康夫君和小静
历史 的进程和个人的努力，他留下的背影，后人还会评说
1月16日晚，孙飘扬宣布卸任恒瑞医药董事长一职。
这个和哪吒一样，宣誓“要把命运抓在自己手中”的“药界一哥”，终于从执掌了30年的恒瑞医药中抽身而退，留下的是一个庞大的恒瑞帝国，带走的是自己1824.3亿元的身价。
恒瑞几乎可以看作是中国医药行业的缩影，从起步到改制，从壮大到转型，无不贴合医药行业波澜壮阔的发展轨迹。当已经62岁的孙飘扬挥别这个行业的同时，医药行业的高光也正在转换另外一种亮色。从某种意义上说，中国的医药行业正在向一个时代做告别。
往者不谏，来者也不见得可追。用今天的眼光去评价孙飘扬和他所代表的一批中国医药人，或许是不公正的。同这40多年来中国走过的历程一样，孙飘扬和他的同行们在从来没有人走过的地方开辟出道路，成功和失败，身价千亿和重新来过，从来就只在一线之间。
孙飘扬，只不过是走的最顺的那一个。
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1970年的一天，几个工人坐在一间小砖房外，徒手灌装药水。
这样一幅画面被定格在某家药企的博物馆里。那天阳光还不错，工人们就穿着日常衣服，小心翼翼的往瓶子里灌着什么。他们身旁是一口大缸，缸里舀出来的红药水直接灌到小瓶里，就可以对外卖了。
楼房和大烟囱那是华北制药、新华制药那些大的制药基地才有的，流水线那时也只有上海的大药厂独有。很多小地方所谓的“制药厂”就只能生产红药水、紫药水这样的药品，连云港制药厂也不例外。
孙飘扬1982年刚到厂里时看到的样子，大概和10年前差不多。作为中国药科大学文革后第一批毕业的大学生，孙飘扬所学的技术在这样的工厂里根本无法施展。没过多久，孙飘扬遇到了人生中的第一个贵人。
这个人就是连云港制药厂的上级单位：连云港医药工业公司的总经理徐维钰。作为66年毕业的老大学生，徐维钰的风格是“先做后说，没做的不说，做到以后再说”。徐维钰十分赏识孙飘扬，提拔他到医药工业公司当了科研处副科长。
在副科长的岗位上做了几年之后，徐维钰决定让小孙回到企业去历练历练。当时孙飘扬的第一个单位连云港制药厂已经走入经营绝境，这家计划经济时期的“国家中型二类企业”即将迎来转变。
孙飘扬应当一直是个勤奋的人，善于搜集各类医药情报。当时国际上有一种治疗肺癌、白血病的特效药“依托泊苷”，是瑞士山德士原研的，国外研究代号为Vp16-213。孙飘扬认为这个品种药厂可以做，而且就仿百时美施贵宝的软胶囊剂型。1990年，连云港制药厂做出了这个品种。
等到2002年日本的依托泊苷软胶囊首次在中国获批时，国内已经有两家企业在卖了，日本人都看傻了眼。这就是知识的力量，同时也是特殊时期的特殊方式。
据说，将恒瑞做大后的孙飘扬依然保持了当年爱研究的习惯，他手下有一个十多人的团队专门搜集各种文献，以掌握最新的医药技术，供企业发展做参考。
1991年，中国医科院药物研究所开始与连云港制药厂联合开发抗癌药异环磷酰胺，药研所做出小样之后，以120万元的价格将技术转让给了连云港制药厂。这个品种最终在1995年获批上市，连云港制药厂奠定了“抗癌药物领军企业”的地位。
到1996年时，连云港制药厂营收已经突破1亿元。
如果光看数字，可能会觉得连云港制药厂在孙飘扬的带领下取得了不可思议的成绩。但站在医药行业的角度来看。1993年开始医药代表不再是外资药企的专利。国企和民营企业学会了杨森、施贵宝们带进中国的新鲜玩意儿，并很快将之发扬光大为“带金销售”模式。
（图为影视作品中的医药代表）
1996年，是我国医药行业的一个分水岭，在此之前药品短缺的压力很大，促使药企大干快上，年均药品消费保持在20%以上的增幅；1996年之后，医保基金开始承受不住压力，国家开展行业检查，发现了“带金销售”的秘密。此后20多年，国家一直在与这股邪风作斗争，至今仍未完成。
外企讲合规，将行业水浑的责任抛给国内企业；国内企业讲特色，把问题的源头扔还给外企。谁也不愿背这个黑锅，但每个人都在黑锅底下负重“钱”行。这就是20多年来孙飘扬带领恒瑞医药异军突起的行业大背景。
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孙飘扬的人生“康波”，正是从1996年药厂步入正轨开始的。
1997年，连云港制药厂改制成为恒瑞医药股份公司。这是一家国有控股企业，主要发起人是连云港医药工业公司，其他股东包括国药集团旗下的中国医药工业有限公司、连云港市医药工业公司工会、连云港市医药采购供应站、连云港康缘制药有限公司。连云港医药工业公司后更名为连云港恒瑞集团有限公司，实际上成为国资平台。
顺便提一下，康缘制药前身是连云港中药厂，也归连云港恒瑞集团有限公司管理。康缘药业在上市之前，恒瑞集团是占股最多的发起人。徐维钰扶起来了两个下属孙飘扬和肖伟，并一路扶他们的公司上市。
2000年，恒瑞医药上市。至此，孙飘扬作为公司总经理、国企的职业经理人，优异的完成了他的工作职责。
但孙飘扬的野心显然不止于此。早在恒瑞医药还叫连云港制药厂的1996年，他就已经筹划好了如何将国有的恒瑞医药纳入到自己名下。
2003年，孙飘扬正式启动MBO。但为了演好这出大戏，孙飘扬需要得到自己人的鼎力支持。1996年，连云港制药厂的供销经理蒋新华辞职，创办了连云港天宇医药。很多恒瑞的老员工都知道，这家公司是商业企业，最初的业务是卖药。
天宇医药经过多轮股权变更后，拥有一个极为分散的股权结构。蒋新华作为董事长兼控股股东，只占天宇医药14%的股份，其他86%的股份则分散在19个自然人和两个法人手中。
这还不够，孙飘扬还找到了1995年曾在连云港制药厂工作过的董伟。董伟2002年时在天津一家外贸公司，为了配合孙飘扬，董伟2002年成立了连云港恒创医药。
另外，孙飘扬还拉上了中泰信托。信托作为出资方，大约以年化8.8%的收益为孙飘扬MBO提供给融资。这部分股权在2年后，由孙飘扬妻子钟慧娟所在的豪森医药几位高管成立的公司购回。
就这样，三家出资方在2003年3月24日同恒瑞医药大股东恒瑞集团签署股权转让协议，共收购了恒瑞医药56.15%的股份，国有控股部分只剩下6%。
但这件事情不是孙飘扬一厢情愿就能完成的，还必须经过主管部门的批准同意，至少也得过老领导徐维钰的一关。
孙飘扬用的还是下属这一招。2002年，恒瑞医药高管等6人出资成立了威尔 科技 。威尔 科技 在2005年收购了德源药业部分股份，并在2015年将德源药业推上新三板。德源药业是2004年国资平台恒瑞集团和11名自然人股东共同成立的公司，这11个人里面就包括徐维钰。
投桃报李的结果就是，2003年国资转让给三家民资机构之后，2006年孙飘扬控股了天宇医药，顺手收拢了其他两家，借道实际控制了上市公司恒瑞医药。
有的人MBO搞得动静太大，钱没挣到还把自己搭进去，一辈子翻不了身，比如伊利的郑俊怀，三九药业的赵新先。有的人就做的巧妙，关联公司是怎么拿出几个亿来收购国有股份的，根本没人知道，也不会有人追查。
值得一提的是，2003年充当“白手套”天宇医药有个法人股东是恒邦医药，岑均达持有恒邦医药50%股份，自然也是为孙飘扬MBO出力的。15年后的2018年，岑均达成为豪森医药IPO时的第二大股东。
知恩图报，看来一向是孙飘扬的做人原则。
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后面的事情，很多人都知道了。
完成股改后的恒瑞医药一飞冲天，在新药研发领域不断加大投入，成为国内创新药物的标杆龙头。其核心的抗肿瘤药物更是恒瑞的招牌，公司走上了“研发、创收、研发”的正向循环。
和很多同时期的药企老板不同，孙飘扬并不满足于依靠一两个重磅药物包打天下的局面。在长达20年的企业发展 历史 中，恒瑞每年用于研发的费用占到销售费用的10%左右，2018年为15.32%。
尽管与外资制药巨头相比，恒瑞的研发占比还是低了点，不过这已经是国内药企中最佳水平。这使得恒瑞在2018年排在全球制药企业第25位，在它之前的，全是外资企业。
仿制药业务一直是恒瑞医药的核心。2001年中国加入世贸组织之前，国际知识产权的规范无法约束国内企业，大部分专利药品几乎处于随便仿制的蛮荒状态。恒瑞等一批企业在这其中抢到了市场先机。但入世之后，这些 历史 问题开始逐步受到外资原研药生产企业的关注，针对国内企业的专利诉讼一个接一个。
恒瑞和大批国内企业挺过了专利诉讼最集中的那几年。一方面法律环境里保护国内企业是理所当然的，另一方面对于知识产权，国人最初普遍不重视。当年的媒体还摆出这样的标题：
《面对艾滋病人，要人权还是知识产权？》
正因为恒瑞在国内医药界里打出了自己的套路，与同时代的药企相比有着鲜明的个性，所以上市之初，恒瑞医药就成为各家基金热捧的股票。而且20年来白马成色一直不改，这也是中国资本市场上难得一见的奇观。
与此同时，孙飘扬还试图复制另一个恒瑞。1995年，孙飘扬的妻子钟慧娟从连云港市药监局辞职，参与创办了豪森药业。
豪森的商业模式与恒瑞一般无二，最初强仿美国礼来公司的原研药奥氮平片一举成名。在发展 历史 上，恒瑞还与豪森有大量的关联交易，外界一致认为两家公司将合并为一家国内制药巨无霸。但最终，豪森药业在2018年单独在港IPO。
仿制药领域的钱虽然好赚，终究不是长远之计。恒瑞一直自诩为“创新药企”，对标的是辉瑞，但实际参照的一直是以色列梯瓦和瑞士山德士这类的仿制药巨头。而且孙飘扬敏锐地发现：市面上有销售价值的原研药，恒瑞居然已经仿制的都差不多了！
把全班尖子生的考卷都抄了一遍，分数要还是没及格怎么办？
2019年10月，孙飘扬公开宣布：2018年年中已经叫停大量仿制药的研发，转向市面上热门的生物制剂。2019年5月，投入数亿元研发的PD-1品种卡瑞利珠单抗获批上市，恒瑞从此走上另一条竞争赛道。
在新药研发领域“脱虚向实”的恒瑞医药，能否真正像辉瑞一样，引领中国制药业界迈上新的高峰，还是会在弃易求难之后泯然众人？这一切，重仓恒瑞医药的机构不会告诉你。
孙飘扬已经完成了时代赋予他的使命，“那个后面还有一班天才在追赶”，中国的医药行业还将继续精彩。
祝福孙飘扬！
bamanai119
前言以PD-1/PD- L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中取得突破性进展，成为继手术、放化疗、靶向治疗后的重要治疗方式。近年来，国内已有8种PD-1/PD-L1单抗相继获批上市，肿瘤治疗进入免疫治疗新时代。国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®)于2019年5月29日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，在血液肿瘤和实体瘤中陆续获得4项适应症(经典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、非鳞非小细胞肺癌、食管鳞癌，图1)。那么，今天咱们就来聊聊“主角儿”——卡瑞利珠单抗成长和纳入医保的故事。图1 卡瑞利珠单抗适应症获批进程走近卡瑞利珠单抗独特结构卡瑞利珠单抗是全人源化的IgG4-κPD-1单克隆抗体，其分子结合位点有别于其它PD-1单抗，主要与CC′环和FG 环结合，Kd值为3.31 nmol/L1，在同类药物中Kd值较低，亲和力高，有效阻断PD-1与PD-L1通路，发挥持久阻断作用。“强效型抗体”卡瑞利珠单抗的IC50、EC50值在同类药物中属于低水平(IC50：0.7 nM，EC50：0.38 nM)，一般而言，IC50、EC50值越低，PD-1单抗与配体亲和力就越高，药效也越强，因此卡瑞利珠单抗具有较强的抗肿瘤活性。受体占有率高而半衰期短卡瑞利珠单抗在人体内的受体占有率高，单次注射后的第22天PD-1受体占有率可保持在95%以上，发挥持续抗肿瘤效果。此外，卡瑞利珠单抗半衰期较短(仅5.5天)，可实现药物的快速清除，用药安全性和耐受性更好2,17。从药效学的角度，卡瑞利珠单抗可发挥持久阻断PD-1/PD-L1通路作用，亲和力高，有较强的抗肿瘤活性。同时，受体占有率高而半衰期短，可提高安全性和耐受性。卡瑞利珠单抗疗效获得肯定2015年以来，卡瑞利珠单抗在国内外开展一系列临床研究及真实世界研究，于2019年5月上市后，已获得4个适应症，是目前获批适应症最多的国产PD-1单抗。在经典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌、食管癌、结直肠癌、鼻咽癌等多种恶性肿瘤领域取得了突破性成果(表1)。表1 卡瑞利珠单抗重要研究数据卡瑞利珠单抗总体安全性良好卡瑞利珠单抗总体安全性良好，免疫相关不良反应(irAEs)通常有反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)、内分泌毒性(甲状腺疾病、垂体炎等)、肝炎、肺炎等，其发生率分别为RCCEP(77.4%)、免疫相关性的肺炎(4.1%)、心肌炎(0.2%)、腹泻及结肠炎(0.9%)、肝炎(10.5%)、肾炎(1.0%)、内分泌疾病(32.9%)、血小板减少症(1.5%)、皮肤不良反应(6.7%)等2。有研究表明18，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(抗血管生成药物)或化疗方案，可以显著减低RCCEP的发生，达到减毒增效的作用。卡瑞利珠单抗4项适应症全部纳入医保3月1日起生效2020年12月28日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020年)》正式公布。恒瑞医药自主原研PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗成功进入医保目录，用于晚期肺癌、肝癌、食管癌和霍奇金淋巴瘤的治疗。这意味着，自2021年3月1日起，卡瑞利珠单抗目前已有的4大适应症(肺癌、肝癌、食管癌和淋巴瘤)医保报销正式执行。希望卡瑞利珠单抗能为更多肿瘤患者带来希望，造福人类健康。参考文献1. 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