胰腺癌临床表现取决于癌的部位、病程早晚、有无转移以及邻近器官累及的情况。其临床特点是整个病程短、病情发展快和迅速恶化，我和同事平时身体哪不舒服都是用一个微信服务号，叫一号查询，去查询病症的，里面介绍的很准确，我们都觉得很实用。
胰腺癌主要指起源于胰导管及腺泡外分泌腺部位的恶性肿瘤，恶性度极高。病因尚不明确，目前认为与遗传及环境等多种因素相关。 病理 组织学类型以导管细胞腺癌最常见。胰腺癌以胰头部最多见。 胰腺癌极易发生早期转移，转移形式有直接蔓延、淋巴转移、血行转移和神经鞘转移。 临床表现 胰腺癌起病隐匿，早期多无特殊表现。 胰头癌最常见的症状是黄疸和腹痛，且常伴有一定程度的体重减轻。腹痛多为上腹痛，黄疸为梗阻性黄疸，进行性加重。胰腺体尾癌患者，黄疸并不常见，而腹痛和背部疼痛较为常见，并伴有明显的体重下降。糖尿病有时会作为胰腺癌的早期临床表现。胰腺癌病人可出现恶心、呕吐、间歇性低热等。 查体早期多无明显体征，典型的胰腺癌可见消瘦、黄疸和上腹压痛。 辅助检查 一、血液检查 黄疸时血清胆红素进行性升高，以结合胆红素为主。 二、肿瘤标志物 CA19-9：临界值为37U/mL。 三、影像学检查 超：可显示直径＞2cm的胰腺肿瘤。 ：螺旋CT是诊断和评价胰腺癌范围及决定手术可切除性的最好方法，可检测出直径＞2cm的肿瘤。 ：敏感性略高于CT。 （内镜下逆行胰胆管造影）：主要适用于CT检查阴性的可疑胰腺癌患者；胰腺癌转移不能手术，为减轻黄疸需放置胆道支架引流者。 （超声内镜）：可检查出直径＜2cm的肿瘤。 四、细胞学检查 适用于怀疑胰腺癌又不能确诊，需要靠细胞学证明肿瘤的良恶性来决定治疗方式的患者。无假阳性，但取材过小可有假阴性。 治疗原则 1.手术切除：唯一可能获得胰腺癌治愈的方法。标准术式为“Whipple切除术”。 2.放射治疗 3.化学治疗 4.对症治疗
胰腺癌早期临床症状不典型，表现为腹胀、上腹隐痛、食欲减退等胃肠道反应。疼痛特点为饥饿时轻、饭后重，且疼痛呈背部放射。当肿瘤发生在胰头时，早期可无疼痛和胃胀感，仅表现为黄疸；发生在胰尾时，黄疸出现较晚或无黄疸表现。因此，患者在出现消化道症状时，一定要引起重视，及时通过B超、胰腺CT等确诊，避免错过最佳治疗时机。胰腺癌的早期症状有的时候也比较隐匿，可能也会出现消化不良、腹痛，有的人会早期误判为胃炎或者是胃痛。我们曾经也接触过这样的病人，自己上腹痛，考虑是不是胃炎，自己随便买点胃药吃吃，那可能有的时候也有点效果，但是这样会掩盖病情。所以如果出现腹痛的现象找医生看。另外我们还有出现后背痛，就是胰腺它是压迫到后腹膜的时候出现后背疼痛，所以出现上腹痛，包括后背痛的时候我们要当心，还有暴饮暴食的人、喜欢喝酒的人出现这种疼痛症状还是要当心的，人消瘦，当然你发现比较迟的时候有可能会出现腹水。所以出现腹痛、消化不良、人消瘦、反复不愈可能要看医生(是不是考虑有胰腺的病人)。
胰腺癌约有90%起源于腺管上皮的导管腺癌，其中五年生存率小于10%，是预后最差的恶性肿瘤。胰腺癌的早期诊断率也就是诊断，可以进行手术治疗的患者不到10%，即使能做到手术的患者，他的手术范围，手术后长期生存的患者较少。胰腺癌的特点是病程短，病情发展快，迅速恶化。胰腺癌早期没有明显的症状，肿瘤压迫胰管，影响消化液的分泌时，会导致消化不良，比如上腹部的饱胀不适，容易腹泻。还有一部分患者在诊断胰腺癌的前一两天先被诊断为糖尿病，或者与胰腺癌同时被诊断为糖尿病。还有一部分患者在诊断胰腺癌之前，数月或者数年间偶然发现肿瘤标志物，CA199升高。而上述症状如上腹部的饱胀感、腹泻、糖尿病、肿瘤标志物升高等均不是特异的症状，也就是说可以在很多其他良性和恶性都可以见到。因此通过早期的症状发现胰腺癌几乎是不可能的。随着疾病的进展，中晚期胰腺癌还可以出现以下症状：1、疼痛是中晚期腺癌的主要症状，主要表现为腹痛、背痛或者腰痛。2、黄疸是胰腺癌特别是胰头癌的重要症状，消化道症状最多见的为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，还有消瘦乏力，胰腺是腹膜后期，位置深、超声波检查在胰腺癌的早期诊断意义有限。胰腺癌的早期诊断，较好的检查方法是磁共振，其次是腹部的增强CT，此外ERCP血管造影，腹腔镜检查肿瘤标志物对于胰腺癌的确定者和判断能否进行手术有一定的帮助。
在深表惋惜的同时，也要为大家科普： 胰腺癌有哪些特征呢？胰腺癌的高发人群是40岁的男性和B型血的人，这是为什么呢？胰腺癌的表现特征具体有很多是较为常见的。在这里，不如就为大家介绍一下胰腺癌的表现特征都是怎样的吧。 这个岁数的男性要当心胰腺癌发生 40至44岁人群胰腺癌发病率为2/10万，而80~84岁人群发病率达到100/10万，增加了50倍。80%以上的病例发生在60~80岁之间。对我国胰腺癌死亡率的研究中发现的胰腺癌病例发生在60岁及以上人群。从胰腺癌死亡率的年龄分布来看，胰腺癌属于一种中老年疾病。这项研究说明B型血的人更要留心胰腺癌，尤其是那些已经有其他胰腺癌高危因素的人群。现在已经证实，甜食、肉食摄入过多、吸烟酗酒、肥胖和胰腺癌密切相关，尤其是高蛋白高脂肪饮食危害更大，如果平时进食过量的脂肪、淀粉、蛋白等物质，就很容易会造成胰腺过度负荷，使胰腺细胞发生恶性转化，逐渐导致胰腺癌。胰腺癌的表现症状是怎样的呢？ 1、腹痛。腹部发生疼痛是胰腺癌的主要症状，无论是肿瘤处于哪个部位都会发生。很多胰腺癌患者常见会发生中腹或左上腹、右上腹部疼痛，还有少数病例会有下腹、脐周或全腹痛等表现，所以易与其他疾病相混淆。当癌累及内脏包膜、腹膜或腹膜后组织时，在相应部位可有压痛。 2、消瘦。绝大部分的胰腺癌患者都会出现消瘦或者体重骤降的症状，这也是胰腺癌最常见的一种症状。这被认为这与胆汁分泌异常导影响营养吸收导致消瘦。3、梗阻性黄疸。是胰头癌的突出表现。肿瘤部位若靠近壶腹周围黄疸可较早，出现黄疽常呈持续，且进行性加深，大便色泽变淡，甚至呈陶土色，皮肤黄染呈棕色或古铜色，有皮肤瘙痒症。 4、便秘。如果你突然出现便秘的情况，这是相当危险的；因为胰腺管堵塞了，加上突发剧烈疼痛之后，胰腺很有可能发生自溶现像，甚至会导致胰腺癌病人就会发生猝死。 作为一名胃肠外科医生，我来回答一下这个问题。王磊副院长我是比较了解的，因为都是从事结直肠领域，对于业内的这些教授，多多少少都会有一些了解。我当时知道这个消息的时候，也是很震惊的，我的第一感觉是，医者不自医，尽管王院长是一位致力于大肠癌研究的专家，教授，在业内名声斐然。但是，对于自己的身体，他没有好好珍惜，可能是工作太忙碌了，没有定期参加体检，等到发现胰腺癌的时候，已经是晚期，已经转移到了肝脏。此时的王磊教授才49岁，真的是天妒英才，胰腺癌被称为癌中之王，由于早期没有任何的特异性临床表现，等到出现症状，发现癌症的时候，往往是晚期了，由于胰腺癌细胞发展速度极快，手术难度大， 大部分人在诊断胰腺癌之后，半年之内死亡，胰腺癌的5年生存率，只有5%至10%左右，是死亡率最高的癌症，是名副其实的癌中之王。 确诊了胰腺癌之后，王磊没有被疾病吓到，而是选择了积极的治疗，2018年的4月1日，他接受手术手术治疗，切掉了脾脏、80%的胰腺、一部分胃以及肠道附近的大部分神经。“做手术时，我已经做好了醒不过来的准备。”王磊说。 做完手术之后，王磊又接受了化疗，然而，短短的两个月，6月5日，他就登上国际癌症大会的讲台，汇报自己的研究成果。王教授诊断癌症到现在，已经13个月了，除了接受治疗，他对于工作也没有放下， 门诊、学术会议、讲课一直没有间断，在一些手术的关键时刻，他上台亲自操作。 从胰腺癌晚期，到现在已经13个月了，这本身就是医学奇迹，曾经有院士统计过，医生患癌的生存率显著高于普通人，那是因为医生能够正视自己的癌症，能够接受最正规的治疗，能够以积极的心态面对。 我们希望王教授能够战胜胰腺癌！希望奇迹可以发生！ 王磊，一位可敬的结直肠外科专家，中大六院副院长，从医27年，因为2018年3月一次体检肿瘤标志物高，最终被确诊为胰腺癌晚期，术后坚持带病出诊，在跟癌症斗争了15个月后，于今年6月23日病逝，终年50岁。这让我想起读大学时的一个副校长，50几岁，自己是普通外科专家，而且擅长肝胆胰脾恶性肿瘤的手术治疗，有一天突然确诊胰腺癌晚期，从确诊到去世不到三个月。 医学专家却突然病逝在经常接触的恶性肿瘤上，听起来稍微有点不可思议，毕竟在普通人看来作为医务人员应该对这方面懂得很多，应该更能避免这种情况。但有句话是这样说的，淹死的都是会游泳的。某种程度上这两者有点像。会游泳的可能更大意、不谨慎，一般不会去想到会被淹死。同样的道理，其实很多医学专家平时基本都没有时间注意自己的身体，倒不是不愿意注意，而是很忙，基本每天的时间都安排很紧凑，加班加点是常有的事，身体有点不舒服什么的都是随便对付，日积月累，身体有时候出大问题了也没想到。像王磊院长，其实在2017年下半年的时候就常感腰痛、感冒不愈，但因为日程经常安排得满满的，自己以为是劳累过度，并没有太在意。而像我们学校的副校长，在确诊之前已经有好长一段时间老是感觉胃肠不舒服了，以为是普通胃肠炎，也是随便吃点药就对付过去。再说说胰腺癌，发病非常隐匿，恶性度极高，转移快，早期没有症状，出现症状时大多是晚期，预后极差，从确诊到死亡时间都很短，所以被称为“癌症之王”。胰腺癌的早期发现目前没有比较直接的特异的，不像肺癌一个胸部CT就可以了解肺部是否有病变。对胰腺癌的筛查最好要广撒网。影像学检查跟实验室检查相互结合，像超声、CT（必须增强）、MR（必须增强）跟肿瘤标志物CA199、CA125及CEA（癌胚抗原）。像王磊院长就是在体检中发现CEA异常升高进一步检查才发现的。作为一名医务人员对医务人员的那种累深有体会，虽说上班时间安排是朝九晚五，但实际上很难做到，由于工作的需要加班加点、没有假期、半夜急诊都是很平常的事，但是没办法，人命关天，病情需要你怎么做你就得怎么做，而这，应该也是这个行业的特殊性。身体是革命的本钱，希望广大的医务工作者在照顾好患者的同时也要注意照顾好自己的身体吧。 我在学医期间，我老师和几个中医名医谈心，他们就讲过这个癌症问题，他们讲，癌细胞是查不出来的，芝麻大点就是癌，瘤长三斤还是瘤，永远不会变成癌，癌细胞坚硬如石，瘤是软的，它们不能混在一起，现在西医为了吓唬病人检查身体，就讲早发现早治疗，防止癌变，反正我不信，这个到是医院官员，什么不检查，每个季度都检查，他怎么癌症晚期，事实证明那些老中医讲的是正确的，一个叫凡生的网友，他姐姐得了乳腺炎，医院讲他姐姐乳腺癌，三个医院医生都讲，吓的他姐姐饭都不敢吃，天天哭，他跟我讲了情况，我问，疼不疼，能推的动吗？他姐姐讲疼，能推的动，我问答她，放心吧！不是癌，乳结核增生，乳腺炎，不是癌症。百分百，结果不到两天出来结果，跟我讲的一样，乳腺炎，大惊一场，花费上万元，这个外面包块，懂医的一摸一推便知癌症不是癌症。癌细胞是硬的，推之不动，瘤是软的，推的动，这就是中医确定癌症的方法，内脏的癌症中医查不出来，没仪器准。 其实，医生也是人，不要以为医生治病救人，病魔就不敢靠近。在对抗疾病方面，医生跟其他人并没什么区别，由于医生工作的特殊性，有时候可能还比抵御疾病能力还更差。 至于从医27年的副院长最后却被诊断为胰腺癌晚期，这很正常，大部分胰腺癌患者被发现的时候都是癌症晚期。无独有偶，苹果CEO乔布斯也患上了胰腺癌，并且也发生了肝脏转移。胰腺癌很可怕，癌症有很多，比如说肺癌、胃癌、肠癌等等，但唯独胰腺癌被称为“癌症之王”，可想而知它的可怕程度。虽然现在医术水平有所提高，对于癌症的诊断和治疗技术也不断发展，但胰腺癌患者能生存5年的概率不到5%，得了胰腺癌就相当于被判了“死刑”。 胰腺癌的起病很隐匿，绝大部分早期并没有什么临床表现，有时候仅仅表现为上腹部隐痛、腹胀等不适，症状很不典型，很多病人都会以为胃不好，很多医生也不会注意。因为胰腺的胰头部分比较靠近胆管，如果胰腺癌位于胰头部分，肿瘤压迫的时候就会导致胆道排出受阻，从而出现黄疸症状，这时候如果患者去医院就诊，就有可能发现胰腺癌。但是由于胰腺位置位于腹部比较深的部位，虽然有时候有症状了，但是要发现胰腺癌要也需要比较精良的仪器设备、医生也要有一定的经验、水平。总的来说，由于胰腺癌症状很隐蔽，检查也需要比较高要求的仪器设备以及经验水平的医生，导致胰腺癌很难被早期发现，大部分胰腺癌患者被发现的时候都是癌症晚期了。 而且由于胰腺周围的血管、淋巴组织丰富且复杂，并且临近肝脏，胰腺癌很容易就转移了，癌细胞已扩散至肝脏也很正常。 我对从医27年的副院长患上胰腺癌晚期这件事并不觉得有什么意外，但是，我觉得很可惜，王磊教授于2019年06月23日离开了这个世界，年仅50岁，他平生长期致力于结直肠癌、放射性肠炎的临床与转化研究，在医教研等领域均取得令人瞩目的成绩，王磊教授的离世是中国医学的一大损失。他对抗病魔的态度也打动了很多人：王磊教授接受姑息手术治疗无法再自主进食，但是术后两个月他仍然坚持为患者接诊，并还出现在了美国临床肿瘤大会上，向来自全球的近万名肿瘤专家阐述消化道领域唯一一个来自中国的结直肠癌报告…… 向黄磊教授致敬。 大家的心目中，医生有更高的 健康 意识，尤其是像癌症这种重大疾病，应该能够提早发现并及时治疗。 现实中，确实，医护人员对于疾病的防范意识比普通人更多一点，对于体检筛查重大疾病更有得天独厚的优势。但是像癌症这种疾病，有时却是很难做到百分百预防的。 就以胰腺癌为例，胰腺位于体腔深处，周围的器官和组织复杂，尤其是最常见的胰头癌，被十二指肠包绕，周围有大血管、胰胆管，具有早期侵犯血管、淋巴管，播散至肝脏、腹膜、肺和淋巴结的特征。早期胰腺癌可以没有任何症状，能够被发现的几率极低，随着病情进展，会出现阵发上腹痛，黄疸、恶心呕吐等不适，但是出现上述症状时一般就很晚了。 而且胰腺癌恶性程度高，有效的治疗方法少，除了极少数早期发现并根治手术以外，缺少其它更有效的控制方法，也没有可推荐的靶向药物。而且即使是早期发现，手术后复发转移的几率也极高。据临床统计数值，不能手术的患者中位生存期仅6-9个月，有手术机会的患者平均生存期也仅仅15个月，5年生存率在15%左右。 医生也是普通人，尤其是像癌症这种重大疾病，是很难说做到根本预防的。这件事说明经常体检没有意义。一个医院的副院长难道不懂医吗？难道他不会经常体检吗？那为什么一发现就是癌症晚期呢？而且还是一个经常发表癌症治疗研究学术论文的专家，结果他自己却死于癌症晚期，这就更说明西医治癌症没有一点效果，少数康复的癌症病人实际上就是如西医自己说的是自愈。 现在为什么医院会人满为患？为什么会有各种癌症各种慢性病？其根本原因就是人的 健康 理念和医疗手段已经偏离了正确的方向。人们太相信医院的医疗水平，错误的认为 科技 就是救世主，把 健康 和生命完全托付在医疗，平时有病没病的做各种化验各种检查，彻底忘记了 健康 的根本在于平时的预防，忽视了防患于未然的重要性。 防病治病更重要的是防病。医疗机构科研人员必须在防病方面做贡献才能有效防止人们生病。然而，受眼前利益的驱使，医院只看到了治病的经济效益，药物的毒性、检查设备的辐射等都不同程度的影响人体 健康 。无病变有病，小病变大病。病人越治越多，越治越严重。所以，想要不生病少生病，就必须在平时注意保健，顺应自然规律，该吃吃该喝喝，该休息就休息。再先进的医疗也治不了命，就如这位副院长能治别人的病却治不了自己的命。 业内提出问题，业外涌跃应答，唏嘘…… 一、引用常识回答： 1、人世间病症从来都是不请自来，包括凶险绝境； 2、医生除了白色工装，本质也是肉身人； 3、恶性肿瘤的发病机制尚不明确，目前靠谱的两大相关因素，一是基因，二是生活方式。 二、调整心态分析： 1、生活美好，生命重要。任何人不论遭受何种程度的病袭，局外人都应报以同情、善良、安慰、帮助的情绪，而不是相反，或主观臆想，或无理由涉及，让旁类无辜躺着中枪！ 2、他人之鉴，预防胜于治疗。包括思想重视，建立 健康 生活方式，定期检查，做到早发现、早诊断、早治疗。 在这里，真要提醒业内人士，事业虽重要， 健康 尤可佳。在力所能及的范围内，适度保养，你的家人你的患者还需要你长久的陪伴，你一定要做好 健康 身体的榜样！ 每次看到医生倒下，声声叹息！ 业内业外，大家珍惜。 谁都会患上癌症，医生也不例外，不同的是，医生清楚治疗的每一个过程后果和费用，大多数癌症是无法治愈的，他们清楚自己会死亡，大概多久会死亡，感受得到自己一天天虚弱，这种感受，还是很痛苦的，这位医生是直肠外科的医生，四十几岁当上了院长，也算年轻有为，他和癌症患者一起抗争癌症了27年，结果命运和他开了个玩笑，他自己成了癌症患者。唯一的好处就是这样他更能体会患者的感受，治疗对患者和家属造成的心里负担。记得有一位提倡全胃切除手术作为胃癌治疗手段老医生，做了一辈子全胃切除，也关心过患者的痛苦。直到他也做了这个手术，他真正才感受到，患者是多么痛苦，并提出了新的建议。愿这位医生，不要再劳心伤神，好好养病吧。 疾病面前，人人平等，没有谁敢说肯定不得癌，或者肯定得癌，这里说的人人平等，是说包括癌症在内的疾病，并不会因为发病因素之外的原因而特意照顾谁，比如并不会因为谁有权，谁有钱，是不是医生，等等而有所不同。当然，有时这些因素也确实对发病有影响，但这并不是疾病对谁特别照顾，而是因为有人做得更好，比如，有钱的人可能有条件做得好，从而少生病，但即便你有钱，如果不做好，疾病并不会照顾你，说你有钱，就不让你得病。 有人说，医生本身是给人治病的人，应该不得病或少生病。是的，按理来说是这样，但医生本身也是一种职业，身不由己的时候很多，有时知道如何去做，但做不到，比如明知道过劳不好，久坐不好，可医生能悠闲？能不久坐吗？坐门诊，那么多的病人等着，不看完行吗？所以，有时医生反而成了生病的高危人群，因为他们是 健康 透支的人群，他们为了病人，而牺牲了自己的 健康 。 除了这些外在的环境因素，有时也有其他因素，就像不吸烟不喝酒的人也还是有得癌症的概率，只是相对来说概率低一些，这其中可能是遗传基因相关的因素，也甚至可能是随机的因素（不明原因）。 很多人总觉得医生就不会生病，曾经有人说，医生也会生病啊。这听起来有点无奈又可笑。医生也是人，他首先是一个凡人，然后才是医生，他也是肉本凡胎，同样有七情六欲，会生气，会难过，会生病。
论文一般都具备六要素，但有的论文，如果其中某些要素是读者熟知的，或者某些要素不交代不影响表达效果，是可以省略的。记叙的人称有第一人称和第三人称。以“我”的口吻或角度来叙述的是第一人称，如《小桔灯》《孔乙己》等。采用第一人称来写，便于直抒胸臆，读起来有一种亲切感和真实感
孙思予多年来一直从事于消化内镜和内镜超声介入治疗方面的研究.在国际上创造性地提出了将内镜超声引导下注射(EUS FNI)应用于粘膜下肿瘤的内镜切除,为上消化道粘膜下肿瘤的微创治疗开创了崭新的方法,通过EUS FNI不仅提高了粘膜下肿瘤内镜切除治疗的安全性,也使治疗更为彻底,该项研究处国际领先水平.该项技术在国际会议上受到了众多国外著名专家的关注,发表于内镜国际权威期刊《endoscopy》(影响因子),并因此获得了2002年度日本武藤医学奖.该文为IM,CM+LS,SCI和EM等收录,该文发表后目前已为18篇国际性期刊文章引用.消化道平滑肌瘤位消化道壁的深层,过去只能采用开胸开腹手术治疗.为了能实现微创治疗,孙思予在国际上创造性提出了内镜超声辅助下结扎治疗消化道平滑肌瘤,将平滑肌瘤在壁内结扎,既解决了肌瘤的根除,又防止了消化道穿孔.为消化道深层平滑肌瘤的治疗开辟了微创治疗方法.经临床验证,该方法简单实用,疗效可靠,安全.发表于内镜国际权威期刊《Gastrointestinal Endoscopy》(影响因子),该文为SCI收录,受到了国内外专家的方泛关注.目前此法在国内外已迅速得到了推广.胰腺癌是高死亡率的消化系肿瘤,一经诊断往往不能手术根治.目前在研项目主攻内镜超声引导下胰腺癌组织间放射(EUS-IBT)治疗,取得了巨大进展,系列论文发表于《Gastrointestinal Endoscopy》(影响因子)和《endoscopy》(影响因子),为晚期胰腺癌的治疗提供了新方法,此项研究处内镜超声介入的发展前沿.多年来在消化内镜和内镜超声介入治疗方面的研究还填补了大量国内技术空白.率先在国内开展了内镜超声引导下的细针穿刺吸取细胞学检查(EUS FNA),对上消化道及其周围的微小肿瘤性疾病的诊断具有重要意义.尤其是对于在临床上提高胰腺肿瘤的早期诊断率具有重大意义,同时也为判断消化道粘膜下肿瘤,纵隔肿瘤的性质和起源和治疗方案的意义特别重大.率先在亚太地区开展了多种内镜超声引导下介入治疗技术,对多种消化疾病的诊治意义重大.首次在国内开展了内镜超声引导下的腹腔神经丛阻滞术(EUS CPN)治疗进展期胰腺癌腹痛的研究,证明EUS CPN对进展期胰腺癌具有高效,持久的缓解疼痛的效果,而且比传统的治疗方法,更安全,更可靠.首次在国内发表了内镜超声引导下对胰腺假性囊肿行内引流治疗的研究,研究表明,EUS下的囊肿内引流术是胰腺囊肿高效,微创的治疗方法.在国内率先开展了内镜超声引导下胰胆管造影技术,内镜超声引导下注射肉毒杆菌毒素治疗贲门失弛症,内镜超声引导下的硬化治疗和组织粘合剂治疗和内镜超声引导下肿瘤的局部化疗的临床应用的研究,为胆总管肿瘤,贲门失弛症,食管胃底静脉曲张和晚期的腹腔和纵隔肿瘤提出了新的介入诊治方法.为了更好地推广EUS技术成果,孙思予总结了EUS的实践经验,呕心沥血撰写了亚洲首部(世界第二部,由于出版原因仅晚三个月)EUS介入技术专著《纵轴内镜超声诊断及介入技术》,全书30万字,600张照片和插图,于人民卫生出版社出版.书中详尽报告了EUS技术的训练方法和各种内镜超声介入治疗的详细操作方法和研究报告.该书出版后,受到国内学术界的一致好评,该书远销港澳台,日本地区,供不应求,已经第二次印刷,目前经过修版,将第三次印刷.该书对亚太地区内镜超声介入技术的发展产生了深远的影响.世界著名内镜超声专家Hans Seifert对该书的评价(译文):这部书,不仅包含了纵轴超声内镜的入门知识,也详述了纵轴超声内镜的诊断和介入技术.这是对内镜超声事业的重大贡献,相信这必将使EUS技术在中国得到更广泛地应用(This book, comprising an introduction into the basics of longitudinal EUS as well as diagnostic and interventional application, is a significant contribution to EUS and should help to make this technique more widely available in China. ).孙思予同志还招收来自全国各地(包括北京,上海,西安,深圳等内镜技术先进的地区)教学医院的EUS进修医生三十余名,大力推广EUS介入技术.孙思予还主持承办卫生部国家继续医学教育项目《内镜超声诊断和介入技术》学习班,举行了第三届内镜超声诊断及介入技术学习班.学习班共招收学员400多名,学员来全国各地.主持承办了多次EUS大型学术会议.几年来孙思予还多次在东京,名古屋,马赛,上海,西安,北京等地召开的大型国际内镜学会上做演讲和技术演示,多次做为特邀佳宾与国际著名内镜专家共同主持的内镜介入技术的讨论和答疑,这标志着其开展的各种内镜介入技术已受到了国内外业界承认.孙思予同志还承担了省教育厅课题《内镜超声引导下胰腺癌组织间放射治疗的临床研究》(2004D171),获得支助2万元.《内镜超声引导下胰腺癌组织间放射治疗系统的开发》,获得沈阳市科技攻关计划项目支助8万元.与北京协和医院在胰腺癌方面的研究获卫生部部属院校科研基金,获得协作方经费2万元.还参与承担了辽宁省教育厅资助的《柴胡枳实合剂的研究》,《内质网分子伴侣Erp72与幽门螺杆菌相关性胃病的关系》和《胃癌术前超声内镜分期的临床研究》等科研课题.
作为最致命的常见恶性肿瘤之一，中国的胰腺癌发病率正在上升，2020年新发病例124,994例，约占全球新发病例的；2020年死亡病例121,853例，约占全球胰腺癌死亡病例的。其中，K-Ras基因突变占所有胰腺癌的85%至90%，余下的10%至15%是K-Ras野生型。80%以上的胰腺癌诊断时已是 晚期 ，5年总生存率 极低 ，迫切需要探索有效的治疗方法。 针对K-Ras野生型胰腺癌的研究由来已久，一项IIB期的德国研究（PCS07）初步提示， 尼妥珠单抗联合吉西他滨可以改善K-Ras野生型胰腺癌患者的总生存时间。 在此研究的基础上，中国的研究团队对尼妥珠单抗联合吉西他滨的疗效和安全性做了进一步的评估。 这项 前瞻性双盲III期NOTE临床试验 纳入了92例局部晚期或转移性胰腺癌患者，年龄在18-75岁。试验的主要终点是总生存期，次要终点包括无进展生存期、客观缓解率和安全性。 患者被随机分配为两组，试验组接受尼妥珠单抗+吉西他滨治疗，对照组接受安慰剂+吉西他滨治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。具体试验设计如下图：数据截至2021年11月23日，中位随访时间为55个月，试验组和对照组分别有41人纳入最终分析。试验结果总结如下表：与安慰剂+吉西他滨组相比，尼妥珠单抗+吉西他滨组患者的 死亡风险 降低了50%， 疾病复发风险 降低了44%。 亚组分析结果显示，在没有手术史的患者中，使用尼妥珠单抗+吉西他滨的效果还要更好。 从安全性来看，接受尼妥珠单抗+吉西他滨治疗者最常见的 3级不良事件 是：1、中性粒细胞减少（），2、白细胞减少（），3、血小板减少症（）。没有出现4-5级不良反应，没有出现不良反应相关的死亡事件。 ASCO胃肠道癌症专家 Cathy Eng 评论说： “在转移性胰腺癌试验中看到任何生存益处都是值得关注的。研究人员评估了胰腺癌的一个子集——KRAS野生型，它很少被前瞻性地研究，因为这种癌症在所有胰腺癌患者中的占比不到10%。我们应该考虑验证任何潜在的进展，以真正改变所有胰腺癌患者的生活。” 参考文献： 1、Shukui Qin, et al. Nimotuzumab combined with gemcitabine versus gemcitabine in K-RAS wild-type locally advanced or metastatic pancreatic cancer: A prospective, randomized-controlled, double-blinded, multicenter, and phase III clinical trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA4011). 2、
摘要 目的：探讨CT扫描和血清肿瘤标志物癌抗原（CA19-9）检测联合应用对胰腺癌的临床诊断价值。方法：回顾性分析胰腺病变60例，全部病例手术前1周行螺旋CT增强扫描及采集外周血，采用化学发光免疫测定技术测定其血清中CA19-9含量，而后与临床病理结果进行对照研究。结果：胰腺癌的主要CT征象为局限性实性肿块，密度不均或呈低密度，增强扫描肿瘤的液化、坏死、低密度的改变更清晰，癌灶强化程度低于正常胰腺强化程度。CT、CA19-9对胰腺癌的诊断灵敏度为、，特异度均为、，符合率为和、CA19-9联合应用时，灵敏度，特异度，符合率.结论：胰腺癌的CT表现有很高的检出率，如能结合CA19-9检测，在灵敏度变化不大时，明显提高特异度，具有较高的临床应用价值。 关键词 胰腺癌；螺旋CT；肿瘤标志物CA19-9；化学发光免疫试验 胰腺癌是一种恶性程度高、临床表现隐匿、发展迅速和预后极差的消化系统肿瘤，是我国消化系统肿瘤的主要死亡原因之一。近年来，发病率在国内外均呈上升趋势，早期发现与诊断困难，病人生存期短、病死率高，因此有必要在影像学和分子生物学方面提高对胰腺癌的认识和诊断能力，以便及时进行综合治疗，提高病人的生存率。 1 资料与方法 临床资料 收集2003年10月至2005年12月经我院外科手术治疗胰腺占位（临床表现排除急性胰腺炎）患者60例，均有完整CT及CA19-9记录，其中男41例，女19例，年龄35～70岁，平均年龄53岁。手术病理证实胰腺癌52例，慢性胰腺炎2例，胰腺囊腺瘤4例，嗜铬细胞瘤1例，胰腺假性囊肿1例。 检查方法 60例由以色列Sele-sp型CT机检查，行中上腹常规扫描，扫描参数120kV、100mA、 ；针对胰腺区行螺旋CT双期增强扫描，扫描参数140kV、100mA、层厚、层距5mm、螺距1，对比剂为70%碘海醇，用量100mL，采用高压注射器经静脉注射，注射速度2mL/s，分别于注射造影剂40s及60s行螺旋扫描。 影像评价 较好地显示胰腺正常腺体及肿块在平扫及增强扫描时的表现，胰腺周围的腹腔动脉、门静脉、肠系膜上动、静脉增强扫描时显示清晰。 CA19-9的检测 主要试剂：CA19-9 CLIA试剂盒，美国AXSYM产品。检测仪器：美国AXSYM全自动发光免疫分析仪。实验方法：上述60例患者术前1周抽取空腹外周静脉血5mL，3 000r/min离心15min后，吸取血清，按照试剂盒要求步骤进行检测。 统计学处理 将术前CT所见及CA19-9检测值，与术后病理对照分析计算出灵敏度、特异度、符合率。 2 结果 胰腺癌CT征象 多为局限性实性肿块，CT平扫表现为胰腺局限性增大、变形，边缘不清楚，部分病灶密度不均或呈低密度，增强扫描肿瘤的液化、坏死所致的低密度改变较平扫更清楚；在动态增强早期，癌灶由于血供不丰富，其密度低于周围正常胰腺组织；若肿瘤在胰腺内浸润生长，侵入或压迫胆总管、胰管可导致其狭窄、堵塞，阻塞部远端管腔扩张，部分患者可发生肝内胆管扩张；肿瘤侵及或包绕周围肠系膜上动、静脉、门静脉、腹腔动脉时，一般认为手术无法切除；肿块压迫十二指肠降段或水平段，可出现十二指肠梗阻、胃潴留；胰腺肿块可直接侵犯胃、肝、脾、结肠，亦可转移至肝及腹膜后淋巴结等。详见表1. 胰腺癌的CT鉴别诊断 胰腺假性囊肿，壁薄而光滑；胰腺囊腺瘤囊壁不规则增厚，常伴结节；慢性胰腺炎胰腺呈萎缩或局限萎缩，密度均匀，胰腺内可见钙化，增强扫描后实质均匀强化。 CA19-9检测结果 血清中CA19-9参考值＜37U/mL，本组病例CA19-9检测值≥37U/mL者47例，其中胰腺癌患者43例；CA19-9检测值＜37U/mL者13例，其中胰腺癌患者9例。详见表2，表3. CT与CA19-9联合应用对胰腺癌的诊断价值 CT与CA19-9联合应用，明显提高特异性。详见表2，表3. 表1 52例胰腺癌主要CT征象（略） 表2 CT与CA19-9对胰腺癌检测（略） 表3 CT与CA19-9对胰腺癌的诊断价值（略） 3 讨论 胰腺癌的CT征象与病理基础 胰腺癌起源于腺管或腺泡，病理标本呈灰白色硬性肿块。60%位于胰腺头部，体尾部占40%[1].大多数癌肿周围有炎性改变，致使肿瘤边界不清。胰腺癌浸润性生长，可累及胆总管、肝、脾、胃、结肠，转移致肝及腹腔、腹膜后淋巴结，晚期可血行转移致肺、肝等器官。由于胰腺癌肿血供不丰富，肿块可出现坏死、液化，密度低于正常胰腺组织。基于上述病理特征，CT对胰腺癌诊断有很高的灵敏度（），但特异性较低（）。 CA19-9与胰腺癌诊断 从血清中检测肿瘤标志物，因标本易取、操作简便、快速灵敏、易于推广而倍受临床关注。CA19-9是表达在一高分子量（＞400 000）黏蛋白上的糖类位点[2]，是一种单延酸神经节苷酯，是由单克隆抗体1116NS19-9识别的抗原成分[3]，CA19-9是目前临床上应用最多有诊断价值的一种肿瘤抗原，是胰腺癌诊断常规方法之一。健康人血清CA19-9水平低于37U/mL，但与其它黏蛋白抗原相似，CA19-9不是器官特异的，在多种腺癌中升高，如胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌，胰腺炎、急性胆囊炎、肝硬变患者也可出现血清CA19-9升高，阳性率70%以上[4].同时CA19-9是Lewisa血型抗原的一部分，一些人由于缺少这种基因，不表达CA19-9，即使发生胰腺癌也不能合成CA19-9而表现为假阴性，因此CA19-9对胰腺癌诊断特异性较低。 CT与CA19-9的联合应用价值 影像学检查对于病变发现、定位及形态描述都必不可少，但定性有一定难度；肿瘤标志物检测灵敏度高，但特异性低，不易定位。把二者结合起来，可在更微观的角度来揭示宏观的影像学表现的多样性和复杂性，更能提高对疾病的诊断水平。CT与CA19-9的联合使用，在灵敏度不很降低的情况下，明显升高特异性，而特异性的提高对于一种诊断方法来说是极为重要的。因此二者联合使用较单独应用有很高的诊断价值。 参考文献 [1] 卢光明，陈君坤。CT诊断与鉴别诊断[M].南京：东南大学出版社，1997：356-366. [2] Magnani JL， Steplewski I，Koprowski H，et al. Idendification of the gastrointestinal and pancreatic cancer-associated antigen detected by monochnal antigen 19-9 in the sera of patients as a mucin[J]. Cancer Res， 1983，43（11）：5489-5492. [3] 许永春，李兆申，屠振兴。胰腺癌肿瘤标志物研究与应用进展[J].胰腺病学，2003，3（3）：179-182. [4] 万文徽。肿瘤标志临床应用与研究进展[M].北京：北京大学医学出版社，2005：63-78.
功能基因组学方法可以克服阻碍癌症药物开发的局限性，如缺乏确定可靠的靶点以及临床疗效差强人意。在这里，我们对来自30种癌症类型的324个人类癌细胞系进行了基因组规模的CRISPR-Cas9筛选，并开发了一个数据驱动框架，以优先选择癌症治疗方案。我们将细胞适应度效应与基因组生物标志物和药物开发的靶标易用性结合起来，系统地优先考虑已定义的组织和基因型中的新靶标。我们证实了我们最有希望的依赖之一，沃纳综合性ATP依赖解旋酶（Werner syndrome ATP-dependent helicase），作为多个癌症类型与微卫星不稳定的一个关键靶标。我们的分析提供了癌症依赖关系的资源，生成了一个框架来优先考虑癌症药物靶标，并提出了具体的新靶标。本研究中描述的原理可以为药物开发的初始阶段提供信息，为新的、多样化和更有效的癌症药物靶标组合做出贡献
患者肿瘤的分子特征影响临床反应，可用于指导治疗促进更有效的治疗和降低毒性。然而，大多数患者并没有得益于这种靶向治疗，部分原因是对候选靶点的了解有限。在癌症药物的开发中，缺乏疗效是由于90%的损耗率造成的，而且用于新靶点的分子药物依旧有限。有效识别和优先考虑肿瘤靶点的无偏策略可以扩大靶点的范围，提高成功率，并加快新癌症疗法的开发。
利用sgRNA文库的CRISPR-Cas9筛选已被用于研究基因功能及其在细胞适应性中的作用。基于crispr - cas9的基因组编辑具有很高的特异性，可以生成空等位基因，从而改变外显表型。在这里，我们提出了324个癌细胞系的基因组规模的CRISPR-Cas9适应度筛选和一项综合分析，使候选癌症治疗靶点的优先化成为可能(图1a),我们通过识别沃纳综合征ATP依赖解旋酶(WRN)作为微卫星不稳定性(MSI)肿瘤的靶点来说明这一点。
为了全面分类肿瘤细胞适配性( 全文的适应性都是这个意思：为细胞生长或生存所需的基因 )，我们对339个癌细胞系进行了941个CRISPR-Cas9适应度筛选，目标基因为18009个。遵循严格的质量控制,最终的分析包括324细胞系来自30个不同的癌症类型,在19个不同的组织。
这些细胞系是高度基因组注释细胞系的细胞模型集合的一部分，广泛代表患者肿瘤的分子特征，包括常见的癌症（如肺癌，结肠癌和乳腺癌）和特定未满足临床需求的癌症（ 如肺癌和胰腺癌）。对来自这324个细胞系的筛选数据的分析表明，在分类必需和非必需基因时具有高灵敏度，特异性和精确性，并且结果不受实验因素的偏倚。
在 特定分子或组织学环境中细胞适应性所需的基因 （这个就是文中说的背景依赖性核心基因）可能编码有利的药物靶标，因为在健康组织中诱导毒性作用的可能性降低。 相反，大多数测试细胞系常见或在癌症类型中常见的适合度基因（分别称为泛癌或癌症类型特异性核心适应性基因）可能参与细胞的基本过程并具有更大毒性。 因此，重要的是区分特定背景的适应性基因和核心适应性基因。
我们在每个细胞系中鉴定了1,459个适合度基因。 总共有41％（n = 7,470）的所有靶基因在一种或多种细胞系中诱导了适应性效应，并且这些基因的大多数（83％）在不到50％的测试细胞系中诱导了依赖性(图1b)。 为了识别核心适应性基因，我们开发了一种统计方法，即 自适应最优模型（ADaM） ，以自适应地确定基因被分类为核心适合度基因所需的最小数量的依赖细胞系(图1c)。 被定义为13种癌症类型中至少12种（也是适应性确定的）的核心适应性的基因被归类为泛癌核心适应性基因。 这产生了866个癌症类型特异性和 553 个泛癌症核心适应性基因。
在使用ADaM鉴定的泛癌核心适应性基因中，399先前被定义为必需基因，125是参与必需细胞过程的基因。其余132（24％）个基因是新发现的，并且在细胞管家基因和途径中也显着富集。与先前鉴定的参考核心适合度基因组相比。我们的泛癌核心适应度基因组显示更多基因过程中涉及的基因（中位数= 67％，相对于之前发表的基因组分别为28％和51％），而背景依赖性基因具有相似的假设发现率（FDRs）（取自先前的研究）。血癌细胞系具有最独特的核心适应性基因谱（31个独有的核心适应度基因）。癌症类型特异性核心适应性基因通常在匹配的健康组织中高度表达，与其在基本细胞过程中预测的作用一致，并表明如果用作靶标它们显示出潜在的毒性。值得注意的是， 五种基因在单一癌症类型中是核心适应性，并且在匹配的正常组织中基础水平低或不表达，这表明它们可以在这些组织中诱导癌细胞特异性依赖性。
总的来说，使用统计学方法，我们改进和扩展了我们对人类核心适应性基因的现有知识，并鉴定了具有高毒性可能性的基因，因此代表了不太有利的治疗靶点。 此外，由于拥有大规模的数据集，我们现在可以定义背景依赖适应性基因（每个癌症类型的中位数n = 2,813个基因）,其中许多具有与核心适应度基因相似或更强的失去适应性效应。
为了从我们的特定背景特定适应度基因列表中提名有希望的治疗目标，我们开发了一个计算框架，它整合了多种证据，为每个基因分配了一个目标优先级分数，范围0-100，并生成了候选的候选列表对于个体癌症类型或泛癌症候选者。为了排除由于潜在毒性而可能是不良靶标的基因，核心适合度基因被评为“0”。对于每个基因，70％的优先级得分来自CRISPR-Cas9实验证据，并根据适应度效应大小，适应性缺陷的显著性，目标基因表达，目标突变状态和其他证据，对依赖细胞系进行均值评估。其余30％的优先级分数是基于与靶标依赖性相关的遗传生物标记物的证据以及靶标在患者肿瘤中被体细胞改变的频率。对于生物标志物分析，我们进行了方差分析（ANOVA）（图2）以测试适合度基因与484种癌症驱动事件（151种单核苷酸变体和333种拷贝数变异体）或MSI之间的关联，在每种癌症类型中都有足够的大样本（n≥10细胞系）。我们基于针对具有批准或临床前癌症化合物的目标计算的得分（扩展数据图5c和补充表5）得出优先级评分阈值（分别为泛癌和癌症类型特异性分析的 55和41 ）。
我们共确定了628个独特的优先目标，包括92个泛癌和617个癌症类型特定目标。 在癌症类型中，优先目标的数量变化大约三倍，中位数为88个目标。 大多数癌症类型的优先目标（n = 457,74％）仅在一种（56％）或两种（18％）癌症类型中被识别，强调了它们的背景特异性。 在癌症类型特异性分析中也发现了最优先的泛癌靶点（88％）。 仅在泛癌症分析中确定的11个优先目标通常包括在来自多种癌症类型（例如，CREBBP和JUP）的一小部分细胞系中发生的依赖性或在有限数量的癌症类型中发生的依赖性。 可用细胞系阻止进行癌症类型特异性分析（例如，黑素瘤中的SOX10）。
在628个优先目标中，120个（19％）与使用具有高显着性和大效应大小（定义为A类靶标）的ANOVA鉴定的至少一种生物标志物相关，因此这些蛋白质对于药物开发特别有利。 例如，PIK3CA是乳腺癌，食道癌，结肠直肠癌和卵巢癌中的A类靶标; PI3K抑制剂正在临床开发用于PIK3CA13突变的癌症。 使用渐进不那么严格的显着性阈值扩展了目标，其中至少一个生物标志物关联由ANOVA确定，其被定义为B类（n = 61,10％），其次是C类（n = 117,19％）目标，一些 在多种癌症类型中鉴定出来的。 总之，这些结果强调了数据驱动的定量框架通过组合来自多种细胞系的CRISPR-Cas9筛选数据和相关基因组特征来确定靶标优先级的潜力。
在目前的药物开发策略的基础上，目标在药物干预的适用性方面各不相同，这为目标选择提供了依据。 使用目标易处理性评估来开发小分子和抗体，我们以前将每个基因分配到10个易处理桶中的1个（1表示最高的易处理性）。 我们将628个优先目标与其可控性交叉引用，并将它们分为三个易处理组。
可追踪性组1（桶1-3）包括临床或临床前开发中批准的抗癌药物或化合物的靶标，并包括40个独特的优先目标，例如乳腺癌中的ERBB2，ERBB3，CDK4，AKT1，ESR1，TYMS和PIK3CB以及PIK3CA。 ，IGF1R，MTOR和ATR在结直肠癌中的表达。在这40个优先目标中，20个具有至少一种针对癌症类型开发的药物，其中靶标被确定为优先，而其余20个靶标具有已经用于或开发用于治疗其他癌症类型的药物，提供重新利用这些药物的机会。第1组中的三分之一优先目标具有A类生物标志物，表明它们是非常理想的目标。一个例子是CSNK2A1，它由结直肠癌细胞系中高度显着的适合度基因CSNK2A1编码，扩增含有FLT3和WASF3的染色体片段（P = ×10-6，玻璃△> ）并被靶向silmasertib。具有标记的第1组中的其他优先目标显示ERBB2扩增时存在ERBB2或ERBB3依赖性，ASXL扩增食管癌细胞系中CDK2依赖性，PIK3CA突变存在时PIK3CA依赖性和PTEN乳腺癌细胞系中PIK3CB依赖性突变。
可追踪性组2（桶4-7）在临床开发中包含277个没有药物的优先目标，但有证据支持目标易处理性。其中，18％具有A类生物标志物，包括KRAS依赖于KRAS突变细胞系，USP7依赖于APC野生型结肠直肠细胞系，KMT2D依赖于乳腺癌细胞系，扩增含有PPM1D和CLTC的染色体片段和MYI扩增的骨和胃癌细胞系中的TRIAP1依赖性。值得注意的是，我们观察到具有MSI和泛癌的结肠直肠和卵巢细胞系中的A类生物标记物依赖于WRN。在第2组中与生物标志物无关的优先目标中，GPX4是多种癌症类型的靶标。对GPX4抑制的敏感性与上皮 - 间充质转变相关，并且我们观察到与GPX4依赖性细胞系中的上皮 - 间质转化相关的标志物的差异表达。这表明我们的目标优先级方案的未来改进如何能够捕获与扩展的分子特征集相关的优先目标，包括基因表达，染色质修饰和分化状态。
最后，第3组（第8-10栏）包括311个优先目标，这些目标没有任何支持或缺乏可以告知可行性的信息; 该组显着富含转录因子。 具有A类生物标志物的组3中的优先目标的实例包括乳腺癌中的FOXA1和GATA3，血液学和淋巴癌中的MYB，卵巢癌中的STX5和神经母细胞瘤细胞系中的PFDN5。
易处理性组1中的优先目标富含蛋白激酶，突出了针对这类目标的药物开发的主要焦点，与第2组和第3组相比，其包括功能更多的多样化靶组。 第2组中的目标最有可能通过常规方式新颖且易于处理，因此代表了药物开发的良好候选者。 较新的治疗方式，如蛋白水解 - 靶向嵌合体，可能会增加适合药物干预的蛋白质的范围，以包括第3组中的目标。总体而言，我们的框架提供了数据驱动的优先治疗目标列表，这些目标将是 癌症药物的发展。
为了证实我们的目标优先级策略，我们研究了WRN解旋酶作为MSI癌症的有希望的靶标。 WRN是五种RecQ家族DNA解旋酶之一，是唯一一种同时具有解旋酶和外切核酸酶结构域，并且在DNA修复，复制，转录和端粒维持中具有不同的作用。 MSI表型是由于MMR途径基因的沉默或失活导致的DNA错配修复（MMR）受损引起的。 MSI与高突变负荷相关，发生在20多种肿瘤类型中，常见于结肠癌，卵巢癌，子宫内膜癌和胃癌（3-28％）。
WRN的依赖性与泛癌ANOVA中的MSI以及结肠癌和卵巢癌细胞系的分析密切相关。 大多数MSI的子宫内膜和胃癌细胞系依赖于WRN; 然而，由于样本量小，与MSI的关联不显着（对于胃）或未进行测试。 MSI在许多其他肿瘤类型中是罕见的（<1％），例如肾，黑素瘤和前列腺癌，并且大多数（测试的5个中的4个）来自这些组织的MSI细胞系不依赖于WRN。 其他经过测试的RecQ家族成员（BLM，RECQL和RECQL5）与MSI细胞系中的适应性基因无关。 对MMR途径基因的非同义突变，启动子甲基化和纯合缺失的集中分析证实了WRN依赖性与MLH1启动子的高甲基化或MSH6突变之间的显着关联; 以及表观遗传调节因子MLL2（也称为KMT2D）的突变。
为了进一步验证WRN，我们进行了基于CRISPR的共竞争测定，其中比较了WRN敲除与野生型细胞的相对适应度。与来自结肠癌，卵巢癌，子宫内膜癌和胃癌的六种MSI细胞系中的野生型细胞相比，使用四种单独sgRNA的WRN敲除降低了WRN敲除的适应性。相比之下，来自这四种组织的所有微卫星稳定细胞系没有差异。一致地，WRN在克隆形成测定中对MSI细胞具有选择性的基础。值得注意的是，WRN敲除对细胞适应性具有有效影响，其效应大小与核心适应度基因相似。此外，我们从系统RNA干扰筛选中挖掘数据并确认MSI癌细胞系中的WRN依赖性，并证实通过RNA干扰的WRN下调强烈地损害了MSI HCT116细胞中的生长，从而在正交实验系统中提供了验证。尽管MMR缺乏与WRN依赖性之间存在很强的相关性，但在微卫星稳定的SW620细胞系中敲除MLH1并未诱导WRN依赖性;相反，HCT116细胞与含有MLH1和/或MSH3的染色体互补（以恢复其表达和纠正MMR缺陷） - 并不能恢复WRN敲除的效果。
为了确定适应性损失效应是否对WRN具有选择性并确定药物靶向的潜在策略，我们使用野生型或亚型Wrn的亚型（对我们使用的WRN sgRNA具有抗性）进行功能性拯救实验 ）外切核酸酶（E78A）或解旋酶（R799C或T1052G）结构域中的突变会损害蛋白质功能。 野生型或核酸外切酶缺陷型Wrn的表达拯救了MSN细胞中WRN的敲除，而解旋酶缺陷型Wrn的表达导致无（R799C）或弱（T1052G）拯救。 因此， WRN的解旋酶活性是必需的，并且是可用于治疗靶向的重要结构域。
为了评估MSI细胞对WRN消耗的体内敏感性，我们在HCT116细胞中开发了多西环素诱导型WRN sgRNA系统。 在小鼠中皮下移植表达WRN sgRNA的HCT116细胞后，用强力霉素治疗导致已建立肿瘤的显着生长抑制和增殖细胞数量的减少。 这些发现证实WRN是维持MSI结肠直肠癌细胞体内生长所必需的。
参考文献： Behan F M, Iorio F, Picco G, et al. Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens[J]. Nature, 2019, 568(7753): 511.
国际胰腺疾病研究小组（International Study Group of Pancreatic Surgery, ISGPS）起步于2005年成立的一个关于术后胰瘘的国际工作组（International Study Group of Pancreatic Fistula, ISGPF），最初的目标是达成一个关于术后胰瘘客观的国际性的共识，以便对不同的外科研究进行比较。研究组由全球各地的知名胰腺疾病专家组成，基本上都来自国际著名的、大手术量的中心，他们的临床经验都以经同行评议的科学论文的形式有案可稽。正因如此，该小组制定并最终发表出来的共识和相应定义和分类标准具备极强的指导性和实际可操作性。每份共识的出台都经历了细致严谨地讨论和审核，确保了质量，因此一面世即得到了广泛的认可和赞誉。不久以后，ISGPF更名为ISGPS。后续在外科领域知名期刊《Surgery》上陆续发表了一系列胰腺外科领域备受关注的共识或指南性质的文章，涉及：胰瘘，胰腺切除术后出血，胃排空延迟，胰腺吻合报告标准，术前病理结果的获取，交界可切除性胰腺癌，扩大的胰腺切除手术，标准的淋巴结清扫，乳糜漏，胰腺吻合方法，营养支持治疗，慢性胰腺炎手术治疗结果报告的标准，远端胰腺切除术后断面处理等议题。我们把这些信息做了总结，分享给读者。仔细研读这些文章，回顾这些共识意见的产生过程，可以深入体会到共识制定过程的严谨和不易。链接： 2005术后胰瘘原文 2016术后胰瘘更新 在ISGPS的定义推出之前，各个外科中心采用的定义标准不同，在不同的报告中，胰瘘（postoperative pancreatic fistula, POPF）发病率数据差异极大。直接导致的结果是， ISGPS回顾既往文献，发现几乎找不到两个完全相同的POPF定义，即便高度专业于胰腺外科的作者也无法提供一个简单、可靠的定义。当话题涉及到研究间比较时，谁也无法说服谁。2005年，为了便于后续研究工作的开展，ISGPF将胰瘘定义为：一般意义的胰瘘指的是胰腺导管上皮和另一个充满胰腺来源的富含淀粉酶液体的上皮表面之间形成的异常通道；POPF代表的是胰腺吻合处愈合/闭合失败，或与吻合口不直接相关的胰实质瘘（如起源于粗糙的胰腺表面的瘘），即从胰腺导管系统、胰腺实质或胰腺周围到某个空腔的瘘，而这个空腔并不一定有上皮覆盖（如经外科引流管引出）。在此基础上，将其分为三级。A级POPF：最常见，称作“一过性瘘”，没有临床意义。在处理上很少需要变动，在正常临床路径上很少需要改变。B级POPF：需要改变处理策略或调整临床路径，常会推迟出院，或者需要出院后再入院治疗。C级POPF：需要改变处理策略或调整临床路径，可能导致临床症状恶化，合并脓毒症和器官功能障碍，可能需要再度探查，延长住院时间。经过十余年的临床实践，积累了大量的文献证据，促使ISGPS在2016年对POPF定义做了更新，不再把A级瘘认为是真正的瘘，将之改称为生化漏（biochemical leak）；B级指需要改变临床治疗策略，带管超过3周或者需经内镜或经皮途径调整管道位置；C级则指需要再次手术或者继发一个或多个脏器衰竭甚至致死的情况。链接： 胰腺切除术后出血 ISGPS推荐的胰腺切除术后出血（post-pancreatectomy hemorrhage, PPH）定义建立在三个指标基础之上：发病时间，部位，出血严重程度。（1）发病时间或早（术后24小时内）或晚（术后24小时以后）；（2）位置可以在腔内（如胰腺表面、吻合处、胃/十二指肠溃疡/糜烂处或胆道出血）或腔外（如动静脉血管、手术区、外部缝合或钉合处或假性动脉瘤）；（3）出血严重程度可轻可重。将早期和晚期出血清晰客观地区分开来，有利于进一步分析比较引起PPH的原因，比如术中不恰当的止血；凝血功能异常；胰腺切除术后的并发症如假性动脉瘤，胰瘘，或吻合口瘘；或是切术和重建时的技术因素。早期和晚期PPH应该被看作是胰腺手术后两种不同的出血疾病群。轻度出血表现为少量或中等量的失血（血红蛋白浓度下降<3g/dl）并且没有或只有轻微的临床损害，不需要侵入性的干预（再次手术或是血管介入），保守治疗有效。重度出血是指大量的血液流失（血红蛋白浓度下降≥3g/dl），有可能危及生命的临床表现如心动过速、低血压或少尿；治疗上需要输血（>3个单位的红细胞）和/或需要侵入性的治疗措施。链接： 胃排空延迟 胰腺术后胃排空延迟（delayed gastric emptying, DGE）可以划分为A、B、C三个等级。A级DGE：术后第4-7天仍需胃肠减压或术后3天患者因恶心呕吐需要再次插入胃管，并且患者术后7天仍不能耐受固体饮食，但在术后14天之前可以恢复固体饮食；B级DGE：术后7天需重新放置胃管且术后8-14天仍需要保留鼻胃管，或术后14天仍无法耐受正常饮食，但在术后21天前可恢复固体饮食；C级DGE：术后14天仍无法拔除胃管或需要再次放置，或患者在术后21天前仍无法耐受正常饮食。A级DGE对正常胰腺术后病程进展的影响很小，只需细微调整，不会显著延长患者的住院时间。B级DGE可能需应用胃动力药物和营养支持，常会延长患者的住院时间。C级DGE患者则需要对临床治疗作出重大调整，如需肠内/肠外营养支持，以及对可能伴发的并发症的治疗，如胰瘘和腹腔脓肿。链接： 标准化的胰腺吻合记录 胰腺切除术后吻合有多种方式，没有哪一种方法具有绝对的优势。既往由于采集记录的信息不全，常导致不同研究间的结果缺乏可比性，建立一个用于记录和报告胰肠吻合的标准化分类体系，可以使未来关于某种胰肠吻合类型的出版物能够更加客观，并进行有效比较。ISGPS归纳出了一个新的分类方法，整合了胰腺残余组织相关因素，比如胰管直径、残端游离长度与腺体质地；以及胰肠吻合相关因素，比如使用胰空肠/胰胃吻合、胰管-粘膜吻合、胰腺残端套入（插入）空肠或胃；以及跨越吻合口的支架（内支架或外支架）使用等。除此之外，记录中还应提及辅助治疗措施的使用（比如预防性应用奥曲肽），表面使用或胰管内注射蛋白胶封闭，网膜包裹吻合口；使用的缝线材料（如普理灵、普迪斯、丝线等）和缝线规格；以及缝合技术（连续或间断缝合）。利用这个标准，可以鼓励对特定临床情况下使用特定吻合方式所得到的结果进行评价，继而形成针对特定胰腺残余组织情况的最佳实践指南。链接： 术前病理检查 影像学检查提示具备可切除性的胰头部占位，在没有取得组织病理的情况下，是否应该手术或接受其他治疗一直存有争议。争议的原因在于5%-13%接受手术的患者术后病理检查证实为良性疾病，在不必要接受手术治疗的情况下承担了手术带来的风险。如能在术前取得确定的病理结果，有助于避免无谓的手术。但不管是外科手术还是内镜活检，术前获取确定性病理结果的难度较大。考虑到胰腺癌早期诊断率低，手术时间窗窄，观察等待可能导致错失手术时机，ISGPS总结各国专家的意见形成共识，强烈推荐对于怀疑恶性的胰头部实性占位患者，可以在没有病理证据的情况下接受手术治疗；但对于交界可切除性肿瘤如要采取新辅助治疗，则必须取得病理依据。术中快速病理检查的实际价值也有较大的争议。在某些情况下，即便做了术中冰冻切片检查，也不一定能改变外科医生的切除决策。而且虽然冰冻检查阴性有助于避免不必要的胰腺切除，但假阴性率为7-26%，导致部分患者需要再次手术，增加手术难度和患者的痛苦。另外，在最终证实良性但已接受胰腺切除手术的病例中，30-43%为自身免疫性胰腺炎（AIP），随着认识深入，这种特殊类型的胰腺炎诊断率逐渐提高。对于高度怀疑AIP者，强烈建议在检测血清IgG4的基础上活检，如活检无恶性肿瘤相关特征，建议接受短期类固醇激素治疗。链接： 交界可切除性胰腺癌 53%的胰腺癌患者在确诊时存在远处转移，仅15%-20%的患者可能适宜做根治性切除，高达25%的患者为局部进展性疾病，肿瘤可能因侵犯周围主要血管而无法切除。针对此类患者，需建立一个标准，用于在术前判断其是否属于交界可切除性胰腺癌（BRPC）。影像学检查是评估肿瘤与血管关系的最主要手段，ISGPS建议术前以CT扫描为基础评估可切除性，静脉、动脉受累需要区别对待。目前BRPC被定义为：①无远处转移；②肠系膜上静脉（SMV）/门静脉（PV）受累及、扭曲、狭窄、闭塞时，远近段血管条件良好，允许切除后重建；③胃十二指肠动脉（GDA）短节段受累，或累及肝动脉，但未累及腹腔干；④肠系膜上动脉（SMA）受累周径≤180°。SMV/PV轴是胰头颈部肿瘤最常累及的血管，不同的侵犯程度导致治疗方法有所区别。ISGPS建议：针对孤立静脉受累的BRPC，没有证据建议患者应接受新辅助治疗。术中评估，如果肿瘤有可能做到R0切除，那么即便面临更多的风险，也可以行静脉切除，以期获得最大受益。如果实施静脉切除，建议要详细记录具体类型为：I型，静脉壁部分切除，直接缝合；II型，静脉壁部分切除，补片修补；III型，静脉节段切除，一期吻合；IV型，静脉节段切除，人工血管植入、至少两处血管吻合。这些记录将有助于后续研究的深入开展。影像学检查提示因动脉受累被诊断为BRPC的患者，建议接受手术探查，进一步明确肿瘤与动脉血管的关系。如探查确认动脉受累，强烈建议应将接受姑息治疗作为标准治疗方案。此外，针对动脉受累的情况，并没有I级证据推荐新辅助治疗。因此，此类患者只建议在前瞻性临床研究中接受新辅助治疗。如已接受了新辅助治疗，病情没有出现进展（远处转移）且患者体力状态评分合格，建议手术探查尝试切除。同理，非根治性切除手术也只适用于在开展临床研究的背景下进行。是否属于根治性手术，切缘的判定，要依赖病理检查结果确认，ISGPS强烈建议采纳英国皇家病理医师学院（RCPath）的病理检查程序和R1定义。报告肿瘤切缘应该包括：前、后、中央或SMV沟、SMA、胰腺断面、胆管、肠管共七处，这其中后切缘与SMV/PV轴、SMA切缘的意义最为显著。链接： 扩大的胰腺切除术 与交界可切除性肿瘤不同，局部进展性肿瘤侵犯相邻的器官，可能导致“不可切除”的预判。为了达到完整切除的目的，有时需要做切除额外器官的“扩大的胰腺切除术”。ISGPS对“扩大的胰腺切除术”概念专门做了梳理，界定了标准的胰头十二指肠切除、远端胰腺切除、全胰切除术的切除范围，以及相对应的扩大的胰腺切除术的定义。扩大的胰腺切除术在原标准手术范围的基础上，需要联合一个或多个脏器、血管、系膜结构的切除，具体切除的器官以及范围根据原发肿瘤的位置略有区别，由于临床数据有限，尚无法基于额外切除的具体器官进行分析，明确具体的预后评价标准。需要注意的是，单纯因为胰腺切缘阳性而需要向左或向右扩大胰腺切除范围不是扩大的胰腺切除术。扩大的胰腺切除术概念的确定，使得“可切除性”胰腺癌的概念范围有所扩大，当肉眼观察切缘阴性以及不存在远处转移，剩余或重建的内脏血管能够为保留的器官提供充足血供时，局部进展性肿瘤就可以被认为是“可切除的”。另外，也有很多此类患者接受潜在降期治疗（新辅助治疗，比如化疗或放化疗）后再接受扩大的胰腺切除术，虽然初步结果看起来很鼓舞人心，但评估这种方法对长期存活影响的数据还不够充分，有赖进一步研究，以专科为主导的多学科联合诊疗是发展的方向。链接： 扩大淋巴结清扫 可切除胰腺癌患者的淋巴结状态是生存的重要预测指标。但胰腺切除术中淋巴结清扫范围并非越大越好，扩大淋巴结清扫术带来的风险和生存受益存有争议，且争议较大，ISGPS的专家们在这方面仍有许多内容未达成共识。ISGPS已形成的共识是：日本的胰腺学会关于淋巴结分组的命名法被广泛接受。与标准淋巴结清扫术相比，扩大淋巴结清扫术的实际生存受益有限，ISGPS不推荐扩大淋巴结清扫术。胰头部肿瘤行胰头十二指肠切除时标准淋巴结清扫术应力争切除第5，6，8a，12b1，12b2，12c，13a，13b，14a，14b，17a和17b组淋巴结。ISGPS专家们对8p组淋巴结争议极大，未达成共识，故对常规切除第8p组淋巴结不做强烈推荐。同样由于争议，以及文献报道的差异，虽然有研究证实16b1组淋巴结发生转移的频率较高，但无法就常规切除16b1组淋巴结作强烈推荐。此外，为避免术后慢性腹泻、体重减轻等并发症，要注意只切除肠系膜上动脉右侧的淋巴结（14a，14b），而不推荐完整切除肠系膜上动脉旁淋巴结，不应切除腹腔干旁淋巴结。该淋巴结清扫术也适用于壶腹周围癌和有恶性潜能的囊性新生物患者。 胰体尾部胰腺导管腺癌患者行胰腺切除时标准淋巴结清扫应包括位于脾门部的第10组，沿脾动脉的第11组和沿胰体尾部下缘的第18组。第9组只有在肿瘤局限于胰体部时才建议切除。此外，淋巴结清扫对获得足够的淋巴结进行病理分期十分重要。ISGPS强调至少应切除12-15枚淋巴结以保证病理学N分期的准确性。阳性淋巴结与总淋巴结比例（阳性比，LNR）被认为是存活率低的重要预测因子。LNR越大，预后越差。LNR>是存活率的负面独立预测因子。病理医生在检查标本时，应明确该患者是否接受过术前新辅助化疗。接受新辅助化疗或化放疗之后，病理医生能检出的淋巴结数量减少。此时，可以接受淋巴结数<15枚的情况。术中发现标准淋巴结清扫平面以外有可疑淋巴结，应该将之切除送冰冻病理检查。对切除平面以外淋巴结阳性的患者，相对健康的接受胰腺切除手术，无法手术的接受姑息治疗，两种方式均是可以接受的治疗方式。链接： 乳糜漏的定义和分类 摘译 乳糜漏（chyle leak，CL）是腹部手术后公认的潜在严重并发症。ISGPS提出的乳糜漏定义为：术后3天或3天以后，引流管或引流部位或伤口引流出乳白色液体，其中甘油三酯含量≥110㎎/dL（）。ISGPS认为不管报道的引流量多少，CL都是有临床意义的，因此该定义没有整合纳入引流量数值。CL根据疾病严重程度、处理方法、住院时间分为3级。A级是指无临床相关症状的乳糜漏，不会延长住院时间，只需限制经口饮食，无需其他特殊治疗措施；B级需满足以下标准中一项：限制性鼻饲营养和/或完全肠外营养，介入影像引导下经皮穿刺置管引流或长期保留术中放置的引流管，或药物治疗（如奥曲肽）控制乳糜漏。B级常与住院时间延长直接相关。患者可能会原位带管出院或因乳糜漏再次住院；C级需要接受更多的有创治疗如介入影像引导下淋巴管栓塞/硬化、ICU治疗、手术探查和腹腔静脉分流，或由乳糜漏直接导致死亡。需要再次住院接受前述有创治疗的CL患者要由B级更改为C级。链接： 胰腺吻合的方法 摘译 “临床肝胆病杂志”微信公众号刊登链接 过去20年来胰腺外科医生一直在寻找PD术后理想的胰腺吻合（pancreatic anastomosis，PA）重建方法。直到目前都没有形成某一种PA方法效果最优的统一认识，由PA导致的严重并发症发病率仍然很高。各医学中心完成PA的方法，以及在胰管支架、生长抑素类似物、引流以及其他假定可能降低CR-POPF发生的辅助措施的使用方面存在巨大的地区间差异。ISGPS关于PD术后PA的立场声明是：不管是胰胃吻合还是胰肠吻合，CR-POPF的发生率没有实质性差异。处于职业生涯早期的外科医师，持续采用某一种标准化的技术是减少CR-POPF发生率的可能的解决方案。不常规推荐内支架或外支架，但对高危胰腺，可考虑使用外支架。只应在高危患者中考虑常规应用生长抑素类似物。对于可以忽略/低POPF风险的患者，可以不放置预防性腹腔引流；对于中/高风险的患者，如果术后第1天引流液淀粉酶活性小于5000U/L，可在术后第3天早期拔除引流管。不推荐特殊缝合材料，组织密封剂以及生物补片。胰瘘风险评分是CR-POPF的预测工具，可以帮助选择性应用生长抑素类似物和胰周引流。胰腺外科领域需要高质量的，多中心的RCT专门评估特定的术中情境。链接： 胰腺手术的营养支持与治疗 摘译 营养不良是手术相关并发症公认的危险因素，因此术前营养状况的评估应常规进行。除体重减轻量和体重指数外，还应在术前评估肌肉减少症和肌肉减少性肥胖，它们是近远期预后不良的有效预测因子。现有资料表明，胰十二指肠切除术后，某种特定类型的胃肠重建技术，在营养方面，并未显示出具有任何确切的优势。术后早期恢复口服进食是安全的，在加速康复治疗原则下应予以鼓励，但是如果术后出现严重的并发症，或者经口进食耐受性差，应立即补充人工营养。目前，对于存在不严重的术后胰瘘（即所谓的生化瘘）但临床症状稳定的患者，并没有足够的证据表明禁食有益，但是，对存在临床相关性胰瘘的患者给予经口饮食时，需要特别关注。当需要人工营养支持时，只要有可能，都应尽量选择肠内营养而不是肠外营养。手术后，无论胰腺切除类型和术后重建方式，都应仔细监测是否存在胰腺内外分泌功能不全。虽然粪便弹性蛋白酶-1是用来监测胰腺外分泌功能不全最简便易用的方法，但其敏感性和特异性较低。胰十二指肠切除术后以及局部晚期疾病的患者都应常规接受胰酶替代治疗，且术后持续至少6个月，原因是未经治疗的胰腺外分泌功能不全可能导致严重的营养紊乱。链接： 慢性胰腺炎手术治疗结果的报告 为了规范慢性胰腺炎手术治疗后结果报告的框架，ISGPS制定了本标准。共包括4个方面的核心信息：术前的临床基线；病变腺体的形态学；新的，标准化的手术专门术语；最小化的结果数据集。4项内容集合到一起，反应报告结果的综合框架。采用这个标准，有助于进行各个中心间的比较研究，帮助改善慢性胰腺炎的诊治。具体的相关信息如下。临床基线信息包括：病因，症状持续时间，阿片类药物的使用，使用时间，有无糖尿病，有无外分泌功能不全，前期干预措施（放射，内镜或外科），术前生活质量（EQ-5D-5L或者类似评分），术前工作情况。形态学信息包括：最大胰管直径，胰头前后径，胰腺腺体钙化，胰管结石，胰管狭窄，门静脉通畅状态，合并胆道狭窄，合并十二指肠狭窄。手术术语信息包括：纵向胰腺空肠吻合，纵向胰腺空肠吻合合并胰头部分切除，保留十二指肠的胰头次全切除伴胰颈横断，保留十二指肠的胰头次全切除不伴胰颈横断，胰十二指肠切除，全胰切除+ -胰岛自体移植，远端胰腺切除+ -脾切除。结果数据包括：采用Dindo-Demartines-Clavien分级的住院病人并发症发生率，术后阿片类药物使用，术后糖尿病，术后外分泌功能不全，住院时间和再入院率，90天内再手术率，手术病死率（住院时，90天内，12个月内），术后生活质量（EQ-5D-5L或者类似评分），术后工作情况。链接： 远端胰腺切除术后胰腺残端的处理 在回顾总结了一系列采用ISGPS制定的POPF定义的文献资料后，其中包括16项随机试验，ISGPS制定了（关于远端胰腺切除术后胰腺残端处理的）一组共识，包括14个方面的信息。达成强烈共识的是：不管是采用手工缝合或者闭合器闭合的方法处理胰体尾切除术后胰腺残端，POPF发生率没有差别；闭合器闭合的方法并不适用于所有的胰体尾切除；不管采用能量组织闭合器械或者化学闭合器械或者联合使用这两种方法，不影响POPF发生率；开放手术，腹腔镜手术或者机器人手术，POPF发生率没有差别；POPF发生率与一个或者多个患者本身有临床意义的风险因素有关联。在预防性使用生长抑素类似物，支架，残端关闭，残端吻合，和腹腔引流这些方面，仅达成较弱的，或者有条件的共识。达成强烈共识的上述几个方面的信息对改进临床实践以及（有关事项的）优先级设定有意义。而对8个较弱的共识，有待新的改进，以及大型多中心研究来决定未来临床实践的关键环节。虽说专家共识的循证医学证据等级低于随机对照研究，但在胰腺外科要开展真正的随机对照研究十分困难，而且，即便已经成功开展的研究，有时因为采用定义标准的不同，结果也缺乏可比性。从这个角度来看，ISGPS的系列共识指南具有非常重要的意义。虽然有些定义或共识其实非常简单，但它的意义在于为世界各中心的研究数据相互比较提供了一系列参考标准，以此为准开展研究，结果的可比性得到提升，有助于更高级别循证医学证据的产生。国内有病例数的优势，参考ISGPS共识开展研究，能够产生强有力的循诊医学证据，有利于我国的胰腺外科专家发出自己的声音，对胰腺外科发展具有重要的意义。但读者也需要客观地看，ISGPS系列共识指南也有局限，在实际临床应用时需要注意，别国的经验有时并不能照搬，而是需要适应我国国情。令人鼓舞的是，以苗毅教授为代表的中国胰腺专家的身影出现在上述共识的制定以及文章的撰写发表过程中，有理由相信这些知识和经验的积累，也必将极大地促进我国胰腺外科事业的规范化发展，未来可期！注：以下是关于ISGPS共识的相关介绍文章。
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论文末尾标注【参考文献】处编写参考文献内容、出处等信息，格式如下案例编写：引用地标示号 文献作者 文献名称 文献出处（期刊、文摘、组织刊物） 年份刊号页码等［1］裴新宁. “学习者共同体”的教学设计与研究[J].全球教育展望，2001(3)：10-15.
三者是互相独立的疾病，但在疾病的发展过程中，又存在一定的联系，换言之，就是肝炎，有发展成肝硬化和肝癌的可能。
由乙肝所导致地一些相关性地肝癌，就是乙肝相关性肝癌，确实乙肝是肝癌地很重要地一个因素。那么，我们国家肝癌地发病原因当中最常见地就是乙肝，由乙肝所导致地肝癌已经占到了80%以上。所以，乙肝病毒携带者是需要进行定期地随访检查，要结合实际情况来处理。如果出现了反复地肝脏功能不正常，有抗病毒治疗适应证地，可以考虑抗乙肝病毒治疗。长期地进行定期随访，休息好，戒烟戒酒，避免熬夜劳累，一般来说就可以很好地减少一些肝癌地发生。肝癌主要是因为一些肝脏损伤地因素持续地存在所导致地，所以去除一些诱因，这是最关键地。
大多数肝炎的预后是良好的，得了急性肝炎可以顺利恢复，一般不会演变为肝硬化和肝癌。但是，也有少数乙肝病人长期不愈，逐渐发展为肝硬化。据调查，我国肝硬化病人中的75%~80%是由慢性乙肝发展而来的。由乙肝演变成肝硬化的原因很多，例如，得了肝炎后，休息不好，过早地从事体力劳动；营养不良，蛋白质摄入不足；过多饮酒，慢性酒精中毒；乙肝病毒反复增殖复制；治疗不及时或不彻底；在患病期间或恢复期间，误用了伤肝药物，加重了肝脏损害，等等。专家指出，原发性肝癌，尤其是原发性肝细胞肝癌与肝硬化有着十分密切的关系。研究表明，肝癌病例中的80%，甚至100%合并肝硬化。有人说，肝癌几乎是在肝硬化的基础上发展起来的。肝癌主要与大结节性肝硬化有比较直接的关系，而大结节性肝硬化又主要是乙肝病毒长期感染的结果。
虽然许多肝癌病人并无肝硬化病史，甚至没有明确的肝炎病史，但是病理学证明这些肝癌病人中确实有很多人合并肝硬化，而且在这些肝硬化的组织中证实有乙肝病毒的存在。现在，乙肝与肝癌的关系已经引起了人们的高度重视。流行病学调查证明，得过乙肝的人比没有得过乙肝的人发生肝癌的机会要高10~30倍。研究发现，在原发性肝癌病人中80%以上血清乙肝标志物阳性，其中以乙肝核心抗体（抗-HBc）阳性最多，同时在肝癌细胞内可见到乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）整合现象，这些病人又往往在若干年前已有e抗原转变为e抗体。这些似乎可以说明，乙肝、肝硬化与肝癌三者之间存在着联系。虽然不能说，乙肝、肝硬化与肝癌之间存在必然的联系，但是，三者之间的一定联系是存在的。也就是说，如果乙肝未能进行及时而有效的治疗，发展为慢性活动性乙肝后，演变为肝硬化，又未进行及时有效的治疗，这很有可能进一步发展为肝癌。若乙肝能得到及时有效的治疗，就可以完全治愈，即使不能彻底治愈，也可以控制病情。万一演变为肝硬化后，若能及时进行有效的治疗，也可使肝硬化消退控制病情使向肝癌发展的危险大大减少。
这些导致肝硬化发展的各种肝脏疾病包括非酒精性脂肪性肝炎，自身免疫性肝炎（AIH），原发性硬化性胆管炎，威尔逊病，原发性胆汁性肝硬化（PBC）和1-抗胰蛋白酶（A1ATD）缺乏症。 某些药物和毒素也是肝癌发展的危险因素。 最近几十年中这些肝脏疾病的肝癌发病率增加。
对于肝癌的治疗包括全身化疗，激素治疗，靶向治疗，免疫治疗，局部区域治疗，手术切除和肝移植。 本文讨论与原发性肝癌有关的潜在肝脏疾病，并讨论原发性肝病的治疗作用，因为它会影响肝癌的发展。
丙型肝炎病毒
慢性丙肝病毒现在是全世界与感染相关的死亡的最常见原因，目前大约有至亿人被感染。未经治疗的慢性丙肝病毒感染会导致肝功能恶化并导致肝衰竭。 肝损害的过程是无法预测的，可从稳定的肝功能到突然的肝功能衰竭。
丙型肝炎病毒是美国和欧洲肝癌的主要原因。 对丙肝病毒感染与肝癌发生之间的关系进行了密切研究。 肝细胞的持续发炎和破坏是导致癌变的最重要原因。 细胞更新导致分化差的肝细胞增殖并发展为发育异常的结节和肝癌。 一旦诊断出肝癌，丙肝病毒患者肝脏中的炎症程度也与预后相关。 这使得基础丙肝病毒的治疗对结局至关重要。
丙肝病毒目前有6种主要基因型（1、2、3、4、5和6）。 基因型1，特别是1a，在美国最常见，因为它代表了丙肝病毒人群的58％。 基因型1b占丙肝病毒人群的21％，其次是基因型2（占15％）和基因型3（占5％）。 传统上，基因型在选择治疗方案中起着主要作用。随着近来以非干扰素为基础的新疗法的激增，根据基因型，是否存在肝硬化以及是否存在与NS5A耐药相关的变异来选择特定药物。现在有一种泛基因型DAA，索非布韦/维帕他韦，已被批准用于治疗基因型1至6，持续的病毒学应答（SVR）是降低肝癌风险和改善预后的最重要因素。
进行的30项不同研究的荟萃分析确定， 丙肝病毒的治疗可大大降低肝癌发生的风险。 与接受治疗但未达到病毒学应答的患者相比，达到病毒学应答的患者发生肝癌的风险较低。 即使在已建立的继发于丙肝病毒的潜在肝癌的背景下，研究发现病毒学应答患者的总生存期也比持续丙肝病毒阳性RNA病毒负荷的患者更高（15个月比个月）。
乙型肝炎病毒
全世界估计有亿人患有慢性乙型肝炎（CHB），这是 全世界肝癌的主要原因 。 乙肝病毒患者中肝癌的风险为2％至5％，即使没有肝硬化也可能发展为肝癌。 但是，发展为肝癌的乙肝病毒患者中有70％至90％会患有肝硬化。 与肝癌风险增加相关的因素包括男性，年龄增加和某些遗传多态性。 由于乙肝病毒和肝癌之间存在关联，因此对这些患者进行肝癌筛查至关重要。
几项研究表明，乙肝 治疗后发生肝癌的风险降低了约50％至60％。 使用潜在的慢性乙型肝炎治疗具有统计学上显著降低肝癌的风险（危险比[HR]：）。一项为期35个研究的荟萃分析，纳入59 201名参与者，进一步证明了治疗免疫活性慢性乙型肝炎对于整体降低肝癌的重要性。 当前的抗病毒疗法旨在抑制乙肝病毒复制并减少病毒载量，引起乙型肝炎e抗原的丢失，以及引起乙型肝炎表面抗原的丢失。 这些抗原的存在与发展肝癌的风险增加有关。 美国肝病研究协会（AASLD）制定的实践指南建议对免疫活性期疾病的患者进行慢性乙型肝炎治疗，以减少肝硬化，代偿性肝病和肝癌。
脂肪肝
非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）分为非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 在非酒精性脂肪肝（NAFL）中，存在肝脂肪变性而没有炎症的证据，而在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，肝脂肪变性与肝脏炎症相关，从组织学上讲与酒精性脂肪性肝炎没有区别。据报道， 全世界非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的发病率在6％至35％之间。 非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的管理基于生活方式的改变，其目标是逆转可能导致疾病进展的因素。 体重减轻占总体重的3％至5％已被证明可改善脂肪变性，进一步减轻体重达10％对减少甚至逆转炎症和纤维化有益。 高脂血症，糖尿病和肥胖症的医学治疗也与改善预后有关。
目前的研究表明， 非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是一种肿瘤前期疾病，其总体死亡率增加，并且发生肝硬化并随后发展为肝癌的风险很高。
在没有肝硬化的情况下，非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者也会发生肝癌，这使其越来越难以治疗。 非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）向肝硬化和肝癌的进展与肥胖和胰岛素调节异常有关，这表明动态过程受多种因素影响。据估计，所有非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者中有20％会发展为肝硬化，而这些患者中有45％在诊断为肝硬化后的10年内将失代偿。
非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的治疗选择有限。 体重减轻10％和运动可以改善脂肪变性 ； 但是，理想的饮食和有组织的锻炼计划尚不为人所知。 对于那些无法减肥的人，减肥手术已被建议作为一种选择，因为它可以改善甚至逆转非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）。对于没有肝硬化的非糖尿病患者，应将800 IU / d的维生素E视为一线治疗选择，因为在该特定人群中维生素E与肝脏组织学的改善有关。 熊去氧胆酸，二甲双胍和o-3脂肪酸等其他疗法尚未得到一致证明可改善脂肪变性，因此未作为非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的治疗选择。鉴于丙型肝炎的发病率不断提高和新的治疗选择，预计在未来30年内，最常见的肝移植适应症将是非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）所致的肝硬化。
自身免疫性肝炎
自身免疫性肝炎的特征有以下四个主要因素：慢性肝炎，组织学上观察到的界面性肝炎，高球蛋白血症，以及自身抗体样抗核抗体，抗平滑肌抗体和肝/肾微粒体抗体的产生。
早期诊断和治疗对避免进展为肝硬化和肝代偿失调至关重要。 可以用免疫抑制药物开始治疗，终点是转氨酶的正常化，高球蛋白血症的减少和组织学的改善。
与长期以来一直认为自身免疫性肝炎的恶性风险可以忽略不计的观点相反，肝内和肝外恶性肿瘤的风险仍然存在。 在肝硬化的情况下尤其如此。自身免疫性肝炎的相对罕见性使得很难确定肝癌的发生率，但是研究表明，潜在的肝病和长期的免疫抑制治疗均可导致恶性肿瘤的发生。自身免疫性肝炎中肝癌的主要危险因素包括肝硬化超过10年，失代偿期表现为门脉高压，免疫抑制超过3年和男性。 自身免疫性肝炎中肝癌的治疗选择因病变的大小和数量以及是否存在转移性疾病而异，但是，肝移植仍是一个选项。
其他病因
其他几种潜在的肝脏疾病也可能导致肝硬化的发展，并最终导致肝癌。 遗传性血色素沉着症是一种常染色体隐性遗传疾病，其中铁的逐步积累会导致充血性心力衰竭，糖尿病和肝硬化。纯合性遗传血色素沉着病的患病率估计在％至％之间。患有已知肝硬化的遗传性血色素沉着病的患者发生肝癌的风险增加了将近20倍。血色素沉着病的早期发现和治疗将显著降低发病率和死亡率。
威尔逊病是一种罕见的常染色体隐性代谢紊乱，发病率估计为4万分之一。尽管遗传性血色素沉着病的肝癌风险似乎不高，但肝损害和随后发展为肝癌的风险却很高。 表现和病理特征的变异程度可归因于遗传变异的异质性。 铜超载在肝损伤和肝硬化的发展中起关键作用，但是是否与致癌过程直接相关尚待确定。 预防肝癌取决于早期诊断和治疗，以防止长期肝损害。
原发性胆汁性肝硬化是一种自身免疫性进行性胆汁淤积性疾病。 它最初通过形成肉芽肿引起导管损伤，最终导致肝硬化的发展。 关于PBC背景下肝癌患病率的数据存在矛盾； 然而，据观察，晚期PBC（III或VI）患者的肝癌发生率增加了％。
α1-抗胰蛋白酶缺乏会导致肝脏中过量的1-抗胰蛋白酶蛋白质异常沉积，并最终导致肝硬化的发展。 提示A1ATD患者的肝癌发生率较高，这种发展在没有肝硬化的情况下可见。药物和毒素也可能是肝癌发病的原因。 这种进展涉及药物性肝损伤（DILI）的发展，最终导致炎症，纤维化和肝硬化。 引起肝损伤的最常见药物类别是抗生素，抗癫痫药，非甾体抗炎药，免疫调节剂以及各种草药和饮食补品。 通常，进展为肝衰竭的药物性肝损伤预后很差。
肝癌的监测和预防
对于非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者，监视不力是一个长期的问题。 他们的肝癌风险常常被低估，该疾病数十年来通常没有症状，并伴有多种合并症。 在一项研究中， 有％的丙肝病毒相关肝癌患者，％的酒精相关肝癌患者以及仅％的非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者通过监测发现了肝癌。 非肝硬化性脂肪肝中肝癌的发生进一步影响了早期检测肝癌的最佳筛查策略的不确定性，而肝癌对于根治性治疗至关重要。 肝硬化患者（每六个月进行腹部超声检查）采用的一般性肝癌筛查程序。由于总人群中非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的高患病率而没有成本效益。 五分之二的非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）管理指南中的每一项都支持对个体进行肿瘤学随访，特别是对于肥胖和糖尿病患者。目前尚无针对非肝硬化患者的具体建议。
二甲双胍的使用最近已通过胰岛素依赖性和非依赖性机制与抗肿瘤作用相关联。 一项荟萃分析包括334307例糖尿病患者中的22650例肝癌，得出的结论是，使用二甲双胍可将肝癌的发生率降低50％，磺酰脲或胰岛素可增加肝癌的发生率，而格列酮则无变化。
他汀类药物还可以通过抗增殖，促凋亡，抗血管生成和免疫调节作用降低癌症风险。 对26个随机对照者进行系统的荟萃分析包括将近150万患者和4298例肝癌在内的临床试验表明，在调整潜在混杂因素后，使用他汀类药物可使肝癌发生率降低37％。 尽管不能给出明确的建议，与胰岛素或胰岛素促泌剂相反，患有肝癌高风险的糖尿病患者应优先用二甲双胍治疗。 应将他汀类药物用于患有非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的受试者，不仅要降低肝癌风险，而且考虑到他们增加的心血管事件风险。
总结
肝病的各种病因在原发性肝癌的总体预后中起着重要作用。 尽管肝硬化的快速发展似乎增加了各种肝病患者的肝癌发生率，但了解丙肝病毒，乙肝病毒和遗传性血色素沉着病可不发展为肝硬化而直接导致肝癌，这一点很重要。 应积极地进行各种肝病的治疗和管理，以减少发展为肝硬化的进程，这将使肝癌的发生率降低。