对自闭症患者病耻感的研究论文

为什么？──自闭症儿童家长常常这样问，这也是让他们最感痛苦的问题之一。

现在，越来越多的基因测试给出了部分答案。

科学家称，约20%的自闭症病例与已知的基因异常有关，今后可能还会发现更多。

查明遗传学原因有助于预测患儿的兄弟姐妹是否有可能患病──甚至还能找出有针对性的新治疗方法。例如，最近，研究人员报告称，一种实验药物arbaclofen能够降低患有脆性X染色体综合征的儿童和成人的社交逃避和问题行为，这种病是自闭症最常见的遗传病因。

加利福尼亚州马德拉（Madera）的卡里•惠勒（Cari Wheeler）说，她11岁大的儿子马克斯（Max）既有脆性X染色体综合征也有自闭症，以前，他只是坐在餐馆里就会“感官超载”，而不得不缩回他的个人世界或沉迷于DVD播放器中。惠勒说，现在，他可以点餐，看着侍者并和人们打招呼“你好吗？”。“这些是他以前从来没有做过的事。”

现在，马克斯为当地一支青年橄榄球队扮演啦啦队吉祥物，他甚至习惯了整个体育场的喊声。“怎么样，马克斯？”他的回答是，“我感觉很好──身为一名鹰队（Hawk）成员就应该是这个样子。”

自闭症谱系障碍是一系列症状的集合，严重程度从亚斯伯格综合症（Asperger's）表现出的社交尴尬和兴趣狭窄到严重的交流和智力残疾不等。根据美国疾病控制和预防中心（Center for Disease Control and Prevention）的数据，现在，每88名美国儿童中，就有一人患有自闭症谱系障碍──该比例几乎是2002年的两倍。

没有一种血液检测或脑部扫瞄能诊断出自闭症谱系障碍──这部分是因为环境因素也起了重要作用。但一旦一个孩子被确诊，研究人员就可以根据症状和行为测试来倒推以探究其遗传原因。

美国儿科学会（American Academy of Pediatrics）和美国医学遗传科学院（American College of Medical Geics）都建议所有被诊断为自闭症谱系障碍的儿童都接受脆性X染色体综合征和其他染色体异常检测。被称为染色体显微分析的最新检测可以识别出已知与自闭症有关的亚微观DNA序列缺失或重复。这些检测总共找到了超过10%自闭症病例的遗传学解释。

专家估计，400-1,000个人类基因可能在涉及自闭症的复杂神经问题中起作用。如今寻找其中的基因突变的测试方法大幅增加，这要感谢让科学家得以一次对许多基因进行测序的新技术。

例如，纽约市西奈山医学院（Mount Sinai School of Medicine）提出了一种新的血液检测方法，它可以检验已知与自闭症或其他发育迟缓有关的30种不同基因突变。

有些与自闭症相关的遗传疾病也有很高的引发癌症、癫痫、心脏病或其他健康问题的风险，因此了解它们可以让患儿家庭和医生对此类问题保持警惕。

找出遗传原因也有助于患儿家庭找到适合孩子具体需求的支持团体、研究项目和可能的治疗方法。例如，西奈山医学院检测方法可检测的一种基因异常是22号染色体的SHANK3突变。它会导致自闭症谱系障碍和Phelan-McDermid综合症，后者会令神经细胞之间的通信中断，削弱学习能力和记忆力。西奈山医学院的研究人员发现，一种类似于胰岛素的生长因子可以逆转小鼠身上的这种中断，他们现在正在有SHANK3突变的五至17岁的孩子身上测试这种生长因子。

西奈山医学院西维尔自闭症中心（Seaver Auti *** Center）临床主任亚历克斯•科莱夫松（Alex Kolevzon）说，“一旦你知道智力残疾的遗传原因，并了解它对大脑的影响，你就可以开始考虑有针对性的治疗方法。”

如果发现了一个基因突变，研究人员还可以测试父母的DNA，看问题是遗传造成还是自发的，在后一种情况下，同一对父母的另一个孩子患有自闭症的风险并不比一般人高。

另一种可能的结果是：检测没有在这30种基因中发现异常──或者发现“未知重要因素的变化”。西奈山医学院基因检测实验室主任莉萨•埃德尔曼（Lisa Edelmann）说，这意味着“我们不确定它意味着什么，但我们可能在未来了解更多──至少这将记录在病人的病历中。”

还有几家学术性医疗中心提出了自己的自闭症基因测序检测方法，这些方法检测了不同的可疑基因。这类检测的费用通常为2,000美元，且通常可以由医保报销。

还有些种类的基因检测可以在做出临床诊断前预测儿童患上自闭症的可能。

澳洲墨尔本大学（University of Melbourne）的研究人员设计出一种检测方法，它找出了237种被称为单核口酸多态性（SNPs）的基因标记。有些基因标记被认为会增加自闭症风险，还有些似乎可以预防自闭症。本月发表于《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）杂志上的一篇研究论文指出，这种检测方法预测中欧血统自闭症患者的正确率超过70%，但预测中国血统自闭症患者的正确率只有54%。

今年4月，马萨诸塞州剑桥市（Cambridge）的生物科技公司IntegraGen Inc.宣布了一种被称为ARISk的检测方法，它可以预测哥哥或姐姐患有自闭症的6-30个月的儿童患上自闭症的可能。该公司还设计出一种检测方法，以评估没有自闭症家族史的儿童患自闭症的风险。

IntegraGen的总经理拉里•约斯特（Larry Yost）说，此类检测的目的是，将患自闭症风险很高的孩子介绍给专家以提早确诊。研究显示，早期干预能显著提高儿童的智商、语言能力和社交技能。但根据美国疾病控制和预防中心的数据，许多孩子直到四岁之后才被诊断出来患有自闭症。

自闭症专家称，自闭症谱系障碍决不应该仅仅根据基因检测诊断，有些研究表明，环境因素可能起著同等重要的作用。

去年，迄今为止最大规模的双胞胎自闭症研究──研究对像有192对──报告称，当同卵双胞胎中的一人患有自闭症时，另一人患自闭症的机率只有70%，尽管他们的基因组成相同。

该研究发现，在异卵双胞胎中，第二个双胞胎患自闭症的概率为35%──几乎是其他兄弟姐妹所面临风险的两倍。非营利科学倡导组织Auti *** Speaks的临床项目副总裁克拉拉•拉容切里（Clara Lajonchere）说，“这表明，他们共享的产前环境中的某些因素的确会增加风险。”

环境因素──早产、出生体重低、孕妇感染和孕妇营养──以及高龄父母都对自闭症有影响。有些专家怀疑，父亲年龄越大， *** 中自发性基因错误的机率越大。

专家称，多数自闭症病因可能是遗传因素和环境因素的某种组合，相关研究正如雨后春笋般出现。

2,000多个有两名或更多患儿的家庭向自闭症基因资源交流库（Auti *** Geic Resource Exchange）捐献了DNA样本，这家基因资源交流库由Auti *** Speaks提供资金支持，它让全世界的研究人员都可以获得相关信息。

自闭症测序联盟（Auti *** Sequencing Consortium）希望从20,000个对象中收集DNA样本，用于全基因组关联研究，并在接下来三年中识别出与自闭症有关的100多个基因。

西奈山医学院西维尔自闭症中心主任、联盟创始人约瑟夫•布克斯鲍姆（Joseph Buxbaum）说，“如今我们对自闭症研究的信心十足，它曾经是最棘手的遗传病之一，而现在我们正在取得进展。”

Melinda Beck

Daniel A. Rossignol是一位美国家庭医生。 在两个孩子都被诊断为自闭症后，他对自闭症及其治疗产生了浓厚的兴趣。 作为一位家长和医疗实践者，他因为鼓吹高压氧舱疗法而备受学术界非议，也因提出自闭症患者存在高发线粒体缺陷而得到专业人士赞扬； 既积极参与颅脑叶酸缺乏综合征治疗研究，也因使用螯合疗法而被患者家长起诉。 2013年，他在Global Advances in Health and Medicine健康与医疗全球上发表了一篇自述，谈论了在孩子诊断为自闭症后，自己这些年所经历的起起伏伏。 原文链接见后面的阅读原文。 第一次听到“自闭的”这个词的时候我10岁，我妈和我提到某人家里有一个自闭的孩子。我当时感到很困惑，因为我把“自闭的”(autistic)这个词听成了“艺术的”(artistic)。 2001年4月，我的第一个孩子以赛亚出生了。在他11个月大的时候，他妈妈拉尼尔开始担心他患有自闭症。但我并没有察觉到什么明显问题，即使他对自己的名字没有反应、沉迷于旋转的物体、不会好好地玩玩具、不会说话。以赛亚到一岁半才会走路，还有糟糕的胃肠道问题，需要用药物来控制慢性腹泻和胃酸返流。在19个月大的时候，以赛亚被诊断患有自闭症。 在医生做诊断的时候，我还曾心存侥幸，希望最坏的结果只是他有自闭症倾向而已；但严重自闭症的诊断结论令我震惊。医生和我们说，以赛亚以后可能得被安置在照料机构，除了应用行为分析（ABA）治疗之外，没有其它经过验证的自闭症治疗方法。 虽然我们立即开始了ABA治疗，但仍然心存一丝希望：因为确诊那天， 当我们被告知以赛亚可能永远不会说话、甚至可能学不会动物叫声时，他拿起了一个玩具猪说，“哼，哼。” 这个时候我妻子又怀上了我们的第二个儿子约书亚。2003年初约书亚出生后，我们密切地观察他的状态。当他5个月大时，我们带他做了一次2个小时的儿科检查，医生宣称约书亚的发育完全正常。 不幸的是，3周后约书亚就开始出现自闭症那样的行为。起初我们以为他只是在模仿他哥哥，但很快就发现他真的患有自闭症——尽管我们做了各种各样的“避免自闭症”的努力，包括坚持母乳喂养和不接种疫苗。 拉尼尔和我开始寻找各种自闭症的治疗方法。她和其它自闭症儿童的父母交谈，从他们那里获知，营养补充剂和限制饮食曾帮助了他们的孩子。当时我正在一个医学院工作，所以就跑去找治疗自闭症的儿科医生，询问有关自闭症的补充剂、饮食等治疗方法。结果被告知说，没有研究表明无麸质无酪蛋白饮食是有效的，也没有研究支持营养补充剂能治疗自闭症。那时是2004年。 作为一名医生，我接受的是循证医学教育，因此我习惯于批判性地检查临床治疗方法的证据。我记得在做住院医生期间，我曾做过大量的文献调查，包括如何治疗高胆固醇，预防心脏病和治疗高血压。因为医生告诉我没有有效的自闭症治疗方法，所以除了ABA外，我当时没有考虑任何其它方法。尽管拉尼尔想从其他患者父母那里寻求治疗方法，但我坚信那些都是“蒙古医生疗法“。 奇怪的是，出于某种原因，我当时竟然没有查找文献，看看是不是有哪些治疗方法是已经被证明过的。我认为，我唯一能做的事情就是努力工作挣钱，以便能够负担我太太想做的那些“蒙古医生疗法“。这些“疗法“看起来似乎没有害处，所以我觉得试试也没有大问题。 大约在那个时候，我们带以赛亚去看胃肠病专家，想确定他长期慢性腹泻的原因。我还记得，当医生告诉我说，他的这种腹泻不过是自闭症的并发症状而已，不需要做什么检测时，我觉得有点奇怪。我还清楚地记得，我问他是否应该进行大便测试以寻找感染源，他和我说没有必要。我接受了医生的意见，因为他是这方面的专家。直到几年后，我才意识到，胃肠道异常是自闭症儿童的常发病，并且早在2003年，就有相关的医学文献发表。 2004年的时候，拉尼尔打算去参加自闭症研究所（ARI）举办的会议。起初我不愿意去，但后来我决定还是去听听他们那些“蒙古医生疗法“。我记得当时颇有些震惊，因为好像确实有些“蒙古医生疗法“是有些效果的。我听到几位发言者谈论了无麸质无酪蛋白饮食，以及某些营养补充剂。在那次会议之后，我立即去了大学图书馆，用PubMed搜索关于这些治疗的研究文献。 我发现了一些关于某些食物对自闭症儿童会有不良作用的研究，也发现了多项关于无麸质无酪蛋白饮食的治疗研究。虽然这些研究都不怎么严格，但问题的关键是，我之前相信这些研究是不存在的！ 就在那时，我意识到自己需要亲自查阅医学文献。我在医学文献中发现了不少自闭症儿童治疗方法研究，包括维生素C、维生素B6和镁、褪黑素、维生素A、色氨酸、消化酶、L-肌肽、加兰他敏、鱼油等等。 回想起来，那时我在诊所曾遇到一个患自闭症的孩子，他有严重的自我伤害行为，身上伤痕累累。当时我还没有发现，其实已经发表有25项口服纳曲酮naltrexone改善自闭症行为，包括自我伤害行为和攻击性的研究文献，因此我无法帮助这个孩子。 此时，拉尼尔给孩子们使用了一些“蒙古医生疗法“，而我们确实也看到了一些改善，所以当她开始对高压氧治疗（HBOT）感兴趣时，虽然非常不情愿，我还是勉强同意购买了一个HBOT设备。 我记得有一天，以赛亚在房间里做了大约20个小时的高压氧治疗后，想到楼上去；而我们有一扇门阻止他上楼梯。那时我躺在沙发上，他走到我面前说，“请打开门。”我差点从沙发上掉了下来！因为他从来一次只能说一个字！ 当我们想要跟进这种治疗方法，看看它是否真的会有所帮助时，我搜索了PubMed，因为我相信应该有人已经做过了研究。但令我惊讶的是，并没有这样的研究文献。我决定自己动手，所以有了三项临床研究，其中包括一项双盲对照研究。这些研究发现，HBOT改善了一些自闭症儿童的生化指标和某些自闭症行为。 然后我开始系统性的研究自闭症治疗文献。例如，虽然一些医生说没有证据显示营养补充剂可以帮助自闭症儿童，但我和与阿肯色州儿童医院的Richard Frye医学博士一同进行的调查表明，有18项研究显示褪黑素也许是当前治疗自闭症的最好的补充剂。我调查了各种自闭症治疗方法，包括补充剂、饮食改变和药物治疗，并对它们的证据进行了排名。 我也开始意识到，医生只是通过观察患者的行为来诊断自闭症，而这种诊断并不能解释为什么孩子患有自闭症。我开始明白，我正在研究的这些自闭症治疗方法都是针对自闭症的可能病理和生理学基础。从这个意义上来说，这些方法并不是治疗自闭症本身，而是治疗这些可能导致自闭症的潜在生理问题。例如，一些患有胃肠道疾病的自闭症儿童可能会变得具有攻击性，会伤害自己和其他人。如果不理解这一点，那么他们的表现可能会被误解为单纯的自闭症行为，而不是严重的胃肠不适引起的行为。另一个例子是，一些自闭症儿童的攻击性和自我刺激行为可能与癫痫有关。 我开始相信，如果新陈代谢过程受到某种干扰，就可能导致自闭症行为。令我着迷的一种代谢疾病是颅脑叶酸缺乏症，它导致的自闭症是可逆的。颅脑叶酸缺乏症是一种神经代谢综合征，特征是大脑中5-甲基四氢叶酸水平偏低，尽管全身叶酸水平正常。颅脑叶酸缺乏症的一个常见原因是一种自身抗体与叶酸受体结合，使其丧失功能，阻止5-甲基四氢叶酸从血液运输到中枢神经系统。有趣的是，牛奶中含有的叶酸受体抗原与人类叶酸受体有91％的相似性。这种自身抗体与牛奶中的叶酸受体抗原发生交叉反应，增加了自身抗体的浓度，并导致颅脑叶酸缺乏症加重。禁食牛奶能降低自身抗体浓度并改善了颅脑叶酸缺乏症症状。这可以解释为什么一些父母报告说，他们的自闭症儿童使用无乳饮食后出现改善。值得注意的是，一些颅脑叶酸缺乏症病例是由于线粒体疾病导致的。迄今为止，还有三项研究报道了颅脑叶酸缺乏症与Rett综合征之间存在关联。颅脑叶酸缺乏症与一些儿童的自闭症有关，有5项研究报道了自闭症儿童中存在叶酸受体自身抗体，其中一些患者也有颅脑叶酸缺乏症。在最近的一项研究中，我和Frye博士研究了93名ASD儿童，发现75.3％的儿童的血清自身抗体呈阳性，表明了自闭症和颅脑叶酸缺乏症的伴随性。我们还发现，口服亚叶酸可带来改善，包括沟通、社交互动、注意力和刻板行为，甚至有神经系统和自闭症完全恢复的病例。 我的研究兴趣现在集中在那些可能导致自闭症症状并且可治疗的代谢疾病和其他问题，包括线粒体功能障碍、炎症、氧化应激、环境毒物暴露和癫痫。自从我的孩子们被诊断为自闭症以来，已经有了大量关于自闭症的信息；每天还有越来越多自闭症研究文献发表，甚至还有一些研究报道了一些儿童的完全“康复”，这些都让我对自闭症的未来报以巨大希望。

自闭症可能首先是遗传因素，如果家族中直系亲属患有智力障碍的往往下一代得自闭症的概率就会提高。其次是孕妇在怀孕时出现的缺氧等症状，