关于肾癌药物研究的论文

肾癌又称肾细胞癌、肾腺癌、肾上腺样瘤等。在泌尿系统恶性肿瘤中，肾癌发病率仅次于膀胱癌，居第二位。在原发性肾恶性肿瘤中，肾癌占85％，在所有成人恶性肿瘤中占3％左右。目前肾癌发病率有上升趋势。亚洲国家发病率低于欧美国家。我国北京市肾肿瘤发病率为男性3．66／10万，女性1．56／10万，死亡率为1．83／10万和0．75／10万。1990—1992年我国22个省市统计，肾肿瘤粗死亡率0．32／10万。肾癌男女发病比率为2—3：1，高发年龄为50—70岁。肾癌有家族发病倾向，有时同一家庭中可有3—5人患病，家族性肾癌发病年龄较早，多呈双侧或多病灶性，可分为三种类型：常染色体显性型，为第3染色体短臂异位的遗传性非乳头状肾细胞癌；yon Hippel-Lindau病人，肾癌占此类病人的45％；常染色体显性型乳头状腺癌。 肾癌病因不清，吸烟、肥胖、职业、经济文化背景、高血压、输血史、糖尿病、放射、药物、利尿剂、饮酒、食物、家族史等因素可能与。肾癌有关。吸烟者患病的相对危险性为1．5～2．5，并与吸烟量、吸烟时间和开始吸烟年龄有关。暴露于镉的工人发病率增加。有报告称女性饮用咖啡可增加肾癌的发病率。钙摄入减少可增加患肾癌的危险性。高血压的病人容易发生肾癌。患糖尿病者更易发生肾癌，。肾癌病人中有14％有糖尿病，为正常人群中的5倍。 (一)病理分类 肾癌起源于肾小管上皮细胞，近期研究表明，远曲小管和集合管也可能参与肾癌的发生。肾癌可在肾实质的任何部位发生，但在肾上下极多见。其病理类型主要有透明细胞癌、颗粒细胞癌和未分化癌等，以透明细胞癌最常见。透明细胞为圆形或多角型，体积大，边缘清晰，细胞核小且深染，细胞质透明，这是因细胞质中富含糖原和脂质，在切片和染色过程中被溶解而造成的。颗粒细胞癌为圆形、多边形或不规则形态，细胞质中充满细小的颗粒，细胞质较少，恶性程度较高。此两种类型的肿瘤细胞可单独存在，也可同时出现于同一个肿瘤中，可组成混合性肾癌。肾未分化癌细胞呈梭形，核分裂相较多，呈肉瘤样结构，恶性程度更高。(二)临床表现 肾脏位于腹膜后，被腹腔脏器和肌肉包裹，所以早期。肾癌多缺乏临床表现，常发现的由血尿、疼痛和腹部包块构成的“肾癌三联征”是晚期病变的表现。大多数病人仅表现一至二项症状，同时表现三项症状的约占10％。肾癌的临床表现变化较多，肿瘤的局部症状有血尿，40％～60％的病人有血尿，常为肉眼血尿或镜下血尿，间歇性发作和无疼痛血尿为。 肾癌特有的症状；当肿块增大压迫肾包膜或侵犯周围组织时，可引起持续性钝痛，发生率20％；血块阻塞输尿管可引起肾绞痛；约20％病人的腰部或上腹部可触及肿块，如肿块固定，则表明肿瘤已经侵犯周围组织，切除困难，预后差；肾静脉或下腔静脉瘤栓阻碍精索静脉血液回流可引起精索静脉曲张。肾癌多有肾外表现：发热发生率20％左右、血沉快发生率50％左右、高血压发生率约20％、高血钙发生率约100k，其他如消瘦、肝功能异常、贫血、红细胞增多症、血清碱性磷酸酶升高、淀粉样变性、神经病变等也较常见。 诊断肾癌，应用腹部B超和CT扫描是常用的检查手段，可使少数的无症状病人早期发现，此类病人占l临床肾癌病人的1／3至1／4。常规体检时发现的肾癌称为偶发性癌。x线平片和静脉肾盂造影价值不大。核磁共振也是常用的检查方法，现在常用MRI了解肿瘤是否侵犯腔静脉以及鉴别诊断。通过检查可以了解肿瘤侵犯的范围、淋巴结和血管受累的情况。静脉尿路造影是肾癌早期诊断的重要手段，可了解肾脏功能和肾盂、输尿管、膀胱情况。下腔静脉造影可了解肾静脉、下腔静脉有无瘤栓。放射性核素。肾扫描及动态肾显像对脏器功能的了解有重要价值。另外，肾癌病人应常规检查胸片、腹部B超和骨扫描等，以排除远处转移。(三)临床分期 肾癌的临床分期主要根据TNM分期(UICC，1997')TNM分期T--原发肿瘤 T，：原发肿瘤不能确定T0：未发现原发肿瘤T．：肿瘤局限于肾脏，最大直径不超过7emT：：肿瘤局限于肾脏，最大直径大于7cm1r3：肿瘤侵犯大静脉或肾上腺、肾周围组织，但未超过C,erota’s筋膜T3．：肿瘤侵犯肾上腺或肾周围组织，未超过Gerota’s筋膜lT3。：肿瘤侵犯肾静脉或横膈以下腔静脉T¨肿瘤侵犯横膈以上腔静脉TJ：肿瘤超出Gerota’s筋膜N一区域淋巴结N，：区域淋巴结转移不能确定Na：无区域淋巴结转移N，：单个区域淋巴结转移N：：多个区域淋巴结转移M--远处转移M。：远处转移不能确定M。：无远处转移Mti有远处转移临床分期：I期：Tl No M0Ⅱ期：T2 N0 M0Ⅲ期：Tl Nl M0；T2 NI M0；T3 No M0；T3 Nl M0Ⅳ期：T4 N。M。；T4 Nl M0；任何T N2 M0；任何T任何N MI(四)治疗原则不同期别的处理原则： I期：根治性肾切除术及区域淋巴结清扫，术后一般不需要化疗及放时治疗。 Ⅱ期及Ⅲ期：尽可能行根治性肾切除术及区域性淋巴结清扫，手术前言可给予化疗，术后可行辅助放疗。手术应包括患侧肾、肾周脂肪、肾周围筋膜、患侧肾上腺和腹主动脉旁、下腔静脉周围和腰大肌表面的淋巴结。 Ⅳ期：主要采用放疗和化疗，如有可能行姑息性肾切除，远处转移灶可行放疗以减少局部复发。肾癌转移的病人，孤立性转移灶可手术切除，多发转移灶在条件许可的情况下，也应切除原发灶后行综合治疗，偶见原发灶切除后转移灶自行消失的报道。 复发病例：以化疗为主，配合放疗，切除转移灶等综合治疗为主。(五)药物治疗新进展 1．肾癌多药耐药及逆转 现在公认肾癌对化疗药物有严重的多药射药性(muhidrug resistance，MDR)。根据肿瘤细胞产生耐药的时间不同可分为原发性耐药(Intrinsic drug resistance)和获得性耐药(acquired drugresistance)。原发性耐药是指正常细胞转化为恶性细胞时即具有耐药性，如肾癌和结肠癌等；获得性耐药指治疗初期对化疗反应良好，以后随着化疗的进行而逐渐产生肿瘤耐药，如白血病和乳腺癌等。肿瘤耐药又可分为 原药耐药和多药耐药，原药耐药(primary drug resistance，PDR)指肿瘤细胞对诱导的原药产生耐受，但对其他的药物无交叉耐药；多药耐药(muhidrug resistance，MDR)是指由一种药物诱导产生耐药后，同时对其他多种结构和作用机制完全不同的药物产生交叉耐药。多药耐药的原理复杂，涉及细胞代谢的各个环节，如药物转运、药物代谢、DNA修复等方面。传统的较为肯定的MDR分为三种类型：经典MDR、非P-gpMDR、非典型MDR。 经典MDR是由mdrl基因编码的一种分子量为170KD的跨膜糖蛋白(P．垂yeoprotein，P-gp)，P-gp是人体组织的正常蛋白，主要分布于肝、肾、肠等器官，在具有排泄和分泌功能的细胞中，特别是靠近腔面一侧，具有一定的生理功能，P-gp将有害的代谢物和外源性物质排出细胞，保护细胞免于损害，特别是分布与脑和睾丸毛细血管内皮细胞处的P-gp能维持血脑和血睾丸屏障的完整，防止毒物对脑和睾丸组织的损伤，因此P-gp起着解毒和保护的作用。P-gp具有调节内分泌的功能，P-gp对维持肾上腺激素和孕期性激素水平均有重要作用。P-gp为ATP依赖性药物泵，当抗癌药顺着浓度梯度进入耐药细胞后，P-gp将识别并结合药物分子，同时ATP结合至P-gp上的核苷酸结合位点，P-gp利用ATP水解后释放的能量将药物排出细胞外，使细胞内药物浓度始终处于较低的非致死性水平，获得多药耐药。与P-gp相关的化疗药物通常为大分子量的亲脂性化合物及天然来源的药物，包括以下几类：①植物碱类：包括长春新碱、喜树碱、秋水仙碱、VP-16、VM-26和紫杉醇等；②抗肿瘤抗生素类：如阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素和放线菌素类等；③某些烷化剂：如BCNU等；④激素类：性激素和地塞米松等。与MDRl基因无关的化疗药物包括：①抗代谢类：如5．FU和氨甲蝶呤等；②铂类化合物：如顺铂和卡铂。P-gp在耐药肿瘤细胞形成中起重要作用，其耐药机制和逆转耐药方法是目前研究最多的。 非P-gp MDR尽管与前者有相同的交叉耐药模式，但并无P-gp表达，而是由多药耐药相关蛋白基因(muhidrug resistance-associated rotein，MRP)基因编码的190KD跨膜糖蛋白MRP过表达引起；另外有编码分子量为110KD蛋白的肺耐药蛋白(1ung resistance protein，LRP)基因，在许多非P-gp机制的肿瘤细胞中过度表达，与细胞的MDR表型有关；属于此类的还有乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、蒽环类耐药相关蛋白(ARA)等。 非典型MDR(atMDR)则无药物积聚的减少，而与一种积极参与细胞毒药物致死反应的拓扑异构酶Ⅱ含量及活性的改变有关；GST-GSH(谷胱甘肽转移酶．谷胱甘肽)加速化学药物代谢而产生耐药；另外钙调蛋白、金属硫蛋白、细胞修复功能加强、药物分布变化、P53基因突变与耐药等均有一定关系。 目前发现有多种药物可逆转肿瘤多药耐药，统称为MDR逆转剂或调节剂(resistance modifers，RMs)，包括以下几类：①钙离子通道阻滞剂：如异博定、硫氮草酮和硝苯吡啶等；②免疫抑制剂：环孢素类等；③抗激素类：抗黄体酮化合物和三苯氧胺等；④钙调蛋白拮抗剂：三氯拉嗪和吩噻嗪等；⑤奎尼丁类：包括奎尼丁和奎宁等；⑥蒽环类及生物碱类衍生物；⑦局麻药：如普鲁卡因、利多卡因等；⑧表面活性剂；⑨细胞因子：如IL-2和TNF等；⑩其他逆转剂：包括单克隆抗体及其偶联物、反义核酸、BSO等。这些逆转剂的作用机制和活性各有不同，可作用于能导致MDR的各个环节，包括DNA、RNA和蛋白水平，因为人体肿瘤细胞尚未发现有耐药基因的DNA扩增；故后二者更为重要.．PSC833为环孢素的类似物，其免疫抑制作用较低，而逆转P-gp的能力为环孢素的10倍。Bates S(2001)报告环孢素的衍生物PSC833与长春花碱联合应用逆转P-gp所导致耐药的临床I期试验，，79例进展期肾癌病人中3例CR，l例PR。PSC833剂量为12．5mg／蝇，每日2次，共8天，VLB 0．9ms／(Tn2·d)，连续静脉滴注5天。 Liu JH(2001)报告用三苯氧胺、秋水仙碱、长春花碱、5．FU治疗17例进展期肾癌，VLB 4m/m2iv dl、15，口服三苯氧胺100mg／d，秋水仙碱lmg／d，d1—2、13一16，5-FU 800mg／m。iv drip d2—5，结果1例CR，3例PR，有效率23．5％，中位生存期10个月。 2．单克隆抗体肾细胞癌的特异性抗原G250已经制备了单克隆抗体(mAbG250)，现在正在研究制备肿瘤疫苗的可能性。mAbG250能与肾透明细胞癌和大部分非透明细胞癌结合，用”。I标记的mAbG250可使肾癌及各器官转移灶成像，比传统成像技术更敏感。也可考虑用放射性碘标记的mAbG250进行治疗。 3．白介素-12 IL-12在动物实验中表现出较强的抗肿瘤效应，但在治疗晚期肾癌时导致病人死亡，使实验中断。IL-12与IL-2、IL-18或干扰素合用可能更有效。IL-12也有抗肿瘤新生血管形成的作用，尚待进一步研究。 4．基因治疗尚处于早期研究阶段，短期内无法进入临床应用阶段。(六)药物治疗与综合治疗的关系 1．放射治疗肾癌属于对放射线不敏感的肿瘤，单纯放疗不能取得根治效果，肾周围器官如小肠、肝脏、脊髓对放射线敏感，限制了放疗的使用。放射治疗用于术前或术后的辅助治疗，术前放疗较少应用，只是用于局部晚期肾癌及一些进展快、恶性程度高和巨大肾癌患者，术前放疗可使肾癌缩小，提高手术切除率和减少手术所致的肿瘤播散，但不能提高生存率。剂量以TD40Gy／4w为宜。较早有报道术前放疗可增加存活率，但1973年由Vanderwerf-Messing等进行的随机研究，比较用3000rad(相当于30Gy)术前放疗和不用放疗的 结果，证明可推迟局部复发，5年生存率无改善。至今无报道证实肾癌术前放疗的有效性。 术后放疗的目的为消灭残存的肿瘤或亚临床灶，许多报道均未能证明术后放疗可改善生存率。术后放疗适用于Ⅱ、Ⅲ期肾癌或肿瘤未切净的病例，可降低局部复发率，而提高生存率，Rafla报道99例病人行术后放疗的5年、10年生存率为56％和34％，对照组96例单纯手术组为17％和19％。术后放疗剂量以50Gy／5—6w为宜。 晚期肾癌可行姑息性放疗，是最有效的治疗手段之一，可缓解疼痛、改善生存质量、延长生存期，尤其适用于单个转移灶的病例，可显著提高5年生存率。剂量不少于DT 45—50Gy／4—5w。 2．动脉栓塞治疗可通过经皮穿刺行肾动脉插管，注射栓塞剂，使肾动脉栓塞，可使肿瘤坏死、缩小、肿瘤表面静脉萎缩，肾周围水肿，使手术出血较少，难度降低，增加难以切除的巨大肿瘤的切除机会；可减少肿瘤的播散；姑息性栓塞治疗可减轻病人的症状，如减轻血尿、疼痛、高血压、发热等，并使肿瘤缩小；肾动脉栓塞可激活病人的免疫机制；可用于肾癌大出血的止血。可用明胶海绵、硅橡胶栓剂、无水乙醇以及将栓塞剂和抗癌药物结合治疗，如将丝裂霉素微胶囊用于栓塞治疗，疗效良好，31例病人有18例肿瘤明显缩小。七、治疗(一)肾癌的内分泌治疗 对激素有一定的敏感性，肾癌细胞中存在雌激素、孕激素和雄激素受体，但含量低。有报道称孕激素可使肿瘤缩小，但大多数研究表明内分泌治疗有效率较低。现常用激素治疗改善晚期病人的一般情况，以及减少其他治疗的副作用。常用：甲孕酮500mg，口服，每日1—2次，或甲地孕酮160mg，口服，每日1次。丙酸睾丸酮lOOmg，肌注，每周2—3次。强的松20mg，口服，每日1次。(二)肾癌的化疗 肾癌的化疗疗效极差，不宜手术后进行常规化疗，多年研究发现。肾癌耐药性极为严重，1967年30种药物治疗247例肾癌，1977年42种药物治疗1703例肾癌，1983年53种药物治疗2416例肾癌，1983—1989年39种新药治疗2120例肾癌，有效率不足9％，从1983—1993年间的83个Ⅱ期临床试验中4093名病人的回顾性研究显示总有效率为6％。表21-1单药治疗肾癌的疗效 单药治疗最有效的药物为长春花碱(VLB)，常用剂量为0．1—0．2m/kg，每周一次，有效率为15％。其他常用药物有丝裂霉素、羟基脲、优福定、博莱霉素、阿霉素、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺和顺氯氨铂等，近年对一些新药如卡铂、异环磷酰胺、长春花碱酰胺、去甲长春花碱、紫杉醇、多西紫杉醇、健择、依立替康等进行研究，单药疗效均未超过VLB。 肾癌联合化疗常用以VLB为基础的方案，但是与VLB相比，疗效无明显提高。 MVB方案【临床应用】 适应证：晚期转移性肾癌病人的治疗。 剂量与用法：VLB 4mg／m2静脉注射，第1天MTX 500—2000mg／m2静脉滴注，于VLB 4小时后应用BLM 30mg／日肌内注射，第l、8天 亚叶酸钙于用MTX后3—6小时肌注或静注15mg，每6小时一次，共12次，72小时。每2周重复治疗。 【注意事项】 1．高剂量MTX治疗，有一定的危险性，必须不断地监测MTX的血药浓度。MTX血浆浓度降低到500mmol／L时，可停用亚叶酸钙。 2．高剂量MTX治疗前，必须碱化尿液，化疗中测尿的pH值，应为7．O左右。 3．化疗前1天必须开始水化，每日液体量高于2000ml，并利尿，连续3天。 4．平阳霉素为博莱霉素的A5成分，可代替博莱霉素。【不良反应与防治】 1．MTX为二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制还原型叶酸的生成，甲酰四氢叶酸为其解毒剂，用于高剂量MTX治疗后的解救。 2．高剂量MTX化疗，可引起严重的口腔炎、胃炎、出血性肠炎，严重时可引起肠穿孔死亡；引起骨髓抑制、脱发及间质性肺炎；可引起肝硬化、脂肪肝和肾毒性；可引起生育障碍和畸胎。 3．VLB血液学毒性强于VCR，周围神经毒性较明显，可导致指(趾)尖麻木、四肢疼痛、肌肉震颤、腱反射消失等；有胃肠道反应；局部刺激较明显，可引起注射部位血栓性静脉炎，漏出血管可导致局部组织坏死。 【临床评价】Bell DR(1984)报告用MVB方案治疗34例晚期转移性肾癌病人，PR 30％，无CR，有效者中位生存期为110周，明显长于无效的病例。 里见、佳昭等(1985)用培洛霉素代替博莱霉素即MVP方案治疗晚：期肾癌，总有效率为36％。培洛霉素为博莱霉素的衍生物，用药时个体：差异较大，应从小剂量开始，遇过敏反应，应停药；此药与博莱霉素相：似，有肺毒性，对有肺脏疾病的病人及老年病人，应注意慎用。 VAu方案 【临床应用】适应证：肾癌术后病人。 剂量与用法：VLB 5mg／m2静脉推注，第l天ADM 30mg／m2。静脉推注，第1天 。每4周重复，共5周期。UFT 900m/d口服，2—3年 【注意事项】 1．阿霉素有心脏毒性，可用表阿霉素代替，对有心脏疾病者和老年病人应注意预防心脏毒性。 2．优福定(UFT)为呋喃氟尿嘧啶(FT-207)和尿嘧啶(Uracil)的复方制剂，两者比例为1：4。【不良反应与防治】 1．注意避免骨髓抑制，必要时用集落刺激因子治疗。 2．ADM有心脏毒性，其终生累积量为500—550m/ m2，EPI终生累积量为700—900mg／m2；阿霉素可引起心电图改变，甚至急性充血性心力衰竭。【临床评价】 Masuda F(1992)用VAU方案治疗31例肾癌根治术后病人，1年生存率100％，3年和5年生存率为96％，明显高于60例对照组病人，其1年、3年、5年生存率为81％、72％、60％，P< O．01。IL_2【临床应用】 适应证：1985年Rosenberg首先采用IL-2治疗晚期肾癌，1992年FDA批准IL-2用于生活状态好的晚期转移性肾癌病人的治疗。 剂量与用法：IL-2用量为720，000IU／kg，静脉推注，每8小时1次。每周用药5次。【注意事项】 1．初期治疗时半数以上的病人需用升压药维持血压，7％患者需气管插管辅助呼吸，少数病人需透析治疗，死亡率近4％。 2．病人可有高热、寒战、呕吐、腹泻及心、肝、肾功能不全。【不良反应与防治】 1．主要副作用称为毛细血管渗漏综合征，病人的毛细血管渗透性增加，血浆外渗，血容量降低，器官间质水肿，出现低血压、水潴留和少尿，停药后可在短时间内恢复。 2．停用IL-2几乎所有副作用可迅速消失，‘肾功能异常的病人中62％于7天内恢复正常，95％病人30天内恢复正常，死亡率低于2％。近期采用此疗法治疗，基本不出现死亡病例。【临床评价】 IL-2是T辅助淋巴细胞在对抗原或抗原诱导的静止期T细胞的激活后，产生的分子量为15000的糖蛋白，可在体内产生淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)和增加自然杀伤(NK)细胞的功能，刺激T细胞，发挥抗肿瘤作用。 255例病人中部分获得CR及PR，总缓解率15％一20％，CR者平均生存时间40个月，PR者24个月，超过75％的CR患者无病生存3年以上，少数可超过5年。 Yang等对260例患者用3种剂量和用药方法治疗，大剂量静脉推注组用750 000IU／kg，每8小时1次，缓解率20％，CR 3％，PR 17％；小剂量静脉推注组用75 000IU／kg，每8小时1次，缓解率15％，CR 7％，PR 8％；皮下注射组用120 000IU／d，皮下注射，每周5次，毒性与缓解率与小剂量静推组相似。大剂量组的缓解时间长，但毒性大，52％的病人需用升压药，而小剂量组仅3％出现低血压。因此认为小剂量组也是有效的。皮下注射组毒性小，可门诊治疗，使用逐渐增多。Cannobbio(1996)综合文献报道72例采用低剂量IL-2，用72 000 IU／kg，每8小时1次，每周用药5次治疗，CR 5例，PR 9例，总有效率19％。IL-2与LAK细胞联合方案【临床应用】适应证：1985年Rosenberg首先应用IL-2与LAK细胞联合方案治疗晚期肾癌i剂量与用法：IL-2 30 000—100 000 IU／kg，每8小时输注1次，抛一5天，2天后用血细胞分离机分离病人的淋巴细胞，在体外与IL-2共同培 养3-4天，激活NK细胞，然后与IL-2一起回输给病人。或单用IL-2，第l周治疗后休息l周，再用IL-2 4—5天。【注意事项】与单用IL-2类似。 【不良反应与防治】 与单用IL-2类似，350例病人中6例死亡。【临床评价】 1．LAK细胞主要是被激活的NK细胞。另有肿瘤浸润的淋巴细胞(TIL)，加用IL-2培养至(2—3)×101。后回输，TIL细胞的抗肿瘤特异性更强，比LAK细胞强50—100倍。 2．单用IL-2组52例，CR 2例，PR 7例，有效率21％。 3．IL-2与LAK细胞联合方案组72例，CR 8例，PR 17例，有效率35％，有效病人缓解期达24个月。 4．TIL细胞与环磷酰胺和IL-2合用能消除晚期的大肿瘤，而单用IL-2无效。 IFN【临床应用】适应证：20世纪80年代初开始用于晚期肾癌。剂量与用法：常用IFNα_2a。和IFN α_2b, 3×106IU开始，每周肌内注射3次，逐渐增加至9×106IU，每周3次，8周为l疗程，有效者可继续应用至肿瘤进展为止。【注意事项】 1．基因重组IFNα_2b不易产生抗干扰素抗体，而IFNα_2a易产生抗干扰素抗体，从而降低疗效。 2．连续给药比间歇给药疗效好。 3．疗效显示较慢，且剂量与反应关系有时不平行。 【不良反应与防治】 1．常见流感样症状 有发热、疲乏、寒战、食欲不振，剂量越高，反应越大，用药时间延长可使反应降低，停药后症状消失。 2．胃肠道反应 恶心、呕吐、腹泻、腹痛常见，可造成体重下降。 3.神经系统反应 有嗜睡、精神紊乱、定向障碍，高剂量可有严重反应，如幻觉、昏迷、脑电图变化，反应是可逆的，停药后l～2周恢复。 4．血管反应有低血压、心动过速；血液系统反应有白细胞和粒细胞降低，对红细胞和血小板影响较小；对肝、。肾功能可有影响；可出现皮肤反应。【临床评价】 Muss总结文献报告的823例病例中，有130例有效(16％)。DeMulder报告IFN。和IFN，的协同作用，25例病人中有2例CR，6例PR，总有效率28％。日本研究IFN，治疗肾癌，高剂量组用40×106IU／m2，静脉注射，每周连用5天，8周为一疗程，低剂量组用(8—12)×106IU／m2，皮下或肌内注射，高剂量组30例，有效率20％，低剂量组32例，有效率9．4％，高剂量组疗效好。IL-2和IFN联合方案【临床应用】 适应证：用于晚期肾癌剂量与用法：每周第1-4天，静脉输入IL-2 2×106lU／m2，皮下或肌内注射IFNα_2a6×106IU／m2，4周为l疗程，观察2周。【注意事项】 与单用IL-2和IFNα_2a相同。【不良反应与防治】 与单用IL-2和IFNα_2a相同。【临床评价】 UCLA’医学中心52例患者，4例CR(8％)，9例PR(17％)，总有效率25％。CR病人中，平均有效期17个月，无毒性死亡。治疗在门诊进行，偶有需住院者。另一个类似方案中，34例病人，29％的病例发生肿瘤部分退化。法国多中心研究表明，二药联合应用，其有效率和无病生存期均比单药好。仪干扰素和13一顺式维甲酸(CRA)合用，能加强疗效，用(3—9)×106lU IFNα_2a和每日lmg／kg CRA合用，43例病人中13例有效，CR 3例，PR 10例，平均缓解时间22个月，提示比单用干扰素好。Atzpodien J报告联用CRA、IL-2、IFN和5一FU，45例病人中6例CR，14例PR，有效率44％，47％的病人稳定。IFN。和5一FU联合方案【临床应用】适应证：用于晚期肾癌。剂量与用法： 5一FU 0．75g／m2。静脉滴注，第l一5天IFN。200万IU／m2肌内注射，第1—5天4周重复，共3周期。 【注意事项】 1．注意保护口腔，预防口腔溃疡。 2．可用非甾体解热镇痛药如阿司匹林预防发热。【不良反应与防治】 1．为预防呕吐，可给予5-HT3受体拮抗剂和胃复安、苯海拉明、地塞米松等药物止吐。 2．按使用干扰素常规对症处理。【临床评价】 大规模研究结果，IFN。单药有效率15％，5-FU单药有效率低于10％，二药联用有效率33％。Mayo诊所用IFN。20×106 IU／m2，每周3次，加用阿司匹林每日2片，29例中10例有效，有效率34％，平均缓解期超过10个月。 IL-2、IFN。和5-FU联合方案【临床应用】适应证：用于晚期转移性肾癌。剂量与用法： t5-FU 600mg／m2连续静滴，第1-5天IFN。4×106IU／m2每日皮下注射IL-2 2×106IU／m2连续静脉滴注，第l一5天4周重复，共2～3周期为一疗程。 【注意事项】 1．注意保护口腔，预防口腔溃疡。 2．可用非甾体解热镇痛药如阿司匹林预防发热。【不良反应与防治】 与使用干扰素和白介素-2相同。【临床评价】 1993年德国治疗39例病人，CR 15．4％，PR 30．8％，有效率46．2％(18／39)。MD Aderson肿瘤中心治疗27例，CR 16％，PR 31％，有效率47％，病人转移部位有肺(42％)、软组织(75％)、骨(33％)、淋巴结(33％)。 1996年Haninen报告120病人，缓解率39％，CR 13例，PR 34例，高危病人用3种药物者62例，2年生存率65％，对照组用IFN。和IL-2者44例，2年生存率27％，单用IL-2者10例，2年生存率O。但对低危病人。三药合用生存率不比高危病人好，其他报道也有类似观点。也有报告认为三药联用不比单用IL-2好。另有单用VLB和联合应用VLB和IFN&．2。比较，单药组缓解率3％，平均生存期8．8个月，联合用药组缓解率16％，平均生存期15．8个月，病理分级Ⅲ级病人缓解率单药组14％，联合用药组缓解率52％。