从产品产品类型方面来看，恶性疟原虫血清学诊断占有重要地位，预计2028年份额将达到 %。同时就应用来看，医院在2021年份额大约是 %，未来几年CAGR大约为 %。
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对于临床上使用的大多数抗疟药物，我们对其机制（MoAs）一直难以捉摸。为了减少对抗疟治疗的反应性，我们有必要去更好的理解他们的作用机理（MoAs）和相关耐药性机制。在本研究中，作者采用的细胞热转变分析（CETSA）结合质谱法（MS）对人疟疾的主要致病原恶性疟原虫进行了药物靶向鉴定。验证结果是该方法对叶酸拮抗性乙胺嘧啶和广谱半胱氨酸蛋白酶抑制剂E64d的有效性。随后，作者将MS-CETSA应用于两种重要的抗疟药物奎宁和甲氟喹，发现这两种药物的MoAs特征不明显。之后作者又结合了对P恶性疟原虫裂溶液和完整感染红细胞的研究，发现P恶性疟原虫嘌呤核苷磷酸化酶（PfPNP)是这两种 这两种喹啉类药物的共同结合靶点。之后作者再一次利用重组蛋白进行了生物物理和结构相关研究，证实了这两种化合物都结合在酶的活性位点上。由于奎宁与PfPNP具有较低的纳米分子亲和力；因此其治疗效果很明显。总之，作者证明了对恶性疟原虫实施MS-CETSA是阐明现有的和潜在抗疟药物的MoAs的一项有希望的方法。
疟疾是由热带和亚热带地区疟原虫属原生生物引起的流行传播疾病。在过去的十年中大家通过持续不断的努力去根除疟疾使得全球负担和死亡率大大的减少了。然而, 疟疾仍然是一个重大的健康问题，根据世界卫生组织的估计，仅在2016年便有2.16亿疟疾患者和44500例死亡患者。最近在疟疾控制方面取得的成功主要是有效的控制了媒介和采用了青蒿素联合疗法。然而，蚊子对常用杀虫剂的耐药性的增加和疟原虫对标准ACTs的反应性降低可能会使疟疾发病率在不久的将来大幅度的升高。 绝大多数用于临床上的抗疟药物并没有合理设计来干扰特定的分子靶点，而是根据它们在表型筛选中的强大抗疟特性进行鉴定的。因此对其作用机制（MoAs）的了解在大多数情况下仍处于初级阶段。在所有现有的抗疟药物中，除了青蒿素之外，喹诺宁是临床中使用最广的一类药物奎宁，甲氟喹以及氯喹直到今天还被广泛地运用于临床。尽管氯喹的抗疟作用似乎与抑制寄生虫消化液泡中的红素解毒密切相关，但是其他喹啉类药物的作用机制仍然不清楚。 现今，甲氟喹是ACT配方中的关键的药物，特别是在东南亚使用的甲氟喹仍然是疟疾的重要化学预防剂。上个世纪80年代，东南亚报道了两种药物的耐药性，并且其耐药性与pfmdr1基因复制的增加有关。pfdr1编码一种跨膜转运蛋白pfpGH1, 该转运蛋白被认为有介导药物从细胞质流入到消化液泡作用。这表明甲氟喹/奎宁的分子靶点存在于细胞溶胶中，因此两种药物的MOSA（至少一部分）与氯喹不同。与此一致的是，最近的研究表明，甲氟喹通过与80S核糖体结合来抑制转录，但是到目前为止还没有发现奎宁的具体靶点。
CETSA对恶性疟原虫的适应性 在这项研究中，作者实施并验证了用MS-CETSA来鉴定恶性疟原虫蛋白质组中抗疟药物的直接蛋白质靶标。作者使用体外血液阶段恶性疟原虫寄生虫的细胞裂解物来研究直接药物-靶标相互作用（“裂解物”）。此外，作者还使用了完整的恶性疟原虫感染的红细胞来研究药物-靶标参与和随后的细胞环境中的下游效应（“完整细胞”）。由于红细胞（RBC）细胞质中高丰度的血红蛋白和碳酸酐酶-1，他们会影响MS分析，所以对于细胞内环境，作者使用了恶性疟原虫感染的磁性富集红细胞来进行实验。总的来说，作者采用了两种现有的CETSA数据收集策略变体（图1）:( i）熔解曲线CETSA方法，其中在存在或不存在药物的情况下在10个不同温度下监测蛋白质沉淀; （ii）等温剂量反应（ITDR）CETSA，即在单一温度下用多种药物浓度监测蛋白质稳定化。裂解物和细胞内CETSA数据集的交叉参考提供了辨别直接和间接药物作用的途径之一。 为了首先评估恶性疟原虫蛋白质组在滋养体阶段的融化特性，作者对未经处理的裂解物和完整细胞样品进行熔解曲线CETSA分析，确定蛋白质组范围内蛋白质在37°C至73°C温度范围内的热稳定性（图2A）。因此，作者计算了每个数据集中单个蛋白质熔解温度（Tm;相当于50％蛋白质变性）的分布（图2B）。得出的结果是从裂解物实验中分离的蛋白质表现出明显更高的整体热稳定性。特别地，在裂解物中存在显著更高比例的热稳定蛋白（44％）。因此，为了进一步分析，作者采用了更严格的标准在进行实验研究。作为这些严格标准的结果显示，完整细胞中的平均蛋白稳定性略低（ΔTm= 0.3°C）。这与对人类永生化髓性白血病（K562）细胞进行的类似比较一致。作者还观察到两种熔解曲线实验变体中的许多大蛋白复合物的相关沉淀（图S1），这与最近在人类细胞中描述的热邻近共凝集的概念一致（26）。在这里，作者发现RBC蛋白中的全局Tm分布通常高于恶性疟原虫或K562细胞蛋白质组（图S2）。
基于CETSA的方法用于鉴定恶性疟原虫中的蛋白质药物靶标
为了鉴定恶性疟原虫中的药物 - 靶标相互作用，作者采用了CETSA方案的ITDR变体，使用从熔解曲线实验获得的信息（图2）。相对于非变性条件，ITDR中的靶蛋白参与被认为是响应于在单一温度下药物浓度增加的蛋白质稳定化（参见图1和材料和方法）。使用mineCETSA（一种内部开发的R包）进行数据分析，缩放和药物 - 靶标相互作用的鉴定（参见材料和方法）。 在缺乏关于药物的假定靶标的身份的先验知识的情况下，作者选择ITDR分析的热挑战温度，使得全局蛋白质组被充分取样。因此，对于随后的ITDR分析，作者选择对应于恶性疟原虫蛋白质组的平均Tm的51℃和57℃以解释在完整细胞样品中观察到的蛋白质组的更热稳定部分（图2B）。为了验证完整细胞CETSA中的这种策略，作者研究了E64d的蛋白质靶标参与，E64d是一种广谱半胱氨酸蛋白酶抑制剂，已知与恶性疟原虫蛋白质组中的几种靶标相互作用。得出的结果表明CETSA具有以高度特异性检测疟疾寄生虫蛋白质组中直接药物 - 靶标结合的能力。
甲氟喹和奎宁的晶体结构与PfPNP结合
为了进一步阐明PfPNP的抑制模式，作者分别用1.66和2.30Å的分辨率确定了蛋白质与奎宁和甲氟喹的共晶结构。结构显示两种化合物都结合在PfPNP的活性位点袋中（图6，A和B），这与它们对酶活性的有效抑制一致。在共结晶的PfPNP-奎宁和PfPNP-甲氟喹配合物中观察到的PfPNP折叠高度相似，这表明两种结构之间原子定位的低度可变性[即，Cα原子的均方根偏差（RMSD）为0.2一个]。整体结构也与先前测定的PfPNP-肌苷（RMSD，0.34 /0.41）和PfPNP-ImmH·SO 4（RMSD，0.24 /0.28）的复合物非常相似（图S8）。
疟原虫寄生虫的特征在于结合了动物和植物样特征的独特生物学，因此与其他真核系统相比仍然知之甚少。因此，为研究其他真核系统中的药物活动而开发的研究工具已被用于研究这些原生动物，但效果有限。因此，即使对于临床使用已有数十年的化合物，我们对绝大多数抗疟药物的MoAs的理解仍然不完整。在这里，作者探索了CETSA方法，用于直接在恶性疟原虫细胞中鉴定抗疟疾化合物的蛋白质靶标。 奎宁和甲氟喹似乎具有重叠的MoAs，两种药物的MoAs似乎同时涉及几种生物过程的破坏，但对于奎宁，先前未发现直接的蛋白质靶标。相反，最近提出了甲氟喹与80S核糖体的直接相互作用，导致寄生虫蛋白质合成的减弱。在这里，作者显示奎宁和甲氟喹与疟原虫细胞中的PfPNP相互作用，并且两种药物都具有抑制PfPNP酶活性的能力。虽然奎宁和甲氟喹在最初的基于裂解物的CETSA中表现出与PfPNP相当的热稳定性（奎宁的MDT--0.1μM和甲氟喹的约0.6μM），但在后续研究中，奎宁表现出高达三个数量级的亲和力。对这种酶，奎宁能够以结合常数Ki~140nM抑制PfPNP酶活性，这表明其作为临床相关活性的潜力。 在奎宁和甲氟喹与ImmH的细胞毒性作用之间观察到的拮抗相互作用支持了PfPNP抑制有助于其抗疟活性的观点。然而，虽然immucillins通过同时抑制宿主和寄生虫PNP酶发挥其抗疟作用，但我们没有发现奎宁和甲氟喹与人PNP相互作用的证据。 鉴于新出现的青蒿素抗性，对疟疾的新疗法的需求变得尤为迫切。通过公共和私营部门的共同努力进行的高通量表型筛选测试了数百万种化合物，这些化合物对恶性疟原虫的不同发育阶段产生了数万个活性<1μM的分子。剩下的主要挑战之一是确定最有效化合物的内在分子靶标，同时优先考虑新的化学型。过去几年为恶性疟原虫开发的新技术提高了我们识别和验证候选药物目标的能力。然而，MS-CETSA与用于药物靶标识别的现有工具相比具有几个优点。其在大部分寄生虫蛋白质组中监测与蛋白质靶标的直接生物物理结合的能力同时使其适合于鉴定具有先前未确定的作用模式的化合物的药物靶标。CETSA的无标记原则允许其与选择的寄生虫菌株和标准未修饰化合物一起使用，从而减少合成特殊药物探针所需的时间和成本。我们相信，恶性疟原虫MS-CETSA的开发可以补充现有工具，促进抗疟药物靶点发现工作，并有助于进一步加深我们对寄生虫生物学的理解。
对于这样的现象团队用这种特殊的药物来抵抗这种抗药性，最后达到理想的效果吧，团队们都非常努力的去研究。
一方面是由于疟原虫抗药基因的多态性的原因导致很难有一种药物可以针对所有的疟原虫都有用；另一方面就是基因突变产生抗药性。对于疟疾的治疗是否可以采用针对阻止其变异来入手？找到其引起变异的基因，并切断。
是中国科学家屠呦呦发明的！是唯一有效的药物
青蒿素（Artemisinin）是从复合花序植物黄花蒿（Artemisia annua L.，即中药青蒿）中提取得到的一种无色针状晶体，化学名称为（3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR）-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃〔4,3-j〕-1,2-苯并二塞平-10（3H）-酮。分子式为C15H22O5，属倍半萜内酯，具有过氧键和6-内酯环，有一个包括过氧化物在内的1, 2,4-三呃烷结构单元，这在自然界中十分罕见，分子中包括有7个手性中心，它的生源关系属于amorphane类型，其特征是A，B环顺联，异丙基与桥头氢呈反式关系。制备熔点为156-157℃， [a]D17=+66.3°（C=1.64氯仿）。易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水。因其具有特殊的过氧基团，它对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解。[21]1972年初抗疟有效单体从中药青蒿中分离得到，当时的代号为“结晶Ⅱ”，后改名为“青蒿Ⅱ”，最后定名为青蒿素。1972年3月8日，《用毛泽东思想指导发掘抗疟中草药工作》的报告在"523"计划内部会议上发布。效果虽好，但在批量生产时相关药厂不愿意承担提取药品任务，使得项目组只好把实验室当成了生产车间，而由于乙醚易燃，结果在屠呦呦作报告的当日，由于操作人员不慎而引发大火，这一事故差点使得计划夭折。[6-7] 由于计划时间进度紧张，为了尽早应用于临床，1972年5月计划部分相关研究人员（包括屠呦呦）用自身进行海南昌江青蒿乙醚中性部分临床疗效情况人体试验并获得通过，8月在海南部分地区进行临床试验，在选试的 21 例疟疾患者中， 感染恶性疟或间日疟（subtertian or tertian malaria）者各占半数. 经治疗后， 患者的发热症状可迅速消失， 血中疟原虫的数目锐减；而接受氯喹的对照组患者则无效（个别数据存在争议，也有个别参与人员回忆年份为1973年）。[8-9] 1977和1979年，青蒿素的研究成果在中国《科学通报》与《化学学报》上发表，同年青蒿素的新分子及其报被美国权威的《化学文摘》收录。[10-11] 1979年9月，依国家医药管理总局建议，"523"计划列入各级民用医药科研计划之中，不再另列医药军工科研项目。1981年3月3日-3月6日，"523"计划举行最后一次小组会议；5月该会议纪要下发，"523"计划结束。[12] 1981年10月，世界卫生组织主办的第四届疟疾化疗研讨会在北京召开上，屠呦呦就《青蒿素的化学研究》一题作首位发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。在这次报告中，屠呦呦提出应研发复方青蒿素以防止和延缓抗药性出现的设想，但并未受到国际同行的重视，中国开始自行研发复方药物，开发出复方蒿甲醚等系列复方药。2005年，权威医学刊物《柳叶刀》发表文章，指出研究发现使用单方青蒿素的地区疟原虫对青蒿素敏感度下降，这意味着疟原虫有开始出现抗药性的可能，世卫组织开始全面禁止使用单方青蒿素，改用青蒿素的联合疗法（artemisinin combination therapy，ACT），并推荐多种联合治疗， 即每种方案包括青蒿素类化合物， 配以另1 种化学药物。这说明当年中国科学家的预见是对的。[13] 1986年，青蒿素和双氢青蒿素获一类新药证书，1992年获得“全国十大科技成就奖”，1997年获得“新中国十大卫生成就”之一称号。[14-15] 2011年9月，屠呦呦因青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖风向标的拉斯克奖。[16] 2015年10月，屠呦呦因创制新型抗疟药—青蒿素和双氢青蒿素的贡献，“or her discoveries concerning a novel therapy against Malaria”，与另外两位科学家获2015年度诺贝尔生理学或医学奖。[17-18] 2016年，科学杂志《eLife》刊登，德国马克斯普朗克分子植物生理学研究所专家发明了利用COSTREL方法从烟草中大量提取青蒿素的方法。[19-20]抗疟药（antimalarial drugs）是防治疟疾的重要手段。现有抗疟药中尚无一种能对疟原虫生活史的各个环节都有杀灭作用。根据《中华人民共和国传染病防治法》、《中华人民共和国药品管理法》和疟疾防治工作的实际需要，我国制定了《抗疟药使用原则和用药方案（修订稿）》[1] 。代表药物：磷酸氯喹、磷酸伯氨喹、乙胺嘧啶、奎宁、青蒿素、蒿甲醚（蒿乙醚）、青蒿琥酯等
混凝土抗冻性一般以抗冻等级表示。抗冻等级是采用龄期28d的标准试件在水饱和状态下，承受反复冻融循环，抗压强度下降不超过25%，而且质量损失不超过5%时所能承受的最大冻融循环次数来确定的。
《混凝土质量控制标准GB50164-92》中把混凝土的抗冻性划分为D50、D100、D150、D200、D250、D300、D350、D400和>D400共9个等级。
《水工混凝土结构设计规范SL191-2008》中把混凝土的抗冻等级分为F400、F300、F250、F200、F150、F100、F50共7个等级。
扩展资料
混凝土的抗冻性作为混凝土耐久性的一个重要内容，在北方寒冷地区工程中是急待解决的重要问题之一。中国地域辽阔，有相当大的部分处于严寒地带，致使不少水工建筑物发生了冻融破坏现象。
混凝土的冻融破坏主要集中在东北、华北、西北地区。尤其在东北严寒地区，兴建的水工混凝土建筑物，几乎100%工程局部或大面积地遭受不同程度的冻融破坏。除三北地区普遍发现混凝土的冻融破坏现象外，地处较为温和的华东地区的混凝土建筑物也发现有冻融现象。
因此，混凝土的冻融破坏是我国建筑物老化病害的主要问题之一，严重影响了建筑物的长期使用和安全运行，为使这些工程继续发挥作用和效益，各部门每年都耗费巨额的维修费用，而这些维修费用为建设费用的1～3倍。
长期的工程实践与室内研究资料表明：提高混凝土抗冻耐久性的一个十分重要而有效的措施是在混凝土拌合物中掺入一定量的引气剂。引气剂是具有增水作用的表面活性物质，它可以明显的降低混凝土拌合水的表面张力和表面能，使混凝土内部产生大量的微小稳定的封闭气泡。
这些气泡切断了部分毛细管通路能使混凝土结冰时产生的膨胀压力得到缓解，不使混凝土遭到破坏，起到缓冲减压的作用。这些气泡可以阻断混凝土内部毛细管与外界的通路，使外界水份不易浸入，减少了混凝土的渗透性。同时大量的气泡还能起到润滑作用，改善混凝土和易性。
因此，掺用引气剂，使混凝土内部具有足够的含气量，改善了混凝土内部的孔结构，大大提高混凝土的抗冻耐久性。国内外的大量研究成果与工程实践均表明引气后混凝土的抗冻性可成倍提高。
参考资料来源：百度百科--抗冻标号
参考资料来源：百度百科--混凝土抗冻等级
参考资料来源：百度百科--抗冻性
没有抗冻、不怕冻的普通混凝土！暴露于室外露天的混凝土寿命会大大减少；处于室内环境的达到龄期的混凝土才能不受冻害的影响。规范上说的超过临界冻害强度的混凝土也不是不怕冻的混凝土，只不过是说施工过程中遇冻，解冻后强度发展损失小一点而已。
混凝土未来发展，大致有下列几个方向：——绿色化。作为矿物掺合料，大掺量或广泛使用粉煤灰、磨细高炉矿渣和其它工业废渣，减少水泥消耗；更多使用再生骨料，如破碎混凝土、工业废渣，减少资源消耗。总之，尽可能循环利用资源，降低生产单位体积混凝土的CO2排放。——高耐久化。混凝土的抗冻性能、耐腐蚀性能、护筋性能、抗裂性能等等达到新水平。混凝土增强材料的品种和耐腐蚀性能大幅度提高，其中包括不锈钢钢筋、不锈钢包覆钢筋、镀锌钢筋、碳纤维树脂棒，等等。——超高性能混凝土广泛应用。简称UHPC或RPC的超高性能混凝土具备超高强度(150-250MPa)和超高耐久性，能够建造许多高耐久轻巧结构，为一般高强钢筋混凝土结构或钢结构所不能。目前，配制技术已经趋于成熟，预计将会得到越来越广泛的应用。——自密实混凝土广泛应用。配制技术目前也比较成熟。由于自密实混凝土能够大幅度提高生产效率，浇筑高难度结构，并且不产生振捣噪音，肯定会越来越多地采用。
混凝土的耐久性是混凝土抵抗气候变化、化学侵蚀、磨损或任何其它破坏过程的能力，当在暴露的环境中，能耐久的混凝土应保持其形态、质量和使用功能。混凝土的耐久性研究内容包括:钢筋锈蚀、化学腐蚀、冻融破坏、碱集料破坏。混凝土的抗冻性作为混凝土耐久性的一个重要内容，在北方寒冷地区工程中是急待解决的重要问题之一。我国地域辽阔，有相当大的部分处于严寒地带，致使不少水工建筑物发生了冻融破坏现象。根据全国水工建筑物耐久性调查资料，在32座大型混凝土坝工程、40余座中小型工程中，22%的大坝和21%的中小型水工建筑物存在冻融破坏问题，大坝混凝土的冻融破坏主要集中在东北、华北、西北地区。尤其在东北严寒地区，兴建的水工混凝土建筑物，几乎100%工程局部或大面积地遭受不同程度的冻融破坏。除三北地区普遍发现混凝土的冻融破坏现象外，地处较为温和的华东地区的混凝土建筑物也发现有冻融现象。因此，混凝土的冻融破坏是我国建筑物老化病害的主要问题之一，严重影响了建筑物的长期使用和安全运行，为使这些工程继续发挥作用和效益，各部门每年都耗费巨额的维修费用，而这些维修费用为建设费用的1～3倍。美国投入混凝土基建工程的总造价为16万亿美元，据估计今后每年用于混凝土工程维修和重建的费用估计达3000亿美元。 长期的工程实践与室内研究资料表明:提高混凝土抗冻耐久性的一个十分重要而有效的措施是在混凝土拌合物中掺入一定量的引气剂。引气剂是具有增水作用的表面活性物质，它可以明显的降低混凝土拌合水的表面张力和表面能，使混凝土内部产生大量的微小稳定的封闭气泡。这些气泡切断了部分毛细管通路能使混凝土结冰时产生的膨胀压力得到缓解，不使混凝土遭到破坏，起到缓冲减压的作用。这些气泡可以阻断混凝土内部毛细管与外界的通路，使外界水份不易浸入，减少了混凝土的渗透性。同时大量的气泡还能起到润滑作用，改善混凝土和易性。因此，掺用引气剂，使混凝土内部具有足够的含气量，改善了混凝土内部的孔结构，大大提高混凝土的抗冻耐久性。国内外的大量研究成果与工程实践均表明引气后混凝土的抗冻性可成倍提高。美国是最早开始研究引气剂的国家，自1934年在美国堪萨斯州与纽约州道路工程施工中发现引气混凝土，至今已有半个多世纪。挪威1974年首次在大坝中使用引气剂，经过20年运行后，掺引气剂的混凝土表面完好无损，而未掺引气剂的混凝土则已遭受较严重的冻融破坏。我国这方面的工作始于50年代。我国混凝土学科创始人吴中伟教授，在50年代初期就强调了混凝土抗冻的重要性，并创先研制了松香热聚物加气剂(引气剂)，应用于治淮水利混凝土工程，开创了我国采用引气剂而提高混凝土抗冻耐久性的先河。范沈抚(1991年)分析了掺引气剂混凝土的抗压强度和抗冻耐久性，得出与上述同样结论：掺用引气剂，使混凝土达到足够的含气量要求，可改善混凝土的孔结构性质，并明显改善混凝土的抗冻耐久性。国内外许多学者研究了影响混凝土抗耐久性的因素，Seibel，Sellebold，Malhotra，Pigen等人研究表明：混凝土的含气量、临界气泡间距、水灰比、骨料、临界饱水度和降温速度等因素综合决定了混凝土的抗冻耐久性能。StarkandLudwig(1993)提出：水泥熟料中C3A的含量的增加会提高其混凝土的抗冻耐久性，但会降低混凝土抵抗盐冻能力。OsamaA.Mohamed(1998)研究了水泥品种，引气剂质量及引气的方法对混凝土抗冻融耐久性影响，得出：引气能显著提高混凝土的抗冻融性，然而，长期处于冻融循环的混凝土的抗冻能力则取决于天气的恶劣程度及冻融周期的频率。关英俊，范沈抚(1990)讨论了提高水工混凝土抗冻耐久性的技术措施，提出耐冻混凝土必须正确进行配合比设计，掺优质引气剂，减小水灰比，合理选用原材料，还要严格按施工规范技术要求施工，加强养护。范沈抚(1993)进一步研究得出：混凝土孔结构性质是影响混凝土抗冻耐久性的根本所在。混凝土的抗冻耐久性随孔结构性质变化而变化，当孔间距系数小于250μm时，混凝土抗冻耐久性指数基本能达到60%以上，即可经受300次快速冻融循环试验。这一点与Powers的临界孔间距概念相符：早在50年代，鲍尔斯(T.C.Powers)等人首先开展了掺引气剂硬化混凝土孔结构的测试分析研究，并提出了满足混凝土抗冻耐久性要求的孔间距系数的重要概念：即当孔间距小于临界孔间距(<250μm)时混凝土是抗冻的。宋拥军(1999)认为，只要引气量合适，普通混凝土均能获得较高的抗冻耐久性。引气混凝土中气泡平均尺寸及其间距随水灰比的增大而加大，同时水泥浆中可冻水的百分率也相应加大，从而导致混凝土抗冻耐久性的显著下降，因此，不能忽视对水灰比的限制。朱蓓蓉，吴学礼，黄土元(1999)认为：合理的气泡结构是混凝土抗冻耐久性得以真正改善的关键，然而，气泡体系形成、稳定与气泡结构的建立密不可分，因此高度重视气泡体系稳定性的问题就显得更加重要。他们根据国外的研究成果和部分实验结果得出结论:影响混凝土中气泡体系形成与稳定性的因素有混凝土各组成材料、混凝土配合比、拌合物特性以及外界条件，如环境温度、搅拌、运输和浇灌技术等。针对不同环境条件、不同工程要求的混凝土，必须进行适应性试验，才能使得硬化混凝土具有设计所要求的含气量和合理的气泡结构，增进了混凝土工程界对引气剂应用技术的认识。由以上众多学者的研究表明：混凝土孔结构性质是影响混凝土抗冻耐久性及其它性质的根本所在。掺引气剂可以改善混凝土孔结构性质，因此，测试硬化混凝土孔结构性质是研究混凝土抗冻耐久性能的有效途径和方法之一。引气剂的掺入虽然是提高混凝土抗冻耐久性最有效的手段，但引气剂的掺入同时会引起混凝土其它性能降低，如强度、耐磨蚀能力等。 改善混凝土抗冻耐久性技术研究动态混凝土是各种建筑工程上应用最广泛、用量最多的人造建筑材料，我国正处在大规模的基础建设时期，对混凝土的需求量也就更大。因此，有效地降低混凝土的成本，提高混凝土的各项技术性能，对于充分利用有限的投资，延长混凝土结构的使用寿命，减少自然资源的消耗，保护生态平衡，有着非常巨大的经济效益和社会效益。在混凝土的基本组成材料中，水泥的价格最贵，因此，在满足对混凝土质量要求的前提下，单位体积混凝土的水泥用量愈少愈经济。因此，用一些具有活性的掺和料(硅粉、矿渣、粉煤灰)来替代一部分水泥正在被广泛的应用。 硅粉混凝土也已应用于混凝土工程各个领域，其抗冻耐久性问题已引起人们的普遍重视，在丹麦、美国、挪威等国家，硅粉作为混凝土混合材已经得到了广泛的应用。但关于硅粉混凝土的抗冻耐久性，各国学者结论各异。日本的Yamato等人通过试验得出结果：非引气混凝土当水/(水泥+硅粉)=0.25，不管硅粉的掺量如何，皆具有良好的抗冻耐久性。加拿大的Malhotra等人通过试验得出:引气硅粉混凝土不管水灰比多少，硅粉掺量15%以下时都具有较高的抗冻耐久性。我国学者丁雁飞，孙景进(1991)通过实验探讨了硅粉对混凝土抗冻耐久性的影响，得出结论：非引气硅粉混凝土的抗冻耐久性与基准混凝土比较，在胶结材总量相同，塌落度不变的条件_下，非引气硅粉混凝土的抗冻能力高。范沈抚(1990)得出：在相同含气量的情况下，掺15%的硅粉混凝土比不掺硅粉的基准混凝土，气孔结构有很大的改善。硅粉对抗冻耐久性有显著的效果，但硅粉的产量有限而且成本较高。 国内外粉煤灰应用已有几十年的历史。最早研究粉煤灰在混凝土中应用的是美国加洲理工学院的R.E.Davis，1993年他首次发表了关于粉煤灰用于混凝土的研究报告。到本世纪五、六十年代，粉煤灰作为一种工业废料，其活性性能被进一步研究和推广，不仅仅是为了节约水泥，更主要是为了改善和提高混凝土的性能。美国加洲大学Mehta教授指出，应用大掺量粉煤灰(或磨细矿渣)，是今后混凝土技术进展最有效、也是最经济的途径。国内外有关资料表明：粉煤灰混凝土的抗冻能力随粉煤灰掺量的增加而降低，和相同强度等级的普通混凝土相比较，28d龄期的粉煤混凝土试件抗冻耐久性试验结果偏低，随着粉煤灰混凝土技术的深入研究和发展，引气粉煤灰混凝土的抗冻耐久性研究已越来越多地引起人们的关注。LinhuaJiang等学者(2000)通过研究高掺量粉煤灰混凝土水化作用得出:粉煤灰的掺量和水灰比影响了高掺量粉煤灰混凝土的孔结构，并且随着掺量和水灰比的增加而孔隙率增加，但随时间的延长，孔隙率会下降。这是因为粉煤灰的掺入改善了混凝土的孔尺寸，但最大掺量不得超过70%。游有鲲、缪昌文、慕儒等(2000)对粉煤灰高性能混凝土抗冻耐久性的研究表明:水胶比在0.25-0.27范围内，随着粉煤灰内掺量的提高，不掺引气剂，混凝土抗冻耐久性随粉煤灰增加而增加。当掺引气剂后，混凝土抗冻耐久性有先升后降的趋势，既存在最佳的粉煤灰掺量为30%。习志臻(1999)认为:相对于许多混凝土而言，粉煤灰高性能混凝土提高了混凝土的抗渗、抗冻、抗碳化能力。田倩、孙伟(1997)讨论了掺入硅灰、超细粉煤灰及两者的复合物对抗冻耐久性能的影响以及钢纤维的阻裂效应对混凝土抗冻耐久性能的作用。实验证明:当超细粉煤灰与硅灰相掺时，提高抗冻耐久性的效果尤为显著，其冻融循环300次以后，动弹性模量与重量基本无变化，而钢纤维的进一步复合有利于混凝土抗冻耐久性的改善。由此可见，双掺或多掺矿物的复合效应对混凝土抗冻耐久性的提高是值得研究的课题。 高强度混凝土已在工程中得到广泛应用，但是，由于理论上认为高强度混凝土应具有较高的抗冻能力，所以对高强度混凝土的抗冻性的研究并不多。由于试验结果限制，高强混凝土本身抗冻融能力仍有争论。Marchandetal.(1995)认为:当水胶比为0.3，并且硅灰掺量为20%-30%时，混凝土需要适当的引气来增强抗冻融能力，只有当水灰比低于0.25时，混凝土不需要引气。李金玉(1998)从宏观和微观结构两个方面研究高强度混凝土的抗冻性及其冻融的破坏规律，并配制出C60.C80.C100高强混凝土。在C60高强混凝土的基础上，掺用优质引气剂配制成C60引气混凝土，该混凝土具有超高抗冻性，进行1200次快速冻融循环后，相对冻弹性模量仅为92.6%，为开发研制高强度高耐久性能的混凝土提供基础。然而，21世纪的混凝土是高性能混凝土，是混凝土技术的主要发展趋势。著名的中国工程院资深院士吴中伟教授对高性能混凝土下的定义是：高性能混凝土是一种新型高技术制作的混凝土，是在大幅度提高普通混凝土性能的基础上采用现代技术制作的混凝土，以耐久性作为设计的主要指标，高性能混凝土具有很丰富的内容，但核心是保证耐久性，不能片面追求单一性。 3.1能在（10±5）℃条件下荼的干燥箱。能取得相同试验结果的微波、红外线或其他干燥系统均可使用。3.2用称量精确到试样质量的0.01%的天平。3.3能用真空泵抽真空后注入水的装置。能使装砖容器内的压力隐低到（60±4）Kpa的真空度。3.4能冷冻至少10块砖的冷冻机，其最小面积为0.25m2,并使砖互相不接触。3.5麂皮。3.6水。温度保持在（20±5）℃。3.7热电偶或其他合适的测温装置。 4.1使用不少于10块整砖其最小面积为0.25m2,砖应没有裂纹、釉裂、针孔、磕碰等缺陷。如果必须用有缺陷的砖进行检验，在试验前应用永远性的染色剂对缺陷做记号。试验后检查这些缺陷。4.2试样制备砖在（110±5）℃的干燥箱（3.1）内烘十至恒重，即相隔24h，连续两次称量之差值小于0.01%。记录每块砖的干质量（m1）。 5.1砖冷却至环境温度后，将砖垂直地放在真空干燥箱（3.3）内，砖与砖、砖与干燥箱互不接触。真空干燥箱连接真空泵抽真空，抽到压力低于（60±2.6）Kpa。在该压力下保持把水（3.6）引入装有砖的真空干燥箱内浸没，并至少高出砖50mm。在相同压力下维持15min，然后恢复到大气压力。用手把湿麂皮（3.5）拧干，然后将麂皮放在一个平面上。依次将每块砖的各个面轻轻擦干，记录每块砖的湿质量m2.5.2初始吸水率E1用质量百分比表示，由下式求得：式中：m1每块干砖的质量m2每块湿砖的质量在试验时选择一块最厚的砖，该砖应视为对试样具有代表性。在砖一边的中心钻一个直径为3mm的孔，该孔距砖边最大距离为40mm，在孔在插一支热电偶（3.7）,并用一个片隔热材料（例如多孔聚苯乙烯）密封孔。如果用这种方法不能钻孔，可把一支热电偶放在一块砖的一个面的中心，用另一块砖附在这这个面上。在冷冻机（3.4）内欲测的砖垂直地放在支撑架上，用这一方法使得空气通过每块砖之间的空隙流过所有表面。把装有热电偶的砖放在试样中间，热电偶的温度定为试验时所有砖的温度，只有在用相同试样重复试验的情况下这点可省略。此外，应偶尔用砖中的热电偶作核对。每次测量温度应精确到±5℃。以不超过20℃/h的速率使砖隐温到-5℃以下。砖在该温度下保持15min。砖浸于水中或喷水（3.6）直到温度达到+5℃以上。砖在该温度下保持15min。重复上述循环至少100次。如果将砖保持浸没在+5℃以上的水中，则此循环可中断。称量试验后的砖质量（m3），再将其烘干事至恒重的试样称出质量（m4）。最终吸水率E2用质量百分比表示，由下式求得:式中：m3试验后每块湿砖的质量；m4试验后每块干砖的质量。100次循环后，在距离25cm-30cm、大约300lx的光照条件下，用肉眼检查砖的釉面、正面和边缘。如果通常戴眼镜者，可以戴眼镜检查。在试验早期，如果有理由确信砖已遭受损坏，可在试验中间阶段检查并及时作记录。记录所有观察到砖的釉面、正面和边缘的损坏情况。试验报告应包括以下内容：a)按照本标准的规定报告；b)经鉴别的合格砖，如需要砖的背面也要检验；c)用作试验砖的数量；d)初始含水量E1；e)最终初始含水量E2；f)记录试验前的缺陷及经冻一融试验后砖的釉面、正面和边缘的所有损坏情况；g)100次循环试验后砖的损坏数量。
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本课题国内外研究的历史和现状（文献综述）。 规范些应该有，如果是小课题可以省略。一般包括：掌握其研究的广度、深度、已取得的成果；寻找有待进一步研究的问题，从而确定本课题研究的平台(起点)、研究的特色或突破点。 参考总课题报告。
疟疾是由疟原虫引起的疾病。由于被寄生的肝细胞周围没有明显炎症反应，推测红外期不引起宿主临床症状。从疟疾症状发作与疟原虫红内期成熟时间一致情况看，认为系疟原虫在红细胞内摄噬血红蛋白产生代谢产物及疟色素，当裂殖体成熟后胀破红细胞，随同裂殖子一起进入血流，作用于体温调节中枢引起发热及其他有关症状。不同种的原虫裂体增殖时间不一致，因而临床发作周期也不一致，一般间日疟和卵形疟为隔日一次，三日疟隔两天一次，恶性疟由于原虫发育不整齐，遂使发作不规律，且恶性疟原虫的红细胞内期裂体增多在内脏微血管内进行，易致内脏损害。 疟疾的发作还与原虫的数量有关，导致发热所需每立方毫米血内最低原虫数目，称为发热阈值。间日疟为10～500；恶性疟为500～1300；三日疟140。变化幅度与个体的耐受力与免疫力有关。 新近研究认为子孢子侵入肝细胞是子孢子内的分泌物起动，并与肝细胞膜的位点特异粘附主动入侵的过程。裂殖子钻入红细胞也是特异受体介导下完成。机体为清除疟原虫，体液和细胞免疫均参与其过程。尤其是巨噬细胞在疟原虫诱导下产生肿瘤坏死因子（TNF），TNF增强巨噬细胞活性，使吞噬疟原虫，吞噬过程中又促进释放活性氧，活性氧再杀灭疟原虫。另一方面TNF及活性氧又引起机体组织器官的损伤和典型的临床症状。 凶险型疟疾的发病原理 过去提出的栓塞说；炎症说；DIC说均属推测。近年来的深入研究认为系寄生疟原虫的RBC与宿主、内脏血管内皮细胞特异粘附导致微血管床阻塞、组织缺氧，以及免疫活性细胞释放的TNF等细胞活素、活性氧共同作用，造成组织器官严重的病理损害。 病理变化 疟疾的病理变化主要由单核巨噬细胞增生所致。在脾内大量吞噬细胞吞噬含原虫的红细胞、及被原虫破坏的红细胞碎片与疟色素，因而患者脾肿大，肿大的脾脏质硬、包膜厚；切面充血，马氏小体不明显。显微镜下可见大量含疟原虫的红细胞及疟色素；反复发作者网状组织纤维化，因而病愈后脾肿不能缩小。肝脏轻度肿大，肝细胞混浊肿胀与变性，小叶中心区尤甚。Kupffer细胞大量增生，内含疟原虫及疟色素。高疟区患者有脾脏巨大，血清IgM及疟疾抗体升高，但其疟原虫数不多，抗疟治疗有效，称此为热带巨脾综合症(Tropical splenomegaly syndrome)。可能是与遗传有关的异常免疫反应。 贫血 疟原虫破坏红细胞因虫种差异及疟原虫侵犯红细胞的类型不一而不同。恶性疟原虫繁殖迅速，且侵犯不同年龄的红细胞，所以短期内即有10%的红细胞破坏。因而贫血发生早而显著。间日疟常侵犯网织红细胞，受染红细胞不超过2%，故贫血较轻。三日疟原虫侵犯衰老的红细胞，破坏不超过1%，贫血常不显著。事实上红细胞破坏的数量往往几倍于受染红细胞数，这可能是疟原虫的抗原成份沾染了正常红细胞，而导致机体免疫识别有关。恶性疟疾时红细胞大量破坏，发生DIC，可出现溶血性黄疸。 凶险发作可致脑组织充血、水肿；大脑白质内散在出血点、充血；软脑膜显著充血水肿，重者沟回变浅。显微镜下毛细血管充血，内含大量染疟原虫的红细胞及不含虫而聚集的红细胞。还可见环形出血灶、Durcl肉芽肿、局灶性脱鞘和退行性病变。 其它器官如：骨髓、肾、胃肠、肺、心、肾上腺等亦有不同程度的吞噬细胞增生，并可见吞噬有含疟原虫的红细胞和疟色素，毛细血管内有含疟原虫的红细胞，甚者微血管阻塞，内皮脱落、变性坏死等。潜伏期 从人体感染疟原虫到发病（口腔温度超过37.8℃），称潜伏期。潜伏期包括整个红外期和红内期的第一个繁殖周期。一般间日疟、卵形疟14天，恶性疟12天，三日疟30天。感染原虫量、株的不一，人体免疫力的差异，感染方式的不同均可造成不同的潜伏期。温带地区有所谓长潜伏期虫株，可长达8～14个月。输血感染潜伏期7～10天。胎传疟疾，潜伏期就更短。有一定免疫力的人或服过预防药的人，潜伏期可延长。 间日疟（tertian malaria）多急起，复发者尤然。初次感染者常有前驱症状，如乏力、倦怠、打呵欠；头痛，四肢酸痛；食欲不振，腹部不适或腹泻；不规则低热。一般持续2～3天，长者一周。随后转为典型发作。分为三期。 发冷期 骤感畏寒，先为四肢末端发凉，迅觉背部、全身发冷。皮肤起鸡皮疙瘩，口唇，指甲发绀，颜面苍白，全身肌肉关节酸痛。进而全身发抖，牙齿打颤，有的人盖几床被子不能制止，持续约10分钟，乃至一小时许，寒战自然停止，体温上升。此期患者常有重病感。 发热期 冷感消失以后，面色转红，紫绀消失，体温迅速上升，通常发冷越显著，则体温就愈高，可达40℃以上。高热患者痛苦难忍。有的辗转不安，呻呤不止；有的谵妄，撮空，甚至抽搐或不省人事；有的剧烈头痛．顽固呕吐。患者面赤．气促；结膜充血；皮灼热而干燥；脉洪而速；尿短而色深。多诉说心悸，口渴，欲冷饮。持续2-6小时，个别达10余小时。发作数次后唇鼻常见疱疹。 出汗期 高热后期，颜面手心微汗，随后遍及全身，大汗淋漓，衣服湿透，约2～3小时体温降低，常至35.5℃。患者感觉舒适，但十分困倦，常安然入睡。一觉醒来，精神轻快，食欲恢复，又可照常工作。此刻进入间歇期。 整个发作过程约6～12小时，典型者间歇48小时又重复上述过程。一般发作5～10次，因体内产生免疫力而自然终止。 多数病例早期发热不规律，可能系血内有几批先后发育成熟的疟原虫所致。部分病人在几次发作后，由于某些批疟原虫被自然淘汰而变得同步。 数次发作以后患者常有体弱，贫血，肝脾肿大。发作次数愈多，脾大，贫血愈著。由于免疫力的差异或治疗的不彻底，有的病人可成慢性。 三日疟（quartan malaria） 发作与间日疟相似，但为三日发作一次，发作多在早晨，持续4～6小时。脾大贫血较轻，但复发率高，且常有蛋白尿，尤其儿童感染，可形成疟疾肾病。三日疟易混合感染，此刻病情重很难自愈。 卵形疟(ovale malaria) 与间日疟相似，我国仅云南及海南有个别报道。 恶性疟(subtertian malaria) 起病缓急不一，临床表现多变，其特点： ①起病后多数仅有冷感而无寒战；②体温高，热型不规则。初起进常呈间歇发热，或不规则，后期持续高热，长达20余小时，甚至一次刚结束，接着另一次又发作，不能完全退热；③退热出汗不明显或不出汗；④脾大、贫血严重；⑤可致凶险发作；⑥前驱期血中即可检出疟原虫；无复发。 凶险型疟疾 88.3～100%由恶性疟疾引起，偶可因间日疟或三日疟发生。在暴发流行时5岁以下的幼儿，外来无免疫力的人群发生率可成20倍的增长；即便当地人群，治疗不及时也可发生。临床上可观察患者原虫数量作为监测项目，若厚片每视野达300～500个原虫，就可能发生；如每视野600个以上则极易发生。临床上主要有下列几种类型。 脑型 最常见。其特点：①常在一般寒热发作2～5天后出现，少数突然晕倒起病；②剧烈头痛，恶心呕吐；③意识障碍，可烦躁不安，进而嗜睡，昏迷；④抽搐，半数患者可发生，儿童更多；⑤如治疗不及时，发展成脑水肿，致呼吸、循环或肾功衰竭；⑥查体有脾大，2/3的患者在出现昏迷时肝脾已肿大；贫血、黄疸、皮肤出血点均可见；神经系统检查，脑膜刺激征阳性，可出现病理反射；⑦实验室检查：血涂片可查见疟原虫。腰椎穿刺脑脊液压力增高，细胞数常在50个/ um以下，以淋巴细胞为主；生化检查正常。 胃肠型 除发冷发热外，尚有恶心呕吐、腹痛腹泻，泻水样便或血便，可似痢疾伴里急后重。有的仅有剧烈腹痛，而无腹泻，常被误为急腹症。吐泻重者可发生休克、肾衰而死。 过高热型 疟疾发作时，体温迅速上升达42℃或更高。患者气迫，谵妄、抽搐，昏迷，常于数小时后死亡。 黑尿热 是一种急性血管溶血，并引起血红蛋白和溶血性黄疸，重者发生急性肾功能不全。其原因可能是自身免疫反应，还可能与G—6—P脱氢酶缺乏有关。临床以骤起、寒战高热、腰痛、酱油色尿、排尿刺痛感，以及严重贫血、黄疸，蛋白，管型尿为特点。本病地理分布与恶性疟疾一致，国内除西南和沿海个别地区外，其他地区少见。
（1）红细胞前期，当被感染的雌按蚊叮人时，其唾液中疟原虫的长梭形子孢子随唾液进入人体，随着血流先到肝，侵入肝细胞内，以胞口摄取肝细胞营养（滋养体），逐渐增大，成熟后通过复分裂进行裂体生殖。称为裂殖体，裂殖体也以胞口摄取肝细胞细胞质为营养，然后细胞质随着核而分裂，包在每个核的外边，形成很多小个体，称为裂殖子，当裂殖子成熟后，破坏肝细胞而出，才能侵入红细胞，因此把疟原虫侵入红细胞以前，在肝细胞里发育的时期称为红细胞前期。（病理潜伏期）(2） 红细胞外期，用抗疟药物治疗，红细胞内疟原虫虽被消灭，但外期的疟原虫并没有被消灭，当它们在肝细胞内进行裂体生殖所产生的裂殖子出来以后，侵入红细胞可使疟疾复发，因此为外期的存在是疟疾复发的根源。近些年许多学者认为红细胞外期尚未完全证实，而认为疟疾愈后的复发，是由于子孢子进入人体侵入肝细胞后，一部分立即进行发育，引起初期发病。其余子孢子处于休眠状态，经过一个休眠期，到一定时候休眠的子孢子才开始发育，经裂体生殖形成裂殖子，侵入红细胞后引起疟疾的复发。(3) 红细胞内期，大量裂殖子侵入红细胞，它们首先发育为中央有一空泡、核偏在一侧的环状滋养体（环状体），进一步发育为可伸出伪足的大滋养体，其体内不断沉积出无法利用的血红蛋白分解产物的颗粒沉积在红细胞中，称为疟色素。成熟的大滋养体几乎占满了红细胞，原虫再进行裂体生殖，形成多个裂殖子，裂殖子成熟后，红细胞膜破裂，每个裂殖子则侵入其他红细胞。由于大量红细胞破裂以及裂殖子的代谢产物释放到血液中，引起人生理上的一系列反应，临床表现为高热、寒战交替出现的症状，俗称“打摆子”。由于每个裂殖子进入红细胞内又形成新的裂殖子的周期为 48小时，故称之为间日疟原虫。