐述（包括指出C. Nuslein-Volhard、S. Brenner等是较早以systematic方法研究遗传学的科学家）。2008 年3 月美国加州举办了整合与系统遗传学会议，2009 年10月荷兰召开了系统遗传学研讨会。1999 年初于德国建立系统生物科学与工程网及筹备联合协会、国际会议等 (1999 年10 月Nature 和12 月Kybernetes），曾邦哲（ZengBJ）定义生物系统理论与实验、计算(computational）、工程方法的生物系统分析与人工生物系统研究，并阐述其自组织系统结构理论基础，1999-2000年将筹备通知发送到系统科学、计算机科学、纳米科学、生物医学、生物工程等广泛领域的国际科学家（包括邀请C. Nuslein-Volhard、Tomita等著名科学家），细胞是由大规模生物分子（纳米）构成的复杂生物系统，基因组是可以重编程序的智能系统，生命系统人工设计与改造，可以开发出细胞生物机器。2000 年同期，日本Kitnano 和Tomita 举办国际系统生物学会议，美国Hood 建立系统生物学研究所，美国 Kool 重新提出合成生物学的概念。2001年月（9月出版）、Ideker T & Hood L9月和Kitano 月（MIT出版2000年会议论文集）等发表文章论述系统生物学的系统论、组学和计算方法等，2002年日本北野宏明（Kitano H.） 、2003年美国胡德（Hood L.）[8] 也论述了系统生物学是实验与计算方法整合的生物系统研究，2008年Nature文章[9] 则论述了系统生物学与合成生物学的结构理论。2005年Ideker赞同是如同Kitnano的分子水平的系统生物学概念，2007年Kinano阐释系统生物学是在分子生物学层次的重新提出。计算生物技术、组学 (omics) 生物技术与合成生物技术，构成系统生物学发展的技术基础 - 系统生物技术(systems biotechnology），现代系统生物学是生物系统的理论与技术整合的研究体系。21 世纪伊始，权威刊物 Nature、Science 发表系统生物学、合成生物学等专刊，终于进入了系统生物科学（简称系统生物学）全球化迅速发展时代。

计算机与系统生物学是麻省理工的重点项目，在这里可以自由的发挥接触更高的学术成就；该学校的电气工程专业也是不错的，同属于麻省理工在外界的认可率很高。

生物科学专业就业前景需要综合来看，具体有如下几条：1）.优势 社会认可度高，对本专业有较高期望 知识范围广，生物学基础强，工科知识扎实，二者有机结合 基础扎实，应用广泛，可以很容易的转到生物科学方向或其他相关应用专业，比如食品科学，制药科学 理性思维强，善于分析问题解决问题；注重动手操作能力，可以进行独立课题实验，并提交专业论文保研考研比率很大，很多学生有机会出国继续深造 2）.劣势 专业课设置不是很成熟，各学校参差不齐 生物科学专业课和工科知识学习均深度有限 所要求的科目较多，课业较重，想要学好学精必须投入大量精力，所以课余时间不是很充足 本科毕业工作前景不是十分明朗，相关就业领域要求更高学历 3）.机遇 培养高级科研和技术人才学科，出国比例大，各大有名高校都十分注重其发展 专业适用面广，易转专业，可以进一步学习上游的生命科学，也可以学习下游的实用工程学科。就业领域广泛，比如制药，食品，科研，或技术开发等 把先进高端的生命科学和应用联系起来，是非常火的专业，前景十分看好 4）.挑战 相对口专业要求更高学历，本科毕业后工作相对难找，为此很多学生进一步深造学习，就业的一般从事层次较低的技术工作或干脆放弃本专业而转行 如果有志与从事相关科研工作，需要培养扎实的钻研探索精神，并注重锻炼动手能力，进一步深造学习，定会成为该方面的高级科学人才。