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心理神经免疫学研究
摘要心理神经免疫学(Psychoneuroimmunology)是一门探索人类心身健康奥秘的新型边缘学科。它研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制，特别是脑和行为如何影响免疫系统，又如何受到免疫系统的影响的。免疫系统和神经系统之间是否真正存在联系一直有争论，我们实验室围绕高级神经活动对免疫系统的作用开展了研究。工作包括：条件反射性免疫抑制和增强、情绪应激与免疫、心理行为干预与癌症等。这些工作不仅证实了心理调控，比如信号刺激、情绪和意念想象等，确实可以影响免疫系统的功能，而且对有关机制进行了探讨。
关键词心理神经免疫学，条件反射性免疫，情绪应激，心理行为干预。
分类号B845
有人统计，人类疾病有2/3与心理刺激、生活境遇有关，其中心身疾病占1/3。实际上，心理因素可以影响生理因素的观点是各国文化群体都普遍认可的。也就是说，精神和躯体之间是互相联系的。然而心理因素如何影响健康和疾病却一直是个谜。随着科学的发展，一门新兴交叉型边缘学科，心理神经免疫学(Psychoneuro- immunology)诞生了。它融合了心理学、生物化学、免疫学、行为学、解剖学、分子生物学和临床医学等多种学科，研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制，特别是脑和行为如何影响免疫系统，又如何受到免疫系统的影响的。这些研究对认识精神活动在健康和疾病中的作用打开了科学之窗。人们看到了免疫系统，这一保护机体免受传染病和肿瘤侵袭的防御系统，是精神和躯体之间的桥梁[1,2]。但是，尽管已经有很多研究表明神经系统可以影响免疫系统，依然有不少生理学家认为免疫系统是独立的自我调节系统。实际上这涉及一个由来已久的争议问题，即心身分离还是心身交互作用的问题。本文的目的就是依据我们自己的工作，阐明心理行为因素在调节免疫功能中的作用及其相应的机制。这些工作包括了条件反射性免疫抑制和增强、情绪应激的免疫效应、心理行为干预与癌症等。
1心理神经免疫调节的研究
1.1条件反射性免疫抑制和增强
条件反射性免疫是中枢神经系统调节免疫系统的重要证据。自从Ader和Cohen在1975年第一次发表关于条件反射性免疫抑制(conditioned immunosuppression, CIS)的工作以来，这一实验范式得到了广泛的关注。在这种实验范式中，一种对于实验动物来说在味觉上新异的溶液，比如糖精水，被用作条件刺激(conditioned stimulus, CS)，而免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢霉素A等具胃肠道毒副效应的药物作为非条件刺激(unconditioned stimulus, UCS)，二者配对呈现。随后再次给与条件刺激，则发现实验对象出现了条件性味觉厌恶的行为现象，而且免疫功能也受到了显著的抑制。针对这一现象的解释是有争议的。有的认为这是条件反射性的调节作用，是中枢神经系统调控免疫功能的重要证据之一。另一些则认为可能是应激的作用。动物对糖精水的厌恶行为也即味觉厌恶性条件反射的建立不能排除某种程度的应激的存在，而应激则会引起肾上腺皮质激素的升高，从而抑制免疫功能[3]。为弄清条件性免疫抑制的实质，我们分别采用一次性和两次性的CS-UCS结合训练方式，并在不同时程呈现条件刺激，观察由条件刺激引起的味觉厌恶性行为与条件反射性免疫抑制的关系，发现两者的表现方式和表现程度并不同步，条件反射性免疫抑制并非是厌恶行为反应或情绪应激的伴随产物 [3,4]。并进一步发现不具明显毒性作用的生物免疫抑制剂作为UCS时，也能建立条件性的免疫抑制效应[5]。条件刺激不仅可诱发动物的细胞免疫抑制反应而且可诱发体液免疫反应的抑制作用，并且随着强化水平的增加，条件反射性免疫抑制效应增强[6]。这些实验证明条件反射性免疫抑制是条件刺激的作用，而不是应激效应。对CIS的合理的解释是脑中CS―UCS的联想学习过程，中枢神经系统储存了对条件刺激(CS)的知觉信息，该条件刺激与UCS的免疫抑制反应相偶联，CS再次呈现时就产生一个直接信号激活免疫系统引起反应。
利用联想学习原理，条件反射性免疫调节应该是双向的。也就是说，条件刺激可以产生免疫抑制效应，也就可以产生免疫增强效应。建立起条件反射性免疫增强(conditioned immuno-enhancement, CIE)的模式将更有利于证明条件反射性免疫调节是中枢神经系统调控免疫系统的结果。而且由于CIE所用药物的免疫效应与CIS有所不同，CIE模式将为脑和免疫系统相互作用的研究提供新视角。为次，我们在国际上首次尝试以卵清白蛋白(ovalbumin, OVA)抗原作为非条件刺激，糖精水作为条件刺激，经过一次配对，在初次抗体反应曲线的上升阶段再次单独呈现条件刺激时，诱导出条件反射性抗OVA抗体生成的增加[7]。虽然该条件性抗体增强的幅度较低，但从统计学上看，条件反射组和非条件反射组之间有了临界值差异。但该模式最初没有得到完全成功的验证[8]。为重复检验条件性抗体增强效应，再次分别用糖精水和电针作为条件刺激，进一步观察和分析条件性抗体增强的动态反应，对条件反射性抗体增强的发生发展过程做一完整的描述。
在用糖精水作为条件刺激的重复实验中[9]，不同于先前工作的是，再次单独呈现条件刺激的时间是放在初次抗体反应的下降段，而不是放在初次抗体反应曲线的上升段。这是考虑到在基础抗体值比较低时，条件反射本身的效应可能得到充分体现。而实验结果也证实了这一点。统计学数据表明，抗体水平在条件反射组和其他控制组之间的差异均达到了p<0.01甚至0.001的水平。
我们还发现，条件刺激诱发的抗体生成曲线在动力学上与抗原再次进入体内引起的二次抗体反应曲线很相似。单独给予条件刺激后约15天左右出现明显的抗OVA抗体水平增高，20、25天左右达到峰值，以后明显下降并逐渐接近正常水平[10]。这一结果不仅仅证明了联想学习可以调节免疫功能，而且发现了条件反射性免疫过程与抗原引发免疫应答过程的基本规律是类似的。这些工作从免疫增强的方向论证了信号刺激的免疫调节作用，建立了稳定可靠的CIE模型。
从临床角度出发，条件反射性免疫增强的重要意义在于通过脑的调控提高免疫力，增强机体对疾病的抵抗力。考虑到CIE模式在人类临床应用的可能性，寻找合适的条件刺激很重要。因为甜味饮料是人类日常生活中经常会遇到的，从新异性的角度考虑，糖精水或甜味饮料都不太适用于人类。因此尝试将一种躯体感觉信号――外周电针刺激――作为条件刺激，考察它能否诱发特异性抗体增强反应。 电刺激信号是通过两支刺入肌肉5mm的细钢针发送的。为了减少实验误差，选择传统医学中的穴位足三里作为针刺的位置，因此这种条件刺激物也可以称为电针。在这个研究中我们选择的电压强度分别为2伏特和4伏特[11]。
在本研究中，先是将电针刺激和腹腔注射OVA进行一次配对。经过一段时间的间隔，再次对动物实施电针。然后分别在第二次电针后的第10，17，24和31天经尾静脉取血，检测抗体值。结果发现，不管是2伏特还是4伏特的电针，均能显著提高抗体浓度，在第10和第17天时最为明显。研究还发现，甚至在麻醉状态下，电针和卵清白蛋白也可以实现配对，也就是说，在条件反射训练时麻醉的动物也出现了反射性抗体生成增加。没有发现电针本身对抗体生成有任何影响。这些结果进一步证实，仅需经过条件刺激和非条件刺激的一次配对，再次呈现的条件刺激即可诱发出条件反射性免疫反应。验证了条件反射性抗体增强的客观存在性和普遍性。而且，电针被用作为一个有效的条件刺激物，将为把条件反射性免疫调节在临床上得到应用提供了一种可能性。
1.2条件反射性免疫调节的神经机制
条件反射性免疫抑制效应和免疫增强效应都表明与免疫无关的信号刺激能转变为具有触发免疫反应的非条件刺激的性质，这种转换必然发生在脑内，因而可以说这是脑对免疫系统调控的直接证据，但脑内究竟发生了什么并不清楚，条件反射性免疫调节的相关神经回路和脑机制还远远没有弄清[2]。为了直接洞察脑的变化，探讨脑内中枢整合机理，找寻直接观察脑内活动的指标是必要的。
C-fos蛋白是神经元激活的一个标志物。它通常处于不活动或表达很低的状态，但在受刺激时能作出短暂而迅速的反应，可成为神经元兴奋水平的客观指标。利用免疫组化技术，我们发现，再次单独呈现条件刺激可以导致包括脑干，边缘系统和大脑皮质在内的区域大量c-fos蛋白的表达。其中有一些脑区尤为重要。不论是条件性抑制范式还是条件性增强范式，再次单独呈现条件刺激都可以引起岛叶皮质、杏仁中央核和下丘脑室旁核c-fos蛋白的大量表达。这些结果表明，条件性免疫反应是和大脑的活动相关联的[10,12,13]。
但是必须指出的是，在我们和其他作者报道的关于脑机制的研究中，所采用的条件刺激物都是糖精水。我们的实验已经证实，以电针作为条件刺激也可以很好地诱发出条件性免疫改变，而电针和糖精水所激活的脑区是大不相同的，因此在今后的研究中阐明以电针为条件刺激所激活的大脑区域将有助于进一步确定与条件反射性免疫调节有关的共同脑机制，排除刺激引起的非特异性相关。
目前关于条件反射性免疫的神经化学机制研究也很缺乏。由于中枢胆碱能系统被认为与学习记忆有很密切的关系，该系统的这些功能主要是由毒蕈样受体(muscarinic receptor, M受体)介导的。为再次验证条件反射性免疫与学习过程有关，实验采用对M受体具有阻断作用的药物东莨菪碱作为工具药，考察整个M受体系统在条件反射性免疫调节中的作用。结果发现在以电针为条件刺激的条件反射性抗体增强模式的学习阶段是中枢胆碱能M受体依赖的，但在条件反射的唤起阶段是非胆碱能受体依赖的。在条件反射训练前阻断M受体，条件反射性免疫不再发生。但在条件反射训练完成后再抑制乙酰胆碱的合成，则不会影响条件刺激诱发的免疫反应。这些结果表明中枢乙酰胆碱参与了学习阶段的记忆形成过程，但不影响已经形成的记忆的再提取。这从神经生化的角度论证了条件反射性抗体生成的增加与学习记忆有关[14]。
2情绪应激与免疫
除条件反射性免疫的研究外，应激与免疫的研究是进行精神行为因素对免疫功能作用研究的另一热点[2]。已经有很多证据表明，应激可以导致免疫功能改变。但是，相关的动物研究大多采用电击或束缚的方式来引起应激效应。尽管这些模型也含有心理应激的成分，但其主要成分是生理性的。为了考察情绪应激对行为、神经内分泌和免疫功能的影响，研究采用两种情绪应激的动物模型：一种是传统的，以电击装置为信号刺激诱发曾有过电击经历大鼠的情绪应激。另一种是本实验室新建的，用空瓶刺激诱发定时喂水大鼠的情绪应激。这两种类型情绪应激源激活的脑区有许多共同点[15]。
在传统的电击信号刺激模式中[16]，动物分成4组：电击组、情绪应激组、装置对照组A1和装置对照组A2。电击组动物用OVA免疫后2周内无规律给予10分钟/日，共6日的足电击，其余时间内无处置;情绪应激组动物除给予电击组动物电击的当天同样强度和频率的足电击外，在2周内的其余时间将其每天置于电击装置内10分钟而无电击(恐惧的情绪应激);对照组A1动物仅在给予电击组动物电击的当天被置于电击装置中10分钟而无电击;对照组A2的动物则每天被置于电击装置中10分钟而无电击。结果发现情绪应激组动物的呆滞行为和排泄行为显著增加;去甲肾上腺素、肾上腺素及皮质酮水平均显著提高。在抗OVA 抗体水平和脾脏指数上， 情绪应激组动物较装置对照组A2动物显著降低，而其余各组间无显著差异。并发现脾脏指数分别与肾上腺素含量和去甲肾上腺素含量呈显著负相关。
在空瓶刺激诱发的情绪应激模式中[17]，动物先进行一周2次/日的定时饮水训练，然后腹腔注射OVA抗原以激发特异性抗体反应。此后动物被分成3组：分别为情绪应激组、生理应激组、和对照组。情绪应激组的动物每天只有一次饮水的机会，而另一次则给予一只空的饮水瓶，持续14天，以产生情绪应激。生理应激组的动物也是只有一次饮水的机会，但并不另外再给一次空瓶的刺激。这种设置的目的是控制缺水本身可能造成的生理应激的影响。对照组保持每天两次饮水不变。结果发现情绪应激产生了很显著的行为改变，即攻击行为和探究行为显著增加;血浆皮质酮、肾上腺素和去甲肾上腺素的水平显著提高;白细胞计数和抗OVA抗体浓度显著下降。抗体水平和脾脏的重量与儿茶酚胺水平之间均存在显著的负相关。但情绪应激的时间作用点和时程对应激的免疫效应有影响 。与此相对的是，缺水导致的生理应激只能诱发探究行为，升高皮质酮水平，降低白细胞计数。但它不诱发攻击行为，不影响抗体水平和脾脏指数，也不激活交感神经系统。这些结果进行了反复的验证 [18~20]。
上述两种模式的研究结果都证明，情绪应激对免疫功能产生了抑制效应，激活了下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和交感神经系统(sympathetic nervous system, SNS)。由于抗体水平和脾脏指数与儿茶酚胺水平存在显著的负相关，而与皮质酮水平无关，提示交感神经系统的激活可能及情绪应激对体液免疫功能调节的中介机制。而皮质酮水平可能只是应激的一种反应。
为了进一步澄清HPA轴与SNS在情绪应激免疫调节中的作用 ，我们分别采用糖皮质激素合成抑制剂美替拉酮阻断HPA轴，外周交感神经末梢的6-OHDA损毁SNS的活动。结果发现，对SNS的阻断能消除情绪应激对体液免疫功能的抑制。而HPA轴的阻断没有这种作用。这些实验证明是交感神经系统介导了情绪应激所致的体液免疫抑制。进一步的证据是，非选择性β-肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor, β-ADR)拮抗剂心得安可以逆转情绪应激诱发的体液免疫抑制作用，表明SNS是通过b-ADR介导情绪应激导致的体液免疫功能的抑制。在此基础上，进一步发现参与的受体亚型是选择性的b2-ADR而非b1-ADR[21,22]。
尽管以往大多数研究者认为，应激引起的免疫功能抑制主要是因为应激可以导致肾上腺皮质激素的释放，从而导致免疫功能下降。换句话说，免疫功能的抑制与应激激活的HPA轴有关。但采用我们的情绪应激模型，发现情绪应激引起的体液免疫功能抑制主要是由交感神经系统β-肾上腺素能受体介导的。这为阐明情绪应激的免疫抑制效应的机理提供了新资料。
3心理行为干预与癌症
正如上述研究发现的，心理因素比如情绪或者条件性学习可以引起动物的行为和免疫功能的改变。我们考虑是否可以通过心理行为干预手段来影响癌症病人的免疫功能。虽然有研究报道，癌症可以通过将心理、情绪等多种因素整合起来影响病人的整个机体，但研究结果并不一致[23]。为此，我们打算通过两个研究来考察行为干预对于癌症病人的作用。纳入第一个研究的是40个正在接受放疗的乳腺癌患者，根据年龄、教育程度、癌症分期和接受治疗的状况，她们被随机而匹配地分成两个组：一组接受为期一个月的心理行为干预，另一组作为对照。首先指导干预组病人学会渐进性肌肉放松，然后对她们进行想象训练。想象自己漫步在海滩上，初升的太阳照在脸上，海水轻柔地漫过脚面等等。然后想象免疫细胞如何杀死癌细胞，被杀死的癌细胞又是如何被海水冲刷掉。在干预的前后，分别采取病人的唾液和血液，测定NK细胞的活性。结果发现心理―行为干预可以显著提高NK细胞活性。而且需通过服药来克服放疗引起的白细胞计数降低的副作用的患者比例显著下降[24]。该研究表明，心理行为干预对免疫功能的改善和恢复具有非常显著的作用。
第二个研究纳入120名正在接受放化疗的癌症患者。同样的，依据匹配原则他们被分为一个干预组和一个控制组。除了干预的时间延长到3个月以外，其他的实验条件与上述研究基本相同。所测定的指标包括白细胞计数、NK细胞活性和免疫球蛋白(IgG，IgM，IgA)等。结果发现，干预组在所有免疫功能参数上都得到了不同程度的提高，其中NK细胞活性显著提高[25]，生活质量也都得到明显的改善，治疗引起的副作用在很大程度上也得到了缓解。不论是乳腺癌还是肺癌患者，不论是放疗患者还是化疗患者，干预组的生活质量评分，包括躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能上都显著高于控制组。同时干预组的症状评分，包括疲劳、呕吐、疼痛和食欲不振等都有显著下降[26~28]。而且，通过行为干预，患者学会运用更为积极的认知方式来应对癌症，摒弃原先的逃避心理，从而使得情绪状态、身体机能和生活质量都得到很好的改善[29,30]。成长策略和社会支持有助于提高癌症生存者的生活质量，增加正性情感[31]。这些结果反复证明了，NK细胞的活性对认知行为干预的作用相当敏感，心理行为干预确实改善了癌症患者及其生存者的生活质量。免疫功能的提高， 特别是NK细胞活性的增强可能在心理行为干预中起着重要的中介作用。
4结语
中枢神经系统和免疫系统之间存在着相互作用。上述三个方面的工作证明某些心理过程，比如联想性学习、情绪、行为想象、和认知策略等确实可以对免疫功能产生影响。也即高级神经精神活动能调节免疫功能。但免疫系统的变化也能影响高级神经精神活动的功能。免疫系统的紊乱不仅导致疾病，也与衰老、性格和行为变化有关。如抑郁症或“病态行为”就与细胞因子如白细胞介素-1有关[32,33]。但这方面的研究尚需深入展开。随着中枢神经系统和免疫系统之间相互作用研究的深入，在人类健康的维护和疾病的防治上将会有新的前景。
致谢：作者感谢曾对本文的研究工作做出重要贡献的博士后、博士生、硕士生和研究助手，他们是王建平、李杰、邵枫、黄景新、陈极寰、王玮雯、刘艳、郑丽、李波、吕倩、卫星、郭友军。
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关键词： 自身免疫性疾病；免疫机制；临床科研 自从1980's免疫学蓬勃发展以来，无论自身免疫性疾病、还是其他疾病发病中的免疫学机制，都备受重视。免疫治疗更是成为自身免疫性疾病、癌症、感染性疾病等发展最快速的领域。 经常有朋友问，对于疾病的免疫学研究，怎么做最合适？ 我们先以一张自身免疫性疾病中的示意图来展示免疫发生机制，这篇综述发表于2021年6月17日，由瑞典苏黎世大学完成【1】。 （图源：Ref1） 可以看到，免疫研究可以分为以下几个层面。 1，研究外周血中免疫抗体、免疫分子和免疫细胞，观察病程当时的免疫状态； 2，还可以研究淋巴结/胸腺的生发中心，观察中长期免疫应答； 3，更可以研究骨髓中长寿浆细胞，观察长期免疫应答。 为方便大家更直观了解免疫研究的策略，我们针对三个方面各给出一篇在 Nature 发表的研究论文。 1，外周血研究 1.1，免疫球蛋白（IgG） 除了区分IgG、IgM和IgA之外，对于IgG的亚型研究特别值得关注。 尤其是对于自身免疫性疾病，IgG1和IgG3型抗体主要由Th1及其细胞因子介导；而IgG4抗体的产生是由Th2及IL-4, IL-10等介导。 最近几年IgG4相关疾病受到特别的关注，有很多临床工作可以做。 比如，不同类似的重症肌无力对利妥昔单抗治疗的敏感性就有很大差别。IgG4型抗体介导的MuSK抗体阳性重症肌无力对于如利妥昔单抗等通过耗竭B细胞为主要作用机制的疗法特别明显；而IgG1型抗体介导的AChR抗体阳性重症肌无力则稍逊。而对于其机制，可能需要从治疗前后外周血B细胞、生发中心记忆性B细胞和骨髓长寿浆细胞变化中找到答案。 我们的小鼠动物试验研究中也曾区分总IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b等亚型。 1.2 最常用的免疫学指标 如 C-反应蛋白（CRP），红细胞沉降率（ESR）、铁蛋白 等三项。 我们在检索中发现，CRP和ESR已经有了足够的研究，但是 铁蛋白在自身免疫性疾病中研究还很欠缺 。 1.3 细胞 因子 辅助性T细胞及其细胞因子在启动和激活免疫应答中常常起到关键作用。 针对一个细胞因子的患者血清水平发现增高/降低、在动物试验中过表达或敲除来看其功能，都可以是非常好的科研课题。 （IL-17基因敲除后关联细胞因子的研究） 针对上述三项蛋白的检测，ELISA是最常规方法。 1.4 免疫细胞的变化 流式细胞会起到关键作用。通过层层标记从而拣选自己想要的亚组、或者比较不同亚型细胞的比例，从而确定免疫细胞的改变。 （常用的细胞群及标记） 为了更清楚地展示对外周血中免疫蛋白及免疫细胞的研究技术手段和策略，我们引用发表于英国剑桥大学发表于 Nature 的论文【2】，大家可以从中获得很多借鉴。 本研究从抗体水平、特异性B细胞免疫、辅助性T细胞免疫等方面检测了针对突变株的 特异性 免疫分子和 免疫细胞 情况，并做了全面分析。 对于研究感染性疾病、自身免疫性疾病，都有非常好的借鉴价值。 A，免疫抗体 B，记忆性B淋巴细胞 C，辅助性T细胞免疫 2，生发中心研究 人类淋巴结/小鼠脾脏或者淋巴结中的生发中心是研究免疫应答的重要领域。 所以，想研究更长期的免疫应答，则可以研究 淋巴结（ 外周免疫器官 ）中的生发中心 。 最简单的可以比较生发中心形成的大小。 更可以研究抗原特异性的生发中心B细胞（GC B）。如研究 淋巴结中抗原特异性的GC B和浆母细胞出现频率及持续时间。 大家可以从美国华盛顿大学发表在 Nature 的一篇文章【3】中学习到如何对淋巴结生发中心进行研究。 3，骨髓长寿浆细胞 长寿骨髓浆细胞（BMPC）是持久性的中和抗体的关键来源。 如果要研究最长期的免疫应答，则可以研究 骨髓（ 中枢免疫器官 ）中的长寿浆细胞 。 如美国华盛顿大学在 Nature 发表的论文【4】，就分别从1）证实骨髓中长寿浆细胞被激活和2）与外周浆细胞区别来做了研究。 通读这三篇 Nature 论文的时候，我们一直在思索，为什么这三篇研究可以发表在Nature，尤其是第二篇淋巴结生发中心的研究和第三篇骨髓长寿浆细胞的研究，试验设计相对简单。 这些研究之所以能够发表，最关键的是 1，严谨性。 这是所有论文的基本要求。也就是我们一直强调的last：这篇论文发表之后，这个题目就不需要重复了。因为本研究规范、严谨。 2，创新性。 这是顶刊论文的要求。比如外周血抗体、细胞因子、免疫细胞等做得已经太多，研究者就做了针对高龄老人的研究；而淋巴结和骨髓样本都很难得，之前还没有类似研究。 如果您还是对自己的研究课题的方向没有太明确的想法，也可 以从COVID-19研究寻找思路 。 因为 1）COVID-19已经成为研究 最全面而深入 的疾病； 2）从来没有任何一个疾病吸引这么多 全球最顶级科学家和试验室 的参与； 3）还有关键的是，这些研究大都是最近1年完成的，采用了 最新的研究方法和设计 。 所以COVID-19研究中有太多经典的研究设计，几乎各个研究领域都可以从中得到启发。 WOSCI沃斯编辑-SCI论文润色等。
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浅谈酶联免疫吸附试验实验教学思考的分析论文
【摘要】 酶联免疫吸附试验是广泛应用于临床检验诊断的免疫学检验技术，实验教学中采用该技术检测“乙肝两对半”。为适应中职生教育人才培养模式的教学改革，使学生符合具有“理论知识适度、技术应用能力强”的要求，我们对实验教学内容和方法进行改革，从适用性角度选题，通过实验操作考核，采取以考促学的手段，加强酶联免疫吸附试验的训练力度，提高学生实验操作能力，培养学生独立工作的能力。
【关键词】 酶联免疫吸附试验；免疫学检验；实验；考核
酶联免疫吸附试验(enzyme－linkedimmunosorbentassay，ELISA)是广泛应用于临床检验诊断的免疫学检验技术。该技术集基本理论、基本技能为一体，能使学生能对前期所学的理论知识及技能进一步加强和提高，是一个能为学生进人临床实习打好基础的系统实训。目前该技术的临床检测多采用商品化的ELISA试剂盒，实验步骤较少，操作简单。然而，参与反应的成分很多，如抗原抗体浓度、酶结合物浓度以及试剂的质量控制等等，影响因素众多。传统的实验教学中，实验材料的准备、仪器的准备及调试、标本及试剂的处理等工作基本上是由教师包办。实验的许多环节学生没有亲自做，因而在实验完成后，部分学生对实验还是一知半解，更谈不上能力的锻炼和培养［1］。为适应中职生教育人才培养模式的教学改革，使学生符合具有“理论知识适度、技术应用能力强”的要求，对免疫学检验实验教学内容和方法进行改革势在必行。为此我们通过实验技能操作考核，采取以考促学的手段，加强了酶联免疫吸附试验内容的训练力度，也收到了一定的效果，以下谈谈我们的做法及效果。
1精选考核内容，以适应临床实践的需要
考核内容的选择上以围绕临床实际进行选择，真正使学生做到学以致用。不但要让学生了解、掌握先进的免疫学检验技术和操作方法，还必须着重培养学生的创造性思维和综合分析问题的能力，从而全面提高学生素质［2］。ELISA由于操作简单、灵敏度高、可定性定量，在临床检验诊断中应用最为广泛。常用于如病毒性肝炎、艾滋病、疱疹等传染性疾病的检测诊断，还常用于补体、免疫球蛋白和肿瘤标志物的检测。要想在有限的课时里完成诸多的内容训练，显然是不现实的。因此我们仅选择了最具有代表性的“乙肝两对半”检测作为该技术的训练及考核内容。“乙肝两对半”共有五项检测项目，即HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb，实验中所需要的实验器材均能由检验实验室提供，易于准备，给学生提供了选择和发挥的空间。实验过程中所需要的待测血清标本为阳性或阴性标准物，不具传染性，保证了学生实验的安全性。学生只要掌握了“乙肝两对半”的检验程序和检验方法，其他在临床上需要用ELISA技术检测的常见项目则触类旁通，能起到事半功倍的效果，至于少见的、较为复杂的检测项目可以在日后的实习及工作中继续学习。
2调整考核内容，可行性及针对性强
酶联免疫吸附试验教学内容在学时安排上有6课时，理论与实验课课时之比为1．1。以往的教学形式为先理论授课，教师讲解实验的原理及检验程序，实验教学中教师讲解后进行示范教学，学生照葫芦画瓢的再做实验;实验操作考核只设HBsAg项目的考核，考核项目单一、形式单一。学生只需完成实验操作，报告结果即可。而现行的考核内容是“乙肝两对半”的共五项检测项目，各个项目的检验过程如标本的稀释、试剂选择、加样顺序有所不一。从限制考核时间的角度考虑，学生在考核时随机抽考其中的一个项目，由考生自主选择所需物品进行实验操作，这样增加了考试的随机性和灵活性。虽然抽考使得考核难度增加，但能强化学生对ELISA检测乙肝两对半操作步骤的理解。当学生抽到题目后，在熟悉操作步骤的基础上，只要懂得该项目检测时需注意的细节，如检测HBcAb需将血清稀释50倍，HBeAb的检测需加入中和试剂，学生在对离心机、水浴箱及微量移液器的使用相当熟悉的基础上，不难将标本中的结果如实地检测出来。
3考核的形式
学生重理论、轻实验的现象普遍存在，有的学生每操作一步就看一下笔记，或者是询问其他同学，有的学生甚至希望教师能一步步的教，因而学生对酶联免疫吸附试验缺乏系统的认知。我们将考核的形式设计有理论测试(占30分)和操作考核(占70分)。通过调整考核内容，将能力培养贯穿于整个训练过程，将单纯理论教学融合于实验教学中，能把理论知识激活，也强化了学生的实验操作能力及解决问题、分析问题能力。理论测试采用本教研室的计算机交互平台进行，根据教学内容特点，理论测试我们进行这样的设计，首先收集乙肝两对半检测相关试题，建立题库，内容涉及实验原理、操作、材料、结果观察及临床意义。如(1)乙肝两对半检测涉及ELISA的哪些原理?分别检测什么项目?(2)通过各反应孔显色，判断疫苗接种者、病毒携带者、“大三阳”、“小三阳”;(3)手工洗涤有何要求;(4)加终止液的目的是什么;(5)ELISA常用的酶是哪种?其底物是什么。共组10套试题，学生抽签后通过计算机交互平台指向性地发布试题、进行考试。考虑到学生对理论考试容易产生畏难情绪，在题型的设计上，设有填充题，标示题、连线题及填空题等，内容直观、清晰，学生“寓考于乐”，在轻松愉快的心理环境下地完成理论测试。
4考试评分严谨，设计合理
理论考核从试题集中抽取出6道题组卷，每题5分，共30分。操作考核的评分项目包括:专业素质(衣着仪表、考试态度、纪律)5分;实验准备(实验用品、试剂的预处理、标本处理、标记记录)5分;实验步骤(加样、微量移液器的使用、孵育、洗涤、显色)35分，结果观察10分;操作后清场(试剂、器材归位、实验台面清理)5分，综合评价(规定时间完成、实验后清场、消毒等)10分，共70分。评分标准于考试前告知学生，给学生能充分地复习和准备，注意操作细节，提高考试质量。考试时每个学生独立完成试验，教师全程监考，及时对出错环节扣分，评出总分。
5效果分析
在酶联免疫吸附试验的实验教学中，采用考核方式，取得了以下成效。
5．1利于调动学生的主观能动性，激发起学习的热情
实验操作考核综合反映出学生的实验预习、实验过程和实验态度等各方面的表现。考核成绩占期末总成绩的30%，将学生实验考核计入课程总成绩后，学生上实验课的目的性增强，课上都抢着做实验，从以往实验缺乏主动性，不预习，不复习，变为积极思考，认真准备。实验报告抄袭现象也明显减少，改变了重理论轻实践的现象［3］。从学生提出的'问题，如溶血标本可以检测“乙肝两对半”吗?如果用溶血标本检测，会有什么影响，会影响什么试剂?从这些问题的提出可以看出，学生懂得对实验进行思考，也懂得遇到问题主动和老师商量，学生不断发现问题、思考问题、解决问题的能力得到提高。
5．2独立工作能力的培养
独立工作能力是一个医学检验工作者最基本素质，中职生毕业后就业单位多是基层医院，基层医院的检验科可能只有1至2名检验员，每天的检验工作任务都要独立完成。因而学生在就学期间即应注重独立工作能力培养。在实验考核过程中，实验物品的选择、摆放，实验结束后操作台的清理等，是学生自己准备和独立完成。学生在考核时需考虑到考核时间的限制，因此只有熟悉基本的理论知识、熟练基本操作，才能在规定时间内完成实验，得出正确的结果，考试前不做好准备实验将无法顺利完成。
5．3实验基本技能的训练
由于酶联免疫吸附试验涉及环节多，通过考试能综合考核学生的基本实验技术，如移液管的准确吸样，血清等倍稀释的方法;能考察学生对常用仪器设备如离心机、恒温孵育箱、酶标仪、洗板机的操作;在对血清标本进行检测时，使用过的物品如棉签、试管、注射器的正确处置，能增强学生的无菌操作技术和观念。
5．4学生的评价及反馈
此考核方案在两届学生进行了实施，通过操作考核，学生们得到较为系统的训练，对ELISA检测乙肝两对半的整个流程有了较为深刻的认识。有必要开展，通过考核能更好地将理论与实践相结合，学生能自如地、成功地检测出标准物血清标本的正确结果，同时也很有成就感，增强了对实习及将来的工作的信心。在对2013级的学生进行实习情况跟踪、访谈中得知，学生普遍认为，ELISA技术在临床免疫检验诊断中应用广泛，用此技术检测的项目多，工作量较大。由于在操作考核强化了技能，在实习老师的指导下，能很快地进入角色，增强了工作自信心。对学生进行实验考核的同时，也对教师提出了更高要求。教师准备的理论测试问题在内容上需与临床免疫检验接轨，使考核更科学合理化。规范实验教学，严谨、规范示作好示教。学生操作过程中，巡视督查，及时纠正学生的错误。以考促学法强化酶联免疫吸附试验的实验教学，补充和完善了免疫学检验实验教学的内容和方法，也希望能以此提高学生对其他课程学习的主动性及激发起学习的热情。
免疫学的发展是人们在实践中不断探索、不断总结和不断创新的结果。下面我给大家分享一些免疫学技术论文，大家快来跟我一起欣赏吧。
心理神经免疫学研究
摘要心理神经免疫学(Psychoneuroimmunology)是一门探索人类心身健康奥秘的新型边缘学科。它研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制，特别是脑和行为如何影响免疫系统，又如何受到免疫系统的影响的。免疫系统和神经系统之间是否真正存在联系一直有争论，我们实验室围绕高级神经活动对免疫系统的作用开展了研究。工作包括：条件反射性免疫抑制和增强、情绪应激与免疫、心理行为干预与癌症等。这些工作不仅证实了心理调控，比如信号刺激、情绪和意念想象等，确实可以影响免疫系统的功能，而且对有关机制进行了探讨。
关键词心理神经免疫学，条件反射性免疫，情绪应激，心理行为干预。
分类号B845
有人统计，人类疾病有2/3与心理刺激、生活境遇有关，其中心身疾病占1/3。实际上，心理因素可以影响生理因素的观点是各国文化群体都普遍认可的。也就是说，精神和躯体之间是互相联系的。然而心理因素如何影响健康和疾病却一直是个谜。随着科学的发展，一门新兴交叉型边缘学科，心理神经免疫学(Psychoneuro- immunology)诞生了。它融合了心理学、生物化学、免疫学、行为学、解剖学、分子生物学和临床医学等多种学科，研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制，特别是脑和行为如何影响免疫系统，又如何受到免疫系统的影响的。这些研究对认识精神活动在健康和疾病中的作用打开了科学之窗。人们看到了免疫系统，这一保护机体免受传染病和肿瘤侵袭的防御系统，是精神和躯体之间的桥梁[1,2]。但是，尽管已经有很多研究表明神经系统可以影响免疫系统，依然有不少生理学家认为免疫系统是独立的自我调节系统。实际上这涉及一个由来已久的争议问题，即心身分离还是心身交互作用的问题。本文的目的就是依据我们自己的工作，阐明心理行为因素在调节免疫功能中的作用及其相应的机制。这些工作包括了条件反射性免疫抑制和增强、情绪应激的免疫效应、心理行为干预与癌症等。
1心理神经免疫调节的研究
1.1条件反射性免疫抑制和增强
条件反射性免疫是中枢神经系统调节免疫系统的重要证据。自从Ader和Cohen在1975年第一次发表关于条件反射性免疫抑制(conditioned immunosuppression, CIS)的工作以来，这一实验范式得到了广泛的关注。在这种实验范式中，一种对于实验动物来说在味觉上新异的溶液，比如糖精水，被用作条件刺激(conditioned stimulus, CS)，而免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢霉素A等具胃肠道毒副效应的药物作为非条件刺激(unconditioned stimulus, UCS)，二者配对呈现。随后再次给与条件刺激，则发现实验对象出现了条件性味觉厌恶的行为现象，而且免疫功能也受到了显著的抑制。针对这一现象的解释是有争议的。有的认为这是条件反射性的调节作用，是中枢神经系统调控免疫功能的重要证据之一。另一些则认为可能是应激的作用。动物对糖精水的厌恶行为也即味觉厌恶性条件反射的建立不能排除某种程度的应激的存在，而应激则会引起肾上腺皮质激素的升高，从而抑制免疫功能[3]。为弄清条件性免疫抑制的实质，我们分别采用一次性和两次性的CS-UCS结合训练方式，并在不同时程呈现条件刺激，观察由条件刺激引起的味觉厌恶性行为与条件反射性免疫抑制的关系，发现两者的表现方式和表现程度并不同步，条件反射性免疫抑制并非是厌恶行为反应或情绪应激的伴随产物 [3,4]。并进一步发现不具明显毒性作用的生物免疫抑制剂作为UCS时，也能建立条件性的免疫抑制效应[5]。条件刺激不仅可诱发动物的细胞免疫抑制反应而且可诱发体液免疫反应的抑制作用，并且随着强化水平的增加，条件反射性免疫抑制效应增强[6]。这些实验证明条件反射性免疫抑制是条件刺激的作用，而不是应激效应。对CIS的合理的解释是脑中CS―UCS的联想学习过程，中枢神经系统储存了对条件刺激(CS)的知觉信息，该条件刺激与UCS的免疫抑制反应相偶联，CS再次呈现时就产生一个直接信号激活免疫系统引起反应。
利用联想学习原理，条件反射性免疫调节应该是双向的。也就是说，条件刺激可以产生免疫抑制效应，也就可以产生免疫增强效应。建立起条件反射性免疫增强(conditioned immuno-enhancement, CIE)的模式将更有利于证明条件反射性免疫调节是中枢神经系统调控免疫系统的结果。而且由于CIE所用药物的免疫效应与CIS有所不同，CIE模式将为脑和免疫系统相互作用的研究提供新视角。为次，我们在国际上首次尝试以卵清白蛋白(ovalbumin, OVA)抗原作为非条件刺激，糖精水作为条件刺激，经过一次配对，在初次抗体反应曲线的上升阶段再次单独呈现条件刺激时，诱导出条件反射性抗OVA抗体生成的增加[7]。虽然该条件性抗体增强的幅度较低，但从统计学上看，条件反射组和非条件反射组之间有了临界值差异。但该模式最初没有得到完全成功的验证[8]。为重复检验条件性抗体增强效应，再次分别用糖精水和电针作为条件刺激，进一步观察和分析条件性抗体增强的动态反应，对条件反射性抗体增强的发生发展过程做一完整的描述。
在用糖精水作为条件刺激的重复实验中[9]，不同于先前工作的是，再次单独呈现条件刺激的时间是放在初次抗体反应的下降段，而不是放在初次抗体反应曲线的上升段。这是考虑到在基础抗体值比较低时，条件反射本身的效应可能得到充分体现。而实验结果也证实了这一点。统计学数据表明，抗体水平在条件反射组和其他控制组之间的差异均达到了p<0.01甚至0.001的水平。
我们还发现，条件刺激诱发的抗体生成曲线在动力学上与抗原再次进入体内引起的二次抗体反应曲线很相似。单独给予条件刺激后约15天左右出现明显的抗OVA抗体水平增高，20、25天左右达到峰值，以后明显下降并逐渐接近正常水平[10]。这一结果不仅仅证明了联想学习可以调节免疫功能，而且发现了条件反射性免疫过程与抗原引发免疫应答过程的基本规律是类似的。这些工作从免疫增强的方向论证了信号刺激的免疫调节作用，建立了稳定可靠的CIE模型。
从临床角度出发，条件反射性免疫增强的重要意义在于通过脑的调控提高免疫力，增强机体对疾病的抵抗力。考虑到CIE模式在人类临床应用的可能性，寻找合适的条件刺激很重要。因为甜味饮料是人类日常生活中经常会遇到的，从新异性的角度考虑，糖精水或甜味饮料都不太适用于人类。因此尝试将一种躯体感觉信号――外周电针刺激――作为条件刺激，考察它能否诱发特异性抗体增强反应。 电刺激信号是通过两支刺入肌肉5mm的细钢针发送的。为了减少实验误差，选择传统医学中的穴位足三里作为针刺的位置，因此这种条件刺激物也可以称为电针。在这个研究中我们选择的电压强度分别为2伏特和4伏特[11]。
在本研究中，先是将电针刺激和腹腔注射OVA进行一次配对。经过一段时间的间隔，再次对动物实施电针。然后分别在第二次电针后的第10，17，24和31天经尾静脉取血，检测抗体值。结果发现，不管是2伏特还是4伏特的电针，均能显著提高抗体浓度，在第10和第17天时最为明显。研究还发现，甚至在麻醉状态下，电针和卵清白蛋白也可以实现配对，也就是说，在条件反射训练时麻醉的动物也出现了反射性抗体生成增加。没有发现电针本身对抗体生成有任何影响。这些结果进一步证实，仅需经过条件刺激和非条件刺激的一次配对，再次呈现的条件刺激即可诱发出条件反射性免疫反应。验证了条件反射性抗体增强的客观存在性和普遍性。而且，电针被用作为一个有效的条件刺激物，将为把条件反射性免疫调节在临床上得到应用提供了一种可能性。
1.2条件反射性免疫调节的神经机制
条件反射性免疫抑制效应和免疫增强效应都表明与免疫无关的信号刺激能转变为具有触发免疫反应的非条件刺激的性质，这种转换必然发生在脑内，因而可以说这是脑对免疫系统调控的直接证据，但脑内究竟发生了什么并不清楚，条件反射性免疫调节的相关神经回路和脑机制还远远没有弄清[2]。为了直接洞察脑的变化，探讨脑内中枢整合机理，找寻直接观察脑内活动的指标是必要的。
C-fos蛋白是神经元激活的一个标志物。它通常处于不活动或表达很低的状态，但在受刺激时能作出短暂而迅速的反应，可成为神经元兴奋水平的客观指标。利用免疫组化技术，我们发现，再次单独呈现条件刺激可以导致包括脑干，边缘系统和大脑皮质在内的区域大量c-fos蛋白的表达。其中有一些脑区尤为重要。不论是条件性抑制范式还是条件性增强范式，再次单独呈现条件刺激都可以引起岛叶皮质、杏仁中央核和下丘脑室旁核c-fos蛋白的大量表达。这些结果表明，条件性免疫反应是和大脑的活动相关联的[10,12,13]。
但是必须指出的是，在我们和其他作者报道的关于脑机制的研究中，所采用的条件刺激物都是糖精水。我们的实验已经证实，以电针作为条件刺激也可以很好地诱发出条件性免疫改变，而电针和糖精水所激活的脑区是大不相同的，因此在今后的研究中阐明以电针为条件刺激所激活的大脑区域将有助于进一步确定与条件反射性免疫调节有关的共同脑机制，排除刺激引起的非特异性相关。
目前关于条件反射性免疫的神经化学机制研究也很缺乏。由于中枢胆碱能系统被认为与学习记忆有很密切的关系，该系统的这些功能主要是由毒蕈样受体(muscarinic receptor, M受体)介导的。为再次验证条件反射性免疫与学习过程有关，实验采用对M受体具有阻断作用的药物东莨菪碱作为工具药，考察整个M受体系统在条件反射性免疫调节中的作用。结果发现在以电针为条件刺激的条件反射性抗体增强模式的学习阶段是中枢胆碱能M受体依赖的，但在条件反射的唤起阶段是非胆碱能受体依赖的。在条件反射训练前阻断M受体，条件反射性免疫不再发生。但在条件反射训练完成后再抑制乙酰胆碱的合成，则不会影响条件刺激诱发的免疫反应。这些结果表明中枢乙酰胆碱参与了学习阶段的记忆形成过程，但不影响已经形成的记忆的再提取。这从神经生化的角度论证了条件反射性抗体生成的增加与学习记忆有关[14]。
2情绪应激与免疫
除条件反射性免疫的研究外，应激与免疫的研究是进行精神行为因素对免疫功能作用研究的另一热点[2]。已经有很多证据表明，应激可以导致免疫功能改变。但是，相关的动物研究大多采用电击或束缚的方式来引起应激效应。尽管这些模型也含有心理应激的成分，但其主要成分是生理性的。为了考察情绪应激对行为、神经内分泌和免疫功能的影响，研究采用两种情绪应激的动物模型：一种是传统的，以电击装置为信号刺激诱发曾有过电击经历大鼠的情绪应激。另一种是本实验室新建的，用空瓶刺激诱发定时喂水大鼠的情绪应激。这两种类型情绪应激源激活的脑区有许多共同点[15]。
在传统的电击信号刺激模式中[16]，动物分成4组：电击组、情绪应激组、装置对照组A1和装置对照组A2。电击组动物用OVA免疫后2周内无规律给予10分钟/日，共6日的足电击，其余时间内无处置;情绪应激组动物除给予电击组动物电击的当天同样强度和频率的足电击外，在2周内的其余时间将其每天置于电击装置内10分钟而无电击(恐惧的情绪应激);对照组A1动物仅在给予电击组动物电击的当天被置于电击装置中10分钟而无电击;对照组A2的动物则每天被置于电击装置中10分钟而无电击。结果发现情绪应激组动物的呆滞行为和排泄行为显著增加;去甲肾上腺素、肾上腺素及皮质酮水平均显著提高。在抗OVA 抗体水平和脾脏指数上， 情绪应激组动物较装置对照组A2动物显著降低，而其余各组间无显著差异。并发现脾脏指数分别与肾上腺素含量和去甲肾上腺素含量呈显著负相关。
在空瓶刺激诱发的情绪应激模式中[17]，动物先进行一周2次/日的定时饮水训练，然后腹腔注射OVA抗原以激发特异性抗体反应。此后动物被分成3组：分别为情绪应激组、生理应激组、和对照组。情绪应激组的动物每天只有一次饮水的机会，而另一次则给予一只空的饮水瓶，持续14天，以产生情绪应激。生理应激组的动物也是只有一次饮水的机会，但并不另外再给一次空瓶的刺激。这种设置的目的是控制缺水本身可能造成的生理应激的影响。对照组保持每天两次饮水不变。结果发现情绪应激产生了很显著的行为改变，即攻击行为和探究行为显著增加;血浆皮质酮、肾上腺素和去甲肾上腺素的水平显著提高;白细胞计数和抗OVA抗体浓度显著下降。抗体水平和脾脏的重量与儿茶酚胺水平之间均存在显著的负相关。但情绪应激的时间作用点和时程对应激的免疫效应有影响 。与此相对的是，缺水导致的生理应激只能诱发探究行为，升高皮质酮水平，降低白细胞计数。但它不诱发攻击行为，不影响抗体水平和脾脏指数，也不激活交感神经系统。这些结果进行了反复的验证 [18~20]。
上述两种模式的研究结果都证明，情绪应激对免疫功能产生了抑制效应，激活了下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和交感神经系统(sympathetic nervous system, SNS)。由于抗体水平和脾脏指数与儿茶酚胺水平存在显著的负相关，而与皮质酮水平无关，提示交感神经系统的激活可能及情绪应激对体液免疫功能调节的中介机制。而皮质酮水平可能只是应激的一种反应。
为了进一步澄清HPA轴与SNS在情绪应激免疫调节中的作用 ，我们分别采用糖皮质激素合成抑制剂美替拉酮阻断HPA轴，外周交感神经末梢的6-OHDA损毁SNS的活动。结果发现，对SNS的阻断能消除情绪应激对体液免疫功能的抑制。而HPA轴的阻断没有这种作用。这些实验证明是交感神经系统介导了情绪应激所致的体液免疫抑制。进一步的证据是，非选择性β-肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor, β-ADR)拮抗剂心得安可以逆转情绪应激诱发的体液免疫抑制作用，表明SNS是通过b-ADR介导情绪应激导致的体液免疫功能的抑制。在此基础上，进一步发现参与的受体亚型是选择性的b2-ADR而非b1-ADR[21,22]。
尽管以往大多数研究者认为，应激引起的免疫功能抑制主要是因为应激可以导致肾上腺皮质激素的释放，从而导致免疫功能下降。换句话说，免疫功能的抑制与应激激活的HPA轴有关。但采用我们的情绪应激模型，发现情绪应激引起的体液免疫功能抑制主要是由交感神经系统β-肾上腺素能受体介导的。这为阐明情绪应激的免疫抑制效应的机理提供了新资料。
3心理行为干预与癌症
正如上述研究发现的，心理因素比如情绪或者条件性学习可以引起动物的行为和免疫功能的改变。我们考虑是否可以通过心理行为干预手段来影响癌症病人的免疫功能。虽然有研究报道，癌症可以通过将心理、情绪等多种因素整合起来影响病人的整个机体，但研究结果并不一致[23]。为此，我们打算通过两个研究来考察行为干预对于癌症病人的作用。纳入第一个研究的是40个正在接受放疗的乳腺癌患者，根据年龄、教育程度、癌症分期和接受治疗的状况，她们被随机而匹配地分成两个组：一组接受为期一个月的心理行为干预，另一组作为对照。首先指导干预组病人学会渐进性肌肉放松，然后对她们进行想象训练。想象自己漫步在海滩上，初升的太阳照在脸上，海水轻柔地漫过脚面等等。然后想象免疫细胞如何杀死癌细胞，被杀死的癌细胞又是如何被海水冲刷掉。在干预的前后，分别采取病人的唾液和血液，测定NK细胞的活性。结果发现心理―行为干预可以显著提高NK细胞活性。而且需通过服药来克服放疗引起的白细胞计数降低的副作用的患者比例显著下降[24]。该研究表明，心理行为干预对免疫功能的改善和恢复具有非常显著的作用。
第二个研究纳入120名正在接受放化疗的癌症患者。同样的，依据匹配原则他们被分为一个干预组和一个控制组。除了干预的时间延长到3个月以外，其他的实验条件与上述研究基本相同。所测定的指标包括白细胞计数、NK细胞活性和免疫球蛋白(IgG，IgM，IgA)等。结果发现，干预组在所有免疫功能参数上都得到了不同程度的提高，其中NK细胞活性显著提高[25]，生活质量也都得到明显的改善，治疗引起的副作用在很大程度上也得到了缓解。不论是乳腺癌还是肺癌患者，不论是放疗患者还是化疗患者，干预组的生活质量评分，包括躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能上都显著高于控制组。同时干预组的症状评分，包括疲劳、呕吐、疼痛和食欲不振等都有显著下降[26~28]。而且，通过行为干预，患者学会运用更为积极的认知方式来应对癌症，摒弃原先的逃避心理，从而使得情绪状态、身体机能和生活质量都得到很好的改善[29,30]。成长策略和社会支持有助于提高癌症生存者的生活质量，增加正性情感[31]。这些结果反复证明了，NK细胞的活性对认知行为干预的作用相当敏感，心理行为干预确实改善了癌症患者及其生存者的生活质量。免疫功能的提高， 特别是NK细胞活性的增强可能在心理行为干预中起着重要的中介作用。
4结语
中枢神经系统和免疫系统之间存在着相互作用。上述三个方面的工作证明某些心理过程，比如联想性学习、情绪、行为想象、和认知策略等确实可以对免疫功能产生影响。也即高级神经精神活动能调节免疫功能。但免疫系统的变化也能影响高级神经精神活动的功能。免疫系统的紊乱不仅导致疾病，也与衰老、性格和行为变化有关。如抑郁症或“病态行为”就与细胞因子如白细胞介素-1有关[32,33]。但这方面的研究尚需深入展开。随着中枢神经系统和免疫系统之间相互作用研究的深入，在人类健康的维护和疾病的防治上将会有新的前景。
致谢：作者感谢曾对本文的研究工作做出重要贡献的博士后、博士生、硕士生和研究助手，他们是王建平、李杰、邵枫、黄景新、陈极寰、王玮雯、刘艳、郑丽、李波、吕倩、卫星、郭友军。
参考文献
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(一般为双层)，小梗上着生成串的表面粗糙的球形分生孢子。分生孢子梗、顶囊、小梗和分生孢于合成孢子穗。可用于生产淀粉酶、蛋白酶和磷酸二酯酶等，也是酿造工业中的常见菌种。近年来，发现其中某些菌株会产生引起人、畜肝脏致癌的黄曲霉毒素。早在六世纪时，《齐民要术》中就有用“黄衣”、“黄蒸”两种麦曲来制酱的记载，这两种黄色的麦曲，主要由黄曲霉一类微生物产生的大量孢子和蛋白酶、淀粉酶所组成。白地霉（Geotrichumcandidum）属真菌。菌落平面扩散，组织轻软，乳白色。菌丝生长到一定阶段时，断裂成圆柱状的裂生抱子。菌体生长最适宜的温度为28℃。常见于牛奶和各种乳制品(如酸牛奶和乳酪)中；在泡菜和酱上，也常有白地霉。可用来制造核苦酸、酵母片等。抗生菌亦称“拮(颉)抗菌”。能抑制别种微生物的生长发育，甚至杀死别种微生物的一些微生物。其中有的能产生抗菌素，主要是放线菌及若干真菌和细菌等。如链霉菌产生链霉素，青霉菌产生青霉素，多粘芽抱杆菌产生多粘菌素等。假菌丝某些酵母如假丝酵母经出芽繁殖后，子细胞结成长链，并有分枝，称为假菌丝。细胞间连接处较为狭窄，如藕节状，一般没有隔膜。抗菌素亦称“抗生素”。主要指微生物所产生的能抑制或杀死其他微生物的化学物质，如青霉素、链霉素、金霉素、春雷霉累、庆大霉素等。从某些高等植物和动物组织中也可提得抗菌素。有些抗菌素，如氯霉素和环丝氨酸，目前主要用化学合成方法进行生产。改变抗菌素的化学结构，可以获得性能较好的新抗菌素，如半合成的新型青霉素。在医学上，广泛地应用抗菌素以治疗许多微生物感染性疾病和某些癌症等。在畜牧兽医学方面，不仅用来防治某些传染病，有些抗菌素还可用以促进家禽、家畜的生长。在农林业方面，可用以防治植物的微生物性病害。在食品工业上，则可用作某些食品的保存剂。病原性真菌真菌（Fungus）在生物学分类上属于藻菌植物中真菌超纲，具真核细胞型的微生物，它们在自然界分布广泛，绝大多数对人有利，如酿酒、制酱，发酵饲料，农田增肥，制造抗生素，生长蘑茹，食品加工及提供中草药药源（如灵芝、茯苓、冬虫夏草等，都是真菌的产物或本身或利用真菌的作用所制备的）。对人类致病的真菌分浅部真菌和深部真菌，前者侵犯皮肤、毛发、指甲，为慢性，对治疗有顽固性，但影响身体较小，后者可侵犯全身内脏，严重的可引起死亡。此外有些真菌寄生于粮食、饲料、食品中，能产生毒素引起中毒性真菌病。第一节 病原性真菌概述一、生物学性状（一）形态结构真菌形态分单细胞和多细胞两类；单细胞真菌主要为酵母和类酵母菌（如隐球菌、念珠菌）呈圆形或椭圆形。多细胞真菌由菌丝和孢子组成，菌丝分枝交织成团形成菌丝体（Mycelium），并长有各种孢子，这类真菌即一般称为霉菌（Mold)。真菌细胞结构比细菌复杂，细胞壁缺乏构成细菌胞壁的肽聚糖，其坚韧性，主要依赖于多聚N-乙酰基葡萄糖构成的甲壳质(Chitin)。并含葡聚糖，甘露聚糖及蛋白质，某些酵母菌还含类脂体。细胞内有较为典型的核结构和细胞器。（二）培养特性真菌能分泌酶使有机物降解成可溶性营养成分，吸收至细胞内进行新陈代谢。大多数真菌营养要求不高，在沙保氏培养基 (Sabouraud's smedium 含4%葡萄糖 1.0%蛋白胨 pH4.0～6.0 )，22～28℃生长良好。大多于1～2周出现典型菌落。真菌菌落一般有三种类型。1．酵母型菌落，为单细胞真菌的菌落，形态与一般细菌菌落相似，以出芽形式繁殖，如新型隐珠菌。2．类酵母型菌落，外观似酵母菌落，但可见伸入培养基中的假菌丝，它是由伸长的芽生孢子形成，如白色念珠菌。3．丝状菌落，为多细胞真菌的菌落，由许多菌丝体组成。菌丝多数有隔分成多个细胞称有隔菌丝，有的菌丝无隔，称无隔菌丝。部分菌丝伸入培养基中吸收营养和水分，称营养菌丝；另一部分菌丝向空间生长称气中菌丝，能产生孢子的气中菌丝称生殖菌丝。有些真菌的气中菌丝形状特殊，呈球拍状、螺旋状、鹿角状等是各种皮肤丝状菌鉴别的依据之一。丝状菌落呈棉絮状、绒球状、粉末状或石膏粉样，在下面和背面可显示各称不同色素。有些真菌在不同寄生环境和培养条件下出现两种形态，称二相性真菌，即在机体内或含血培养中37℃孵育，呈现酵母型菌落，而在沙保氏培养基上室温孵育，则形成丝状菌落。如荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌等。病原性真菌大多以出芽，分枝和断裂或形成无性孢子等无性生殖方式进行繁殖。近年发现不少病原性真菌除无性生殖外，具有性生殖阶段，如孢子丝菌，皮炎芽生菌，荚膜组织胞浆菌、石膏样小孢子菌等。孢子含有性孢子和无性孢子两类。有性孢子是通过不同细胞配合（质配或核配）后生长发育形态的。可分为卵孢子（oospore）、子囊孢子(Ascospore)、接合孢子(Zygospore)、担子孢子(Basidiospoe)。无性孢子是病原性真菌传播和延续后代的主要方式，无性孢子分叶状孢子和分生孢子二个类别，叶状孢子系从菌丝细胞直接形成的孢子，如芽生孢子(Blastosporne)、厚膜孢子 (Chlamydospore)、及关节孢子(Arthrospore)。分生孢子由生殖菌丝末端分裂收缩而成，如大分生孢子 (Marcroconidia)、小分生孢子(Microconidia)及孢子囊孢子(Sporagiospore)不同真菌产生不同形态的孢忆是鉴定真菌的依据之一。（三）变异真菌易发生变异，在人工培养基中多次传代或孵育过久，可出现形态结构，菌落性状，色素及毒力等改变，用不同的培养基或不同温度培养真菌，其性状都有改变。（四）抵抗力真菌对干燥、阳光、紫外线及一般化学消毒剂有耐受力，但充分暴露于阳光，紫外线及干燥情况下大多数真菌可被杀死，且对2.5%碘酒，10%福尔马林都敏感，一般可用福尔马林薰蒸被真菌感染的房间。对热敏感，一般60℃1小时可杀死真菌菌丝和孢子。二、致病性与免疫性（一）致病性真菌引起的疾病大致包括1.真菌性感染 主要是外源性感染，浅部真菌有亲嗜表皮角质特性，侵犯皮肤、指甲及须发等组织，顽强繁殖，发生机械刺激损害，同时产生酶及酸等代谢产物，引起炎症反应和细胞病变。溶部真菌，可侵犯皮下，内脏及脑膜等处，引起慢性肉芽肿及坏死。2．条件性真菌感染 主要是内源性感染（如白色念珠菌），亦有外源性感染（如曲霉菌），此类感染与机体抵抗力，免疫力降低及菌落失调有关，常发生于长期应用抗生素、激素、免疫抑制剂、化疗和放疗的患者。3．过敏性真菌病 系在各种过敏性或变态反性疾病中，由真菌性过敏原（如孢子抗原）引起过敏症，如哮喘，变态反应性肺泡炎和癣菌疹等。4．真菌毒素中毒症（Mycotoxicosis）真菌毒素已发现100多种，可侵害肝、肾、脑、中枢神经系统及造血组织。如黄曲霉素可引起肝脏变性，肝细胞坏死及肝硬化，并致肝癌。实验证明，用含0.045PPM黄曲霉素饲料连续喂养小白鼠，豚鼠、家兔等可诱生肝癌，桔青霉素可损害肾小管，肾小球发生急性或慢性肾病。黄绿青霉素引起中枢神经损害，包括神经组织变性，出血或功能障碍等。某些镰刀菌素和黑葡萄穗素主要引起造血系统损害，发生造血组织坏死或造血机能障碍，引起白细胞减少症等。（二）免疫性1．非特异性免疫人类对真菌感染有天然免疫力。包括皮肤分泌短链脂肪酸和乳酸的抗真菌作用，血液中转铁蛋白（Transferrin）扩散至皮肤角质层的抑真菌作用；中性粒细胞和单核巨噬细胞的吞噬作用，以及正常菌群的拮抗作用。且许多真菌病受生理状态影响，如婴儿对念珠菌病易感，学龄前儿童易患头癣。2．特异性免疫真菌感染中细胞免疫是机体排菌杀菌及复原的关键，T细胞分泌的淋巴因子对加速表皮角化和皮屑形成，随皮屑脱落，将真菌排除；以T细胞为主导的迟发型变态反应引起免疫病理损伤能局限和消灭真菌，以终止感染；一般DTH反应强度与体内菌量呈反比，如DTH阴性则菌量增加，病情严重，而经治疗又转阳性，说明治疗见效，预后良好。体液免疫对部分真菌感染有一定保护作用，如特异性抗体可阻止真菌转为菌丝相以提高吞噬细胞的吞噬率；抗白色念珠菌抗体与菌表面甘露醇蛋白质复合物结合，阻止本菌粘附宿主细胞；全身性白色念珠菌感染，尽管其迟发型变态反应阳性，或通过被动转移致敏淋巴细胞，还必须同时输入特异抗体才起保护作用。而DTH阴性者即使有抗体，不能引起保护作用，表明抗体须在具有良好的细胞免疫基础的机体内才发生保护作用。三、微生物学诊断（一）直接检查是最简单而重要方法，浅部感染真菌的病变标本如毛发、皮屑、甲屑置玻片上，滴加10%KOH，覆盖玻片微热熔化角质层，再将玻片压紧，用吸水纸吸去周围多余碱液，在显微镜下观察，见皮屑甲屑中有菌丝，或毛发内部或外部有成串孢子，即可初步诊断为癣菌感染，但不能确定菌种。深部感染真菌标本如痰，脑脊液亦可做涂片用革兰氏染色（白色念珠菌）或愚汁负染色（隐球菌）观察形态特征。（二）培养检查本法可确定菌种，辅助直接检查不足，通常用沙保氏培养基（22～28℃），深部真菌可用血琼脂或脑心葡萄糖血琼脂37℃培养，或根据不同菌种运用不同培养基，如孢子丝菌可用胱氨酸血液葡萄糖琼脂，必要时运用鉴别培养基和生化反应，同化试验等进行鉴定。（三）免疫学试验近年来有许多方法用于检测深部感染真菌的抗体，作辅助诊断荚膜组织胞浆菌、念珠菌、曲霉菌。但系统性感染患者常因免疫功能降低不出现抗体；而且许多真菌间抗原性有交叉反应；有的产生抗体后维护时间较长，正常人群中有一定比例的阳性率，则必须结合临床情况分析结果才能作出恰当的诊断。由于上述检测抗体受到许多因素的限制，及深部真菌感染时，早期培养阳性率甚低，晚期则多于失去治疗时机，因此用免疫学方法从血清或其他部位检测真菌抗原，对早期诊断具有重要意义。如乳胶凝集法检测新型隐球菌病患者的荚膜多糖抗原，ELISA法检测白色念珠菌感染者的甘露聚糖抗原及免疫荧光法检测孢子丝菌病患者的可溶性抗原等，均为早期，快速、特异的诊断方法。（四）动物试验其些真菌对实验动物有致病性，如皮炎芽生菌，球孢子菌可在小白鼠，豚鼠体内生长，白色念珠接种家兔小白鼠可发生肾脏脓肿致死。四、防治原则真菌感染尚无特异预防，主要注意公共卫生和个人卫生，碘化物治疗孢子丝菌病、毛霉菌病有一定疗效。制霉素、灰黄霉素、克霉唑（三苯甲霉唑）等外用或内服过癣症和白色念珠菌病等有较好疗效。近年服道5-氟胞嘧啶（5-FC）治疗单细胞真菌感染疗效显著。二性霉素B可用于深部全身真菌感染。浅部真菌浅部真菌主要为皮肤丝状菌（Dermatophytes），侵犯皮肤、毛发、指甲等角化组织引起癣症，又称癣菌(Ringworm)，分为三属，共37个种。（表20-1）癣症病灶可见有隔菌丝和关节孢子，菌丝深入角化组织内生成营养菌丝体，纵横交织成网状，孢子可排列成链状或零散分布，在病发上可见孢子在毛干外排成厚鞘（毛外型感染）或毛干内排列成串（毛内型感染）。在沙保氏培养基孵育1～3周，可生成丝状型菌落，产生各种孢子和菌丝。根据菌落形态与色泽，菌丝的构造与形态，大分生孢子的形态和小分生孢子的有无及排列形式等，可作为鉴别种属的重要依据（见表20-2、图20-1）。表20-1 癣菌的种类及侵犯部位属 名种数侵犯部位皮肤指甲毛皮毛癣菌属（Trichophyfon）表皮癣菌属（Epidermophyfon）小孢子癣菌属（Microsporum）21115+++++-+-+表20-2 癣菌的培养特征属名肉眼菌落外观镜检培养的真菌性 状颜 色大分子孢子小分子孢子厚膜孢子菌丝特殊形态毛癣菌绒絮状粉粒状或蜡样灰白、淡红、红、紫、黄、橙、棕细长棒状，壁较薄，数目少或无丛生呈葡萄状、梨状、棒状，较常见有时可见螺旋状、球拍状、结节状、鹿角状表皮癣菌绒絮状粉粒状黄绿色卵形或粗棒状壁较薄，数目多无数目较多球拍状小孢子癣菌绒絮状粉粒状石膏样灰白、橘红、棕黄纺锤状，壁较厚，数目多或少不一定卵形或棒状，不呈葡萄状，不常见比较常见结节状、梳状、球拍状癣菌主要由孢子散播传染，常由于接触患癣的人或动物（狗、猫、牛、马等）及染菌物体而感染。在临床上同一种癣症可由数种不同癣菌引起，而同一种癣菌因侵害部位不同，又可引起不同的癣症。（见表20-3）表20-3 癣菌与癣病的关系病名癣 菌发癣铁锈色毛癣菌，堇色毛癣菌，断发毛癣菌，石膏样毛癣功菌，奥杜盘氏小孢子癣菌须癣红色毛癣菌，堇色毛癣菌，须毛癣菌，狗小孢子癣菌体癣红色毛癣菌，铁锈色毛癣菌，堇色毛癣菌小孢子癣菌属股癣絮状表皮癣菌，红色毛癣菌，须毛癣菌，狗小孢子癣菌脚癣絮状表皮癣菌、红色毛癣菌、须毛癣菌黄癣许兰氏毛癣菌，堇色毛癣菌，石膏样小孢子癣菌甲癣絮状表皮癣菌，红色毛癣菌（白色念珠菌）叠癣同心性毛癣菌我国头癣的病原菌：农村主要是许兰氏毛癣菌、断发毛癣菌等；城市为堇色毛癣菌，铁锈色癣菌等。手足癣、体癣股癣及甲癣的病原菌以红色毛癣菌最常见，其次为石膏样小孢子菌、絮状表皮癣菌等。此外如足癣抓破时，癣菌成份入血，可传至其他部位（如上肢），引起变态反应，在皮肤上呈现丘疹水泡。在病损处找不到癣菌，称癣菌疹，是一种变态反应疾病。癣病患者可出现迟发型变态反应，用毛癣菌素（Trichphytin）作皮肤试验，出现阳性。溶部真菌溶部真菌是侵犯皮下组织和内脏，引起全身性感染s的真菌，包括下列四大类（表20-4）。其中3类为致病性真菌，能感染正常人，有地域性；孢子丝菌在我国先后有数例报告，球孢子菌和荚膜组织胞浆菌国内个别病例报告都为归国华侨。1、2、4类为条件致病性真菌，常感染免疫功能低下，菌群失调等特殊状态患者，近年来因广谱抗生素、激素及免疫抑制剂大量应用，本类真菌感染有所增多。且临床上恶性肿瘤、糖尿病、血液病、严重营养不良，大面积烧伤及器官移植等也常继发条件致病性真菌感染。因此已成为医学实践中一个重要问题。表20-4 侵害人体深部真菌的种类及侵害部位侵害人体部位菌类 菌属 菌种名称 肺肝脾肠心脑膜 淋巴结 骨口鼻粘膜 阴道皮肤指甲1．类酵母菌念珠菌属（1）白色念珠菌(Monilia albicans)+ + + + + + + +2．酵母菌类隐球菌属（2）新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)+ + + + +3．二相真菌球孢子菌属 （3）厌酷球孢子菌(Coccidioides immitis)+ + + +组织胞浆菌属 （4）荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)+ + + + + ++ + +孢子丝菌属 （5）申克氏孢子丝菌(Sporotrichum schenckii)++ +芽生菌属 （6）皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)+ + + + + + + +地丝菌属 （7）白色地丝菌(Geotrichum candidum)+ + +4．霉菌类（丝状菌）曲霉菌属 （8）烟色曲霉菌(Aspergillus fumigatus)+ + + + +毛霉菌属 （9）丛生毛霉菌(Mucor corymbifer)+ +青霉菌属 （10）某些青霉菌(Penicillium,sp.)+一、白色念珠菌白色念珠菌（Monilia albican 或 canidia Albicans）通常存在于正常人口腔，上呼吸道，肠道及阴道，一般在正常机体中数量少，不引起疾病，当机体免疫功能或一般防御力下降或正常菌群相互制约作用失调，则本菌大量繁殖并改变生长形式（芽生菌丝相）侵入细胞引起疾病。本菌细胞呈卵圆形，很象酵母菌，比葡萄球菌大5～6倍，革兰氏染色阳性，但着色不均匀。在病灶材料中常见菌细胞出芽生成假菌丝，假菌丝长短不一，并不分枝，假菌丝收缩断裂又成为芽生的菌细胞（图20-3）。图20-3 白色念珠菌患者痰液直接涂片革兰氏染色本菌在血琼脂或沙保氏琼脂上，37℃或室温孵育2～3日后，生成灰白乳酪样菌落，涂片镜检，可看到表层为卵圆形芽生细胞，底层有较多假菌丝。若接种于4%玉蜀黍琼脂上，室温孵育3～5日可见假菌丝，芽生孢子，厚膜孢子（图20-4）。图20-4 白色念珠菌白色念珠菌可侵犯人体许多部位，可引起：1.皮肤念珠菌病，好发于皮肤皱褶处（腑窝、腹股沟，乳房下，肛门周围及甲沟，指间），皮肤潮红、潮湿、发亮，有时盖上一层白色或呈破裂状物，病变周围有小水泡。2.粘膜念珠菌病，以鹅口疮、口角炎、阴道炎最多见，在粘膜表面盖有凝乳大小不等的白色薄膜，剥除后，留下潮红基底，并产生裂隙及浅表溃疡。3.内脏及中枢神经念珠菌病，可由粘膜皮肤等处病菌播散引起，有肺炎、肠胃炎、心内膜炎、脑膜炎、脑炎等，偶而也可发生败血症。采取检材直接检查可见卵园形细胞，有芽生孢子和假菌丝，接种沙保氏基可长出类酵母型菌落。与其他念珠菌鉴别有1.王蜀黍或米粉培养基上可产生厚膜孢子（图 20-4），2.在动物血清或人血清中37℃1-3小时形成芽管。3.发酵葡萄糖麦芽糖产酸不产气，不发酵乳糖，4.静脉接种家兔或小白鼠致死，在肾皮质上许多小脓疡。念珠菌病预防主要是个人清洁，合理使用抗生素、激素，增强机体免疫功能。治疗浅表感染可擦龙胆紫，雷琐辛或制霉素，二性霉素B或咪唑药物局部应用，全身性感染可滴注二性霉素B，口服5-氟胞嘧啶，克霉唑，及大蒜素静脉滴注等。二、新型隐球菌新型隐球菌（Cuyitococcus Neofonmans ）又名溶组织酵母菌(Torula Histolytica ) ，是土壤，鸽类，牛乳、水果等的腐生菌，也可存在人口腔中，可侵犯人和动物，一般为外源性感染，但也可能为内源性感染，对人类而言，它通常是条件致病菌。本菌在组织液或培养物中呈较大球形，直径可达5-20um，菌体周围有肥厚的荚膜，折光性强，一般染料不易着色难以发现，称隐球菌，用墨汁阴性显影法镜检 ，可见到透明荚膜包裹着菌细胞，菌细胞常有出芽，但不生成假菌丝。在沙保氏琼脂及血琼脂培养基上，于25及37℃不能生长，而非病原性隐球菌在37℃不能繁殖。培养数日后生成酵母型菌落，初呈白色，1周后转淡黄或棕黄、湿润粘稠，状似胶汁。本菌能分解尿素，以此与酵母菌和念珠菌鉴别。本菌大多由呼吸道转入，在肺部引起轻度炎症，或隐性传染。亦可由破损皮肤及肠道传入。当机体免疫功能下降时可向全身播散，主要侵犯中枢神经系统，发生脑膜炎、脑炎、脑肉芽肿等，此外可侵入骨骼、肌肉、淋巴结、皮肤粘膜引起慢性炎症和脓肿。实验检查从脑脊液中可见圆形厚壁并围以厚荚膜的酵母样细胞。在沙保氏培养基上形成棕黄色粘液样菌落。脑内或腹腔注射小白鼠可导致死亡。用血清学方法检出隐球菌荚膜多糖抗原，对该病诊断可提供重要帮助，在已确诊的隐球菌脑膜炎患者，94%CSF和70%血清标本中可检出该菌抗原。预防本菌感染，除应增强机体免疫力外，避免创口感染土壤及鸟粪等。治疗药物可用碘化钾或碘化钠，大蒜精、二性霉素B，亦可二性霉素B与5-氟胞嘧啶联合应用，慢性肺损害或骨病损则可辅以外科切除。三、曲霉菌曲霉菌（Aspergillus）在自然界分布广泛很广，为条件致病性真菌，常由许多因素降低机体免疫力时，继发传染引起疾病，最常见的有烟曲霉菌 (A.fumigatus)、黑曲霉菌 (A.niger) ，黄曲霉菌 (A.flavus) 等。本菌生长迅速，形成丝状菌落，开始为白色，随孢子的产生呈绿色或暗红色，镜检见分生孢子柄顶端有包囊 (Vesicle) ，在包囊表面有带着成串孢子的擎丝。曲霉菌病原发的常局限于耳、眼睛与肺部，继发的见于肿瘤、结核等病人。成年男性多见，特别在灰尘环境中工作者及家禽饲养员等。最多见的肺曲霉菌病主要表现为慢性气喘，局限性浸润性损害，或形成肉芽肿样的真菌球(Fungus Ball))。此外皮肤，外耳道，鼻窦、眼眶及骨和脑膜等，也可发生炎症性肉芽肿，伴有组织坏死与脓肿，在病变组织中可找到有隔菌丝，长短不一呈杆状，有分枝。并有园形小孢子散在或堆积成团。诊断可取病人痰、体液或组织用KOH处理制成片子镜检找菌丝和孢子，或培养鉴定。治疗局部曲霉菌病可用龙胆紫溶液，碘化钾、制霉素等；过敏性肺曲霉菌病可用皮质类固醇，全身性的用二性霉素-B和-5-氟胞嘧啶。曲霉菌肉芽肿瘤可作外科手术疗法。四、毛霉菌由毛霉菌（mucor） 引起的疾病，主要菌种为丝生毛霉菌 (M.corymbifer) 可侵犯血管壁，引起血栓，组织坏死。多继发于糖尿病或其他慢性消耗病，病程急性；症状严重者可以致死。依据临床表现分 1.脑型毛霉菌病系毛霉菌从鼻腔，付鼻窦沿小血管到达脑部，引成血栓及坏死。 2.肺毛霉菌病主要表现为支气管肺炎，亦有肺梗塞及血栓形成。3.胃肠道毛霉菌病，多见于回肠末端、盲肠及结肠、食道及胃亦可累及。参考资料： 真菌是细菌的一种吗?随着生活水平的逐渐提高，人们的卫生防病意识也在不断加强。大多数人知道细菌可以导致疾病，并习惯用“有病菌”或“有细菌”来形容一个脏的环境或物品。那么，真菌又是怎么回事，是细菌的一种吗?的确，真菌也很微小，也能使人生病，但它和细菌有着本质的区别。我们知道，植物和动物都是由细胞组成的，细胞内都有细胞核。而微生物中只有真菌具有真正的细胞核和完整的细胞器，故又称真核细胞型微生物；细菌仅有原始核结构，无核膜和核仁，细胞器很少，属于原核细胞型微生物；而病毒则没有细胞结构，属于原生微生物。真菌在自然界中分布极广，有十万多种，其中能引起人或动物感染的仅占极少部分，约300种。很多真菌对人类是有益的，如面粉发酵，做酱油、醋、酒和霉豆腐等都要
学术是运用已有的经验和理论进行综合归纳、推理的过程。这是我为大家整理的不孕不育学术论文，仅供参考!
女性流产与不孕不育的关系分析
[摘要] 目的：探讨流产对不孕不育的影响，分析两者关系。方法：从本站2002年10月～2010年10月收治的不孕患者中选择有人工流产或药物流产史的患者240例，对患者阴道分泌物进行细菌检测及血清抗精子抗体和抗子宫内膜抗体检测。结果：本组有流产史不孕患者240例，占全部不孕患者的25.0%，有流产史不孕患者中检出病原茵感染者占58.3%(140/240)，并且病原菌符合感染率明显高于单一感染率;真菌感染率最高，其次依次为支原体、衣原体、滴虫。本组患者中抗精子抗体阳性者占35.0%(84/240)，抗子宫内膜抗体阳性者占43.3%(104/240)。结论：流产引起的女性不孕比例较高，其中流产后感染是最重要的因素，因此在加强青年健康知识教育的同时，尤其要注意流产后的防护及感染的预防和及时治疗。
[关键词] 人工流产;药物流产;女性;不孕不育
[中图分类号] R714.21 [文献标识码]C[文章编号]1674-4721(2011)07(b)-158-02
因女性原因导致的不孕称不孕症，虽能受孕但因种种原因导致流产而不能获得存活婴儿的称为不育症。 世界卫生组织于20世纪80年代调查结果显示发达国家约有5%～8%的夫妇受到不孕症的影响，发展中国家一些地区不孕症的患病率可高达30%[1]。并且近年来不断增多，不孕不育发生可能与晚婚晚育、人工流产、性传播疾病等相关，有调查显示在不孕不育女性患者中，继发性不孕不育患者多数有人工流产或药物流产史。本文笔者收集本站240例有流产史不孕不育患者，探讨流产与不孕不育发生的关系，报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
2004年10月～2010年10月本站收治不孕不育女性患者960例，其中有人工流产或药物流产史患者240例，年龄21～32岁，平均27.5岁，有药物流产史110例，有人工流产史92例，两种流产史均有者38例;流产1次140例，2次64例，2次以上36例。
1.2 方法
1.2.1 抗体检测全部患者采取静脉血留置血清，采用上海生物技公司的ELISA加酶标仪检测抗精子抗体和抗子宫内膜抗体。操作严格按说明书进行。
1.2.2 感染菌检测取患者阴道分泌物或宫颈分泌物，接种于血琼脂平板、MCK平板，37℃浮箱过夜，根据菌落形态革兰染色，初步鉴定细菌种类，然后进一步确认。淋球菌(NG)感染可通过涂片中找到细胞内、外革兰阴性双球菌。沙眼衣原体(CT)感染者可用分泌物涂片后，甲醛固定，直接免疫荧光法检测CT抗原。解脲支原体(UU)通过直接接种于支原体培养液，变紫红色者可确诊。
2 结果
2.1 本组感染情况
笔者共检出140例患者有病原菌感染，占不孕患者的58.3%，其中两种或两种以上病原菌感染患者较多占77.9%，见表1。
2.2 病原菌检出情况
本组共检出病原菌180株，其中真菌的感染最多，其次为支原体、衣原体。具体见表2
2.3 不孕不育患者抗体情况
见表3。
3 讨论
女性受孕过程中，正常的卵子和正常活动的精子能够在输卵管内相遇并结合为孕卵并被输送入子宫腔，并于子宫内膜着床。以上任一条件不正常，就能阻碍受孕，导致不孕症的发生。为患者带来较为严重的来自家庭伦理方面的社会压力，据统计全世界的不孕患者人数约为0.8亿～1.1亿。不孕症发病率的递增趋势可能与晚婚晚育、 人工流产 、性传播疾病等相关。
在导致不孕不育的各种原因中，流产是比较重要的因素之一，本文960例不孕不育患者中，有流产史患者240例，占25.0%。流产导致不孕不育的原因有：①首先女性流产后，休息不够，免疫力下降，大大增加了感染的机会，由于手术是在无法窥视的子宫内操作，从扩张子宫颈到僵硬，医疗器械重复进出宫腔清刮，对生殖系统均有伤害。可引发子宫内膜炎，炎性细胞不但可以杀害精子，也会造就血管及内膜分泌欠佳，这些因素均可引发未来不孕与流产[2]。②多次或过度刮宫引发宫腔粘连，拉扯孕卵着床。手术后进行不洁夫妻生活或护理不善引发上行化脓，造就附件卵巢四周粘连，或输卵管堵塞，四周肠管及大网膜粘连引发积液等，使精子无法进到输卵管壶腹部进行受精。③流产后易造就身体虚损，由于流产是生物、物理、化学综合作用，这就不可避免地造成胞宫损伤，脏腑经络气血失调。身体茁壮者能自行调理恢复至常态，若保护不当则易患各种疾病从而致流产后不孕的现象发生。④药物流产简单易行，社会中使用较多，但是患者流产后不重视后期护理因素，导致感染和机体免疫应答发生，从而引起不孕。
其中，流产后感染是导致不孕不育的重要因素，本文240例有流产史的不孕不育患者中，140例合并感染，占58.3%。流产后感染的发生与人工流产的机械损伤造成炎症或药物流产后患者血流不尽、免疫下降导致细菌入侵有关。本组抗精子抗体阳性84例(35.0%)，抗子宫内膜抗体阳性104例(43.3%)，两者均阳性26例(10.8%)，是除感染外导致不孕的又一重要原因。抗子宫内膜抗体阳性的产生是由于流产后子宫内膜碎片经输卵管流入腹腔，或通过巨噬细胞的吞噬和腹膜的直接吸收，使机体致敏，产生抗体体[3]。流产后抗精子抗体阳性可能是由于女性在生殖道的损伤或感染情况下进行性生活，会增加精子和子宫内膜抗原进入血液及与免疫活性细胞接触的机会，刺激女方免疫系统产生抗体，引起不孕[4]。
综上所述，人工流产或药物流产是导致女性不孕不育的重要因素，因此笔者建议女性平时应该注意性生活健康，尽量不选择流产，一旦进行流产术后，应注意休息，加强营养。保持外阴清洁，禁止过早性生活，导致急性子宫内膜炎、盆腔炎，从而继发不孕。
[参考文献]
[1]肖红梅,钟群,卢光�.不孕症相关因素及病因分析[J].国际病理科学与临床杂志,2007,27(2):103-107.
[2]单伟颖,杨坤宝,李青,等.不孕症患病相关因素的研究新进展[J].承德医学站学报,2010,27(2):206-208.
[3]窦蓉,孙晨光.抗子宫内膜抗体与子宫内膜异位症[J].现代检验医学杂志,2003,18(6):51.
[4]辛华,廖玎玲,余立群,等.人工流产后继发不孕患者抗精子抗体的检测[J].上海医学检验杂志,2002,17(5):297-298.
分析育龄人群不孕不育影响原因
【摘要】目的 探讨分析导致育龄人群不孕不育的相关影响因素。方法 对2009年8月～2012 年2月在我县本站及12家医院收治的523对不孕不育夫妇进行临床检查、影像学检查等，调查其影响因素。结果 引导女方不孕的原发性因素有小子宫、幼稚子宫等;继发性因素有流产导致的输卵管被阻塞、输卵管不通畅等。男方不育因素有无精、少精及性功能障碍。结论 加强育龄人群的生殖保健教育，加强孕前优生优育的指导，及早发现影响孕育的因素，然后进行对症治疗，可以降低育龄夫妇不孕不育的发生率。
【关键词】不孕不育 原发 继发 影响因素
1. 前言
随着社会饮食谱和疾病谱的变迁，不孕不育症逐渐成为临床常见病症之一，给社会、家庭以及患者本人带来许多负面的影响，根据一些离婚案例的调查显示，大约29.8%是因为不孕不育症造成的。一直以来，临床医学上都比较注重研究导致女性不孕的因素，而很少关注到夫妇双方的原因。本文主要针对我县近4年来到医院就诊的不孕不育夫妇进行相关影响因素调查，从而为我县开展生殖健康优质服务、降低不育不孕症的发生率提供临床依据。
2. 一般资料与方法
2.1 一般资料
选择2009年8月～2012 年2月到我县本站及12家医院就诊523对不孕不育夫妇作为临床研究对象，病例均是参考《妇产科学》的诊断标准选入。女性年龄23～44岁，平均27.5岁;男性24.5～48岁，平均32.1岁。不孕年限最短1.5年，最长18年;疗程最短为3个月。
2.2 临床诊断方法
(1)女方：同样是询问病史和全面的身体检查。除此之外，利用碘油造影和输卵管通液、检验输卵管的基本情况;并实施阴道B超检测、基础体温测量、宫颈粘液评分、早卵泡期测血清生殖激素以及宫腔容量测定等测定方法了解女方排卵、宫腔容量情况。
(2)男方：在详细询问病史之后，然后进行全身检查，实验室检查中抽取了男患者的精液样本，对进行了2次以上精液检测的男患者采用了WHO精液分析法，结果判断以WHO的检验手册为标准。
(3)免疫检测：抽取夫妇双方的血清、女方的宫颈粘液以及男性精液中的抗精子抗体，作性交后作精子穿透宫颈粘液试验。
3. 结果
3.1 基本情况
在本组研究的523对不孕不育症夫妇中，属于原发性的因素有345对，占总数的65.97%，其中53. 43%是女方原因，33.76%是男方原因，18. 01%原因不明(不知是男性原因、女性原因还是男女双方的原因)。继发性的因素178对，占总数的34. 03%，其中67. 42%是女方原因，17.83%是男方原因，17. 02%原因不明。
3.2 女性不孕因素
导致女性不孕的原因检查显示，原发性的输卵管堵塞154例(29.45%)，继发性的输卵管堵塞45例(8.6%)，原发性的排卵障碍87例(16.63%)，继发性的排卵障碍16(3.06%)，原发性的内异症45例(8.60%)，继发性的内异症21(4.01%)，宫腔容量偏小53例(10.13%)和子宫发育不全12例(2.29%)，这两者均是原发性的。
3.3 男性不育因素
本组男性病人中，诱因排名的先后依次为弱精症、少精症、免疫因素和男性副性腺的感染。原发性的精液异常(包括少精、弱精、畸形精或无精症等)54例，所占比例为10.32%;原发性的免疫学病因18例，占3.44%;继发性的精液异常32例，占6.11%，继发性的性腺感染与免疫学病因共9例，占1.72%。
4. 讨论
临床研究中，影响育龄人群不孕不育的因素是多方面的，与女方有关，与男方也有关，同时也可能是夫妻双方的原因。总结归纳起来，可以分为生理、心理以及社会环境影响等。
4.1 男方因素
本组研究中，影响男性不育的因素主要有：精液异常、男性生殖器发育不全或者异常或者男性疾病，这些都是重要的因素之一;此外，社会环境、个性素质等也是主要的因素，例如在温度高场所工作、工作强度大、心理压力大以及从事一些化学毒品类职业的男人，很可能造成其不育。
4.2 女方因素
根据本组研究结果显示，影响女性不孕的因素主要有：排卵异常，例如经期不规律、少经、经期很长和痛经等;此外，原发性的子宫发育不全，例如子宫畸形、小子宫、幼稚子宫等;染色体异常;继发性的病因，例如宫颈炎症、宫外孕造成的输卵管切除或堵塞、人工流产次数多等。其中双侧的输卵管切除以及清宫造成的子宫破坏其不孕概率最高，同时也最难挽救。某些临床研究中指出，引起女性不孕的因素与个人身体素质及社会环境相关。例如工作中长期接触有毒物质、工作强度过大、文化程度、过度服用避孕药及年龄偏大等都会影响到女性患者患上不孕症。
4.3 降低育龄人群不孕不育发生率的措施
4.3.1 通过宣传，让育龄人群掌握更多的生育知识
尤其是对育龄人群进行优生优育的孕前准备指导、生育知识宣传等，这能有效提升育龄夫妻的优生优育水平，同时也通过生育文化的宣传，让育龄人群能够自觉地维护生殖器的健康、每年进行全身检查、尽量避免清宫手术、改变不良生活习惯等，而且知道哪些有毒物质会影响生育、哪些食物可以帮助生育，这样可将影响不孕不育的因素降到较低的水平。
4.3.2 加强生殖器的健康教育，降低不孕不育症的发病率
本组研究结果显示，相当一部分的女性和男性其不孕不育的原因都和生殖健康相关，所以，医疗服务机构要强化生殖健康教育，令广大育龄人群掌握更多的生殖健康知识，尽量规避不孕不育的关于生殖器的影响因素。
4.3.3 加强管理，为广大育龄人员提供优质的服务
经过调查，许多多年不孕不育的夫妇都不愿意去医院作详细的检查，本组523对病患中，在未完全确定为不孕不育症之前，有67对(12.81%)夫妇并不是在生育门诊部求诊，大部分为女方进行妇科检查，认为是炎症影响，最终是经过医院详细的检查服务，确诊为不孕不育症。这表明，医院等医疗机构加强对育龄人群的就诊管理，设立对应的生育咨询科，而且完善检查体系，对存在疑虑的夫妇提供心理或具体的行为支持与优质服务，最终帮助不孕不育人员了解病情，早日就医，圆求子梦。
参考文献
[1] 肖红梅,钟群,卢光琇.不孕症相关因素及病因分析[J].国际病理科学与临床杂志. 2007(02).
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[3] 杨菁,张燕.不孕症研究概况[J].国外医学.妇幼保健分册. 2005(04).
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21、公共卫生管理在传染病预防工作中的作用
22、探讨调查细菌性食物中毒的病原菌与预防对策分析
23、儿童家长预防接种知识知晓情况分析
24、公共卫生监测对传染病预防控制的影响
25、瑞昌市新入学儿童预防接种情况及影响因素分析
26、20x-20x年禽流感流行情况及其监测和预防
27、中国破伤风免疫预防的现状、问题与展望
28、儿童计划免疫预防接种依从性影响因素分析
29、常见肾脏疾病儿童的预防接种
30、流行传染病的控制及预防方法探讨
31、芬吗通在临床中预防术后宫腔粘连的应用效果
32、一例接种卡介苗后疑似预防接种异常反应的分析
33、职业性急性钡及其化合物中毒的预防
医学微生物学论文题目参考
1、PCR方法快速检验HBV
2、人感染埃博拉病毒的研究进展
3、肠道菌群研究方法进展
4、胃肠道微生物及其分子生态学技术研究进展
5、基于血凝素的新型流感疫苗的研究进展
6、肠道菌群影响宿主行为的研究进展
7、理性和科学的态度认识埃博拉
8、新型人感染H7N9禽流感病毒病原学研究进展
9、肠道病毒71型灭活疫苗的小鼠细胞免疫效果
10、基于结构的HIV-1整合酶抑制剂的虚拟筛选
11、结核分枝杆菌免疫逃逸分子机制的研究进展
12、柯萨奇病毒A组16型研究新进展
13、大肠杆菌生物膜的筛选及生长曲线测定
14、肺炎克雷伯菌耐药机制的研究进展
15、微生物菌种保藏方法及标准菌种管理
16、马尔堡病毒形态特征研究
17、乙型脑炎病毒侵染细胞机制的研究进展
18、5种病毒性脑炎相关RNA病毒多重RT-PCR检测方法
19、肠道菌群调节制剂的研究进展
20、适用于分离人肠道中双歧杆菌的选择性培养基
21、益生菌与肠黏膜互作的分子机制研究进展
22、鲍曼不动杆菌的耐药机制及抗生素治疗研究进展
23、半枝莲总黄酮抗甲型H1N1流感病毒感染的药效学研究
24、轮状病毒感染相关受体的研究进展
25、分子生物学技术在肠道菌群研究中的进展
26、细菌黑色素的合成途径及生物功能研究进展
27、铜绿假单胞菌耐药率与生物膜形成能力之间的相关性分析
28、细菌鞭毛的致病性及其免疫学应用的研究进展
29、人腺病毒的研究进展
30、浅析埃博拉病毒致病机制
31、肠道病毒71型研究进展
32、抗生素对小鼠菌群失调腹泻肠道菌群多样性的影响
33、白念珠菌凋亡诱导研究进展
34、幽门螺杆菌基因分型的研究进展
35、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的研究进展
36、肺炎克雷伯菌耐药机制的研究进展
37、流感病毒在MDCK细胞中培养的条件优化
38、耐药鲍氏不动杆菌的耐药相关基因检测与聚类分析
39、埃博拉病毒研究文献计量与可视化分析
40、博卡病毒的检测方法概述
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