附子的现代药理研究论文

附子始载于《神农本草经》，性辛、大热，有毒，具有回阳救逆，补火助阳，散寒止痛之功效。历代医家及本草著作皆言附子“有毒”、“有大毒”，用之不当，易出现严重的毒副作用。《神农本草经》即将附子列为“多毒，不可久服”之下药，并记载其有致“堕胎”作用。为促进临床安全有效的运用附子，本文试对其毒性的影响因素进行初步探讨如下：1 药材因素1.1品种及采收因素附子为毛莨科多年生草本植物乌头Aconitum carmichaeli Debx.子根的加工品，主产于四川、湖北、湖南等地，尤以四川省江油、彰明两地所产者为道地药材。附子常因产地、采收季节不同及加工过程不规范等因素，导致其质量和药效差异很大，造成临床应用中毒性反应的发生[1]。故唐•《新修本草》谓：“离其本土，则质同而效异；乖于采摘，乃物是而实非。”附子的采摘季节，各地因客观条件不同，挖掘时间有早晚不同。日本学者研究表明，9～10月采集的附子其总生物碱、次乌头碱及乌头碱含量高并且稳定，主要成分中乌头碱含量11月达峰值。因此9月中旬至10月中旬为适宜的收获时间[2]。1.2 炮制因素 古人已深刻认识到附子辛、热、有大毒的峻猛之性，内服一般需经过炮制。生、炮附子的临床应用不同，明•李时珍总结出“生用则发散，熟用则峻补”的规律，得到许多医家的推崇。附子的炮制方法自汉代演变至今约有70余种。如梁•陶弘景曰:“凡用附子、乌头、天雄，皆热灰微炮令拆，勿过焦”。唐•孟冼在《食疗本草》中云:“黑豆煮食之，杀乌头、附子毒”。由汉代至唐代，附子的炮制均沿用“炮”、“烧”、“煨”、“炒”等火炮方法为主；至宋代在沿用火炮法的基础上发展到用液体辅料制及药汁制；明代以后基本沿用古法，但以蒸煮等湿法为主。因“炮”法的火候和时间不易掌握，常致影响疗效，现几乎已被浸漂法和湿热法代替[3]。杨明等[4]采用多种药理学方法比较附子不同炮制品毒性和药效，发现微波附子毒性最低，但仍具有较缓的强心、抗心肌缺血作用和耐缺氧能力，表明恰当的炮制方法有较好的减毒增效作用。附子炮制的目的皆为减毒，合理炮制后毒性可降低70%～80%。附子中含有的二萜双酯类生物碱水解后含量下降而苯甲酰乌头原碱含量升高，心脏毒性大大降低，按生药计其LD50值提高10－100倍不等[5]。2 临床诊疗因素2.1 剂量过大 在《素问•五常政大论》中早有“大毒治病十去其六，……，伤其正也”等论述，揭示了有毒药物治病应中病即止及结合饮食调养的规律。现代研究表明，药物剂量大小与有无毒性反应及毒副反应的强弱程度均有直接关系。瑞士毒理学家Paracelsus早就指出“所有的物质都是毒物，没有不是毒物的物质，只是剂量区别它是毒物还是药物。”[6]。甚至有学者认为[7]，药物能否充分发挥治疗作用而不引起中毒反应，主要取决于用药剂量。附子中毒问题有短期内大量应用所致者，如有人分析国内因服用乌头类药物而引起中毒者700余例，中毒主要原因是用量过大[8]。也有因长期少量应用附子而致蓄积中毒者，如王新月[9]报道连续服用制附片8g一个月而出现手指麻木等神经末梢损害症状。因此应当注意长期应用附子的蓄积中毒问题，以避免其对组织器官的早期无症状性损害。2.2 药不对证 中医辨证论治的过程就是医者根据患者疾病的性质，以中药之偏性对其进行纠正的过程。如果辨证失误，运用毒性较大的中药即会出现中毒反应，即使是公认安全的中药，也可能导致毒副反应的发生。故明•倪朱谟《本草汇言》云：“若病阴虚内热或阳极似阴证，误用之，祸不旋踵”。由此可见，中医药辨证论治的准确与否是导致药物作用向“效”或“毒”转化的重要条件。中药的毒副作用是随着机体状态或疾病状态而发生变化的。根据《黄帝内经》运用有毒中药“有故无殒，亦无殒也”的指导原则，在中药毒性研究中应牢固树立“证”和“辨证论治”的概念，研究机体在“证”状态下中药毒性产生的规律是中药毒理学研究的特色。现代毒理学也认为：“药物的任何作用对健康人和非适应证的人都是有毒性作用的；在这种情况下，药物具有毒物的性质。”应准确掌握附子适应证与禁忌证，凡现脉实数或洪大、大便热结、高热、内热外寒、真热假寒的阴虚和热证患者应忌用；房室传导阻滞患者及孕妇应禁用；年老体弱、心功能减退及肝肾功能不全者应慎用。2.3 配伍不当 恰当的配伍可以减低附子毒性，如梁•陶弘景《本草经集注》有附子配伍以减毒的论述:“俗方每用附子，须甘草、人参、生姜相配者，正制其毒故也”。同时，古人也认识到附子配伍应用不当也会产生剧烈的毒副作用，如明•李时珍在《本草纲目》记载附子：“畏绿豆、乌韭、童溲、犀角。忌豆豉、稷米，”若配伍应用不当则易于中毒。据传统经验认为附子辛热有“堕胎”、损害胎元及助阳劫阴的作用，故孕妇及阴虚阳亢者忌用附子。附子与麻黄、吴茱萸、威灵仙、蟾酥等配伍时应小心谨慎。如有报道34例附子或乌头中毒病例中就有附子与麻黄配伍中毒或服药期间饮酒中毒，分别停用麻黄、停饮白酒后再服用等量附子而未发生中毒[10]。3 煎煮、制备方法因素 附子毒性的大小与煎煮时间的长短密切相关，煎煮时间不足与煎煮方法不当已被公认为附子中毒的原因之一。如罗显田等[11]即有附子6g煎煮5min内服而致恶性心律失常的报道。“据统计[12]《伤寒论》运用生附子的方剂中煎煮时间平均用水3.4L，煮取药汁1.4L，平均煎煮耗水2L；而运用炮附子的方剂中平均用水6L，煮取药汁2L，煎煮耗水3.8L。朱祯禄等[13]对不同水解时间的4种附子液进行比较研究表明，随附子液水解时间的延长有毒成分含量降低，毒性随之减小，而有效成分总乌头碱含量不变。现代药理研究[14]表明附子中所含的生物碱毒性较大，但经较长时间煎煮后，可使毒性很强的双酯类生物碱水解成毒性较小的单酯类生物碱等，而所含强心成份却变化不大。4 患者禀赋体质因素机体因先天禀赋差异、过敏体质或对附子的耐受性不同，也可致中毒。年老体弱者使用附子，即使是按规定剂量有时也可发生中毒，故用时宜从最小剂量开始[15]。不同个体对附子的耐受性不同，如《本草纲目》即记载了多例“体瘦而冷”、禀赋虚寒者长期服用附子汤、丸制剂未见中毒迹象，而“有人才服钱匕，即发躁不堪”，并明确指出“此皆脏腑禀赋之偏，不可以常理概论也”。现代毒理学研究[16]也表明机体的功能状态与毒性作用密切相关。首先毒药对机体的作用与神经系统的功能状态有关，当神经系统处于抑制、深睡或麻醉状态时，机体对毒药的敏感性降低。其次，与机体肝肾功能强弱也有关，如肝肾功能不足，解毒、排泄能力下降，则易于中毒。此外，寒冷、营养不良、过度疲劳等因素可以降低机体排泄器官的功能，降低机体的防御能力和处理毒性成分的能力，故易致中毒。5 其他因素 影响中药毒性的因素还有很多，有研究[17]总结认为用药是否对证、剂量大小、药材品种、药材质量、炮制、给药途径、剂型与制剂工艺、配伍、服药方法、患者个体差异等均为影响中药毒性的重要因素，尚有待进一步探讨。需要说明的是，影响和控制附子毒性的因素众多且各有其特点，任何单因素控制方法都不能完全达到安全、有效用药的目的，必须采取多因素综合控制的方法。