抗结核药物复合制剂研究现状论文

您好 西医治疗： 1.抗结核化疗 由于强有力的化疗药物的发现，肺结核可以达到迅速控制和根治，但必须坚持联合、足量、规律、全程的原则，这是由结核菌的生物学特性和抗结核化疗药物的药理作用特点所决定的。根据Mitchson和Jindani的实验结果及其理论假设，有四类处不同代谢和繁殖状态的结核菌，他们分别对不同的化疗药物敏感。 A类：是处于持续、旺盛的生长繁殖状态的结核菌，在病变早期，以渗出性病变为主的病灶区包括有的干酪化区域内，此类结核菌最多，INH对其作用最强，RFP次之，SM再次之。B类，是在酸性环境中，(如巨噬细胞内，急性炎症区域)代谢缓慢的菌群，此类菌最易被PZA杀灭。C类是处于半休眠状态，但偶有突发性或短期内旺盛生长的细菌，RFP对此最有效。D类：是不繁殖、处于休眠状态的细菌，药物不能对其起作用，有赖机体免疫机制来消除。这表明抗结核化疗必须联合用药，且由于B、C两类菌群的存在，用药必须规律、全程，如此才能防止耐药性的产生，有效地达到杀菌、灭菌目的。所以，选择抗结核药物要兼顾 3个方面①早期杀菌，主要针对A类菌群，INH最佳。②灭菌作用，指杀死B和C两类菌群，使病灶中无可育菌，PZA和RFP最理想。③预防耐药性的产生，INH、RFP最好。国际公认的六种基本抗结核药物的作用分级见下表：医学全在线常用6种抗结核药物的作用分极分级 早期杀菌 灭菌作用 预防耐药高 INH RFP PZA INH RFP中 EMB RFP INH EMB SM低 SM PZA TB1 SM EMB TB1 PZA TB1注：INH 异烟肼 RFP 利福平 PZA 吡嗪酰胺 EMB 乙胺丁醇 SM 链霉素 TB1 氨硫脲抗结核化疗经过半个世纪来的发展，目前临床上基本上以短程和间歇化疗方案取代了原来的标准化疗方案(即3HSP/15HP (E)或3HS/15HP(E))(1) 短程化疗以2HRZ/4HR方案为最佳，该方案选择了以上三方面都是最好的药物，且副作用小。尤其要强调的是最初两个月加用PZA的重要性。现已证明SM 和EMB不能代 替PZA，所以不含PZA的方案如RPE或RHS以9个月为宜。若INH原发耐药可加用EMB。可供选择的短化方案还有2SHRZ/4HR 2SHRZ/4HE(2)间歇化疗 结核菌具有延缓生长期使得间歇化疗成为可能。结核菌在一次接触到一定浓度的抗结核药后，会出现一段时间的生长抑制期，这段时间接着给药效果不佳，当结核菌再度生长，正开始繁殖之际，再给予一定浓度的抗结核药可杀灭大量代谢正旺盛的结核菌，并使部分结核菌的生长繁殖再度被抑制，如此反复，最终同样消灭结核菌并能节约费用，保证全程用药。但间歇化疗总是在强化化疗2～3个月以后实施，而且主张间歇期以3天为宜，即每周用药2次，每次剂量增加1倍以上。因为单次剂量增加，使得毒副作用增强，这是影响间歇化疗的主要障碍。(3)复治化疗 是指正规化疗6个月痰菌仍未转阴或病灶恶化扩散，或临床治愈后复发，以及不规则化疗超过3个月而重新化疗者。复治化疗方案的选择最好以药敏试验为依据，在药敏结果出来以前当根据以往用药情况，推测给药。若过去用药联合，规则，复发乃因未全程用药，则可仍沿用原药，若以往用药不规则或单一，则估计已产生耐药性，应换用其它药。复治化疗可采取6个月短程，亦可根据病情的需要延长至9～12个月乃至1.5年或更长。(4)新制剂及新型化疗药：①新制剂：为了便于病人做到规则服药，一种新型制剂一复方制剂研制成功，目前国外通用的有两类，RH复合制剂和RHZ复合制剂。报道认为疗效和副作用与单药联用相仿，但有助于提高病人合作率。② 新药：面对抗结核药物的耐药性特别是多种耐药性的上升，新药的研究已很有必要。有两类药己初见成效。一类为利福霉素衍生物，这类药有以下3个特点：1)与利福平无交叉耐 药;2)对标准有毒人型结核菌株H37RV及其他致病性非典型分枝杆菌均有杀菌作用;3)长效。另一类为氟喹诺酮类，如氟哌酸，氟嗪酸及环丙氟哌酸等。 Gangadharam 在进行INH研究中发现高峰血药浓度的数值与疗效关系最密切，马德拉斯结核病化疗中心的研究也表明INH一日剂量1次服用比分2次服用效果好。现在主张许多抗结核药物如INH、RFP、PZA、SM、EMB等都宜顿服，以便获得高峰血药浓度，提高疗效。2.症状治疗(1)一般全身中毒性症状如低热、盗汗、乏力，食欲减退等，无须特殊治疗，随着抗结核化疗疗效的产生，可自行减轻消失。若毒性症状严重，可在有效的抗结核治疗同时给予激素，但1个月后即应逐步撤药。高热者亦可给予小剂量非类固醇类退热药。(2)咯血：少量咯血可予维生素K、止血芳酸、凝血酶等促进血凝剂;大咯血者可同时给予垂体后叶素。药物止血无效可采取经纤支镜止血，有手术指征,且能耐受手术者可手术治疗。大咯血时还应预防窒息，应采取体位引流，取患侧卧位，头低脚高，张口叩背。有窒息产生则行气管插管或切开。(3)并发气胸时，按气胸常规处理。2.手术治疗 有下列指征者应考虑外科手术治疗：①经化疗尤其是经过规则的、强有力化疗9～12个月，痰菌仍阳性的干酪性病灶，厚壁空洞，阻塞性空洞;②一侧毁损肺、支气管结核管腔狭窄伴远端肺不张或肺化脓症;③结核性脓胸或伴支气管胸膜瘘;④不能控制的 大咯血;⑤疑似肺癌或并发肺癌可能。但手术治疗前必须控制播散灶，并全面衡量病人的心肺功能。 中医治疗： 1.辨证分型治疗：(1)肺阴亏损： 治法：滋阴润肺。抗痨杀虫。方药：月华丸加减。方中北沙参、天冬、麦冬养肺阴;阿胶、生地、熟地滋肾阴;三七化瘀止血;贝母化痰止咳;服苓、山药补脾助肺;百部獭肝抗痨杀虫。阴虚较甚者加百合，玉竹、羊奶。咳嗽痰少而粘加甜杏仁。痰中带血加白芨、仙鹤草、藕节收敛止血、加白茅根，丹皮凉血止血，加蛤粉，炒阿胶滋阴止血。低热加柴胡、地骨皮、功劳叶、青蒿。乏力纳谷不香加太子参、服苓、白术、鸡内金、生谷芽以益气健脾。(2)阴虚火旺治法：滋阴降火。方药：百合固金汤和秦艽鳖甲散加减。前方滋养肺肾，用于阴伤阳浮，水亏肺燥，咳嗽痰中带血，烦热咽干等症。生地、熟地、元参滋肾水、百合、麦冬养肺阴，芍药、当归平肝养血，贝母、桔梗、甘草清金化痰。秦艽鳖甲散功能滋阴清热，主治肺痨阴虚骨蒸潮热盗汗等。方中鳖甲、知母滋阴清热，秦艽柴胡解肌退热，地骨皮，青蒿清热除蒸。乌梅敛阴止汗。肺肾阴虚甚加天冬、玉竹、龟板、阿胶、冬虫夏草以保肺滋肾。火旺较著者加胡黄连，黄芩、黄柏、苦寒泻火坚阴;痰热蕴肺，咳痰黄稠酌加桑白皮，知母、海蛤粉、鱼腥草清热化痰。咳血配丹皮、栀子、紫珠草、醋大黄、凉血止血;血色紫暗成块伴胸胁掣痛配三七、血余炭、花蕊石、广郁金等化瘀和络止血;盗汗配乌梅、瘪桃干、龙骨、牡蛎、麻黄根、浮小麦敛阴止汗;失音，声音嘶哑配诃子、凤凰衣、胡桃肉、白蜜润肺肾、通声音。(3)气阴耗伤： 治法：益气养阴。 方药：保真汤与参苓白术散加减。保真汤主治三阴交亏，气阴两伤，形瘦体倦，咳而短气，劳热骨蒸等。方中人参，服苓、白术、甘草。黄芪补益肺脾之气，培土生金;当归、芍药、熟地滋阴养血;天冬、麦冬养阴退热;柴胡，地骨皮、知母、黄柏清热除蒸;五味子敛肺滋肾;莲心清心除火;陈皮理气化痰;生姜、大枣和营卫、参苓白术散功为健脾益气，培土生金。主治食少、腹胀、便溏、面浮神倦、咳而短气痰多清稀。人参、服苓、白术、甘草、山药、扁豆、莲肉补脾益气;砂仁和胃理气，苡仁理脾渗湿，桔梗载药上行。肺体损伤加百部，白芨补肺抗痨;咳嗽痰多质稀气怯加紫菀、冬花、苏子温润止咳;挟有痰湿加陈皮，半夏燥湿化痰。咳血加山萸肉、仙鹤草、煅龙牡、三七以摄血。劳则自汗，畏风加桂枝。白芍、 大枣调和营卫配合补气药益气固表。阴伤明显见骨蒸盗汗加鳖甲、牡蛎、乌梅、地骨皮、银柴胡补阴配阳，清热除蒸;食少、便溏腹胀明显加谷芽、鸡内金、桔白甘淡健脾，忌用生地、阿胶、麦冬等滋腻药。医学全在线网站www.med126.com(4)阴阳两虚：治法：滋阴补阳 方药：补天大造丸加减。本方功能温养精气培补阴阳。用于肺痨久病，五脏俱伤，真元亏损之症。方中人参、黄芪、白术、山药、服苓补肺脾之气;当归、芍药、熟地、枸杞子培补阴精;紫河车、龟板、鹿角阴阳并补，厚味填精;远志、枣仁宁心安神。肾虚气逆喘急加冬虫夏草，诃子，钟乳石摄纳肾气;阴虚偏重加麦冬、五味子滋肺纳肾;心慌加紫石英、丹参镇心宁神;五更泄泻加肉果，补骨脂补火暖土，禁用地黄，阿胶滋腻之品。 中医治疗： 紫河车胶丸1g，每日3次治疗盗汗。 大剂量鲜白芨500～1000g 煮、炒食之。 针灸治疗： 咳血：选用巨骨、尺泽、肺俞穴。盗汗：选用合谷、复溜、百劳、阴郄穴。咳嗽：选用天突、大杼、风门、肺俞、曲池、列缺、尺泽、孔最、合谷、巨骨等穴。失眠：选用神门，三阴交、合谷、足三里。长期发烧：选用内关、足三里、列缺、公孙、涌泉、百劳穴。每次取主穴1个，配穴2个，轮流使用。艾灸取穴。1组：百劳(双)肺俞，膏盲;2组：中府(双)膻中、关元、足三里(双)。穴位注射药物取奇穴(大椎、大杼两穴连线中点)注射链霉素0.2g 溶于0.25%的普鲁卡因1ml中。 中西医结合治疗：本病病因治疗必须采取西药化疗方法，可配合中药治疗以提高机体免疫力和对抗西药的毒副作用。因化疗药物只针对病因，对组织修复无任何作用，在这方面可充分利用中药优势。还可考虑应用中药激活休眠状态的结核菌，或阻抑结核菌耐药性的产生以增强化疗药物的疗效。 疗效标准： 1982年全国结核病防治学术会议修订之疗效考核标准以痰结核菌阴转为主要指标，结合X线改变，也可参考临床表现。一般可按痰菌、病变、空洞分项判定疗效，也可按综合疗效标准判定。（一)结核菌检查结果以查痰为主，无痰或儿童可采用胃洗涤液、喉拭子等。根据条件，可采用涂片、集菌、培养法等。阴性：查痰未找到结核菌者。阳性，查痰找到结核菌者。阴转：连续3个月痰菌阴性，每月至少查痰2次。复阳：原来持续阴性或己阴转者，连续2个月排菌或6个月内排菌2次者为复阳。随访过程中偶尔一次阳性不作复阳论。（二)病变改变情况（与治前相比)1.明显吸收：病变吸收1/2及以上者。2.吸收，病变吸收不足1/2者。3.无改变：病变无改变者。4.恶化：病变增大或出现新病变者。（三)空洞改变情况（与治前相比)1.闭合（包括瘢痕愈合和阻塞愈合)或消失。2.缩小：空洞平均直径缩小1/2及以上者。3.无改变：包括空洞平均直径缩小不足1/2者。4.增大：空洞平均直径增加1/2及以上者。 （四)综合疗效标准1.临床治愈：痰菌连续阴性（或连续阴转)，病变全吸收或无活动性，空洞闭合均达半年及以上者；如有空洞，则需满疗程停药后痰菌连续阴转1年及以上者。2.显著有效：痰菌连续阴性（或连续阴转)，病变明显吸收或吸收，空洞闭合或缩小均达3个月及以上者。3.有效：痰菌连续阴性，病变明显吸收、吸收或无改变，空洞闭合、缩小或无改变，均达2个月以上者。4.无效：痰菌和X线均无改变者。5.恶化：具备以下1项者属之：痰菌阳转，病变增多，空洞增大及/或出现新空洞。注：“临床治愈”与“临床痊愈”不同，前者指经治疗后病情已稳定，不需治疗而仍需定期观察者，后者指己取消登记管理的健康者。