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清华博士若10月份毕业提交所需要的毕业论文后，可选择开始工作或者继续深造。清华博士10月底毕业，首先是完成了博士毕业所需要的毕业论文发表和符合要求。博士毕业，也和其他阶段是一样，有很多选择。重要的是要学好真本领，把自己的能力提上去，把自己的视野打开。高等教育领域去就职继续深可以造成很多博士未来发展的新形势，特别是高水平的院校学生，提升自身的科研能力或是一种更好的选择。
不算。论文查重文献综述是指在撰写研究论文时，作者从已发表的文献中检索出可以用于论文写作的信息，并将其进行总结和归纳，以获得有关某一特定主题的总体概况。它与查重并不相同，查重是指检查论文中涉及的内容是否重复，是否抄袭其他文献或他人的作品，以及是否符合某种文献准则和标准。查重文献综述可用于论文的写作，但不能用于计算论文的重复率。
编者按：2020年10月17日，医疗 科技 ·未来投资云峰会揭幕。雷锋网(公众号：雷锋网)邀请到红杉中国、深创投、软银中国、高榕资本、联想创投、点石资本、启明创投、国科嘉和、远毅资本的多位顶级观察者，以云峰会形式，从投资角度剖析医疗大数据、药企创新服务、医疗机器人等多个医疗 科技 新领域的投资逻辑和项目经验。
大会的开场，在蓝驰创投执行董事秦祯的主持下，软银中国资本合伙人江敏、联想创投总经理梁颖、高榕资本医疗 健康 投资顾问于江涛、深创投东北片区总经理李海永几位嘉宾，以《医疗 科技 投资的未来十年》，展开了一场圆桌访谈。
以下为圆桌访谈的线上分享内容，雷锋网作了不改变原意的编辑及整理
蓝驰创投秦祯（主持人）： 蓝驰创投1998年在硅谷成立，2005年进入中国，目前在中国管理多支美元，以及人民币基金，总管理规模达到100亿人民币，投资超过120家优秀早期创业企业，覆盖企业服务、 科技 消费、以及医疗领域，医疗中的代表案例包括春雨医生、水滴、善诊和南燕 科技 等等。
第一个问题我想问问联想创投的梁总，我知道您在联想建立了首个机器人实验室和计算机视觉实验室并曾担任主任，对于这些领域的发展认知肯定更早，且更透彻一些。
我们看到机器人和CV技术在医疗的发展好像处于两个极端，像CV技术，国内相比国外做的更快，很多企业都在谈“出海”，但机器人我们就慢得多，还没有出现一个像“达芬奇”，更多企业在谈国产替代，这个现象背后的原因是什么？
联想创投梁颖： 联想创投确实在设备领域投入要多一些，比较早布局CV和机器人领域，对工业、医疗问题也有所了解。
从技术角度来看，CV技术在20年前就已经发展成熟，当时问题在于计算能力存在瓶颈。
现在深度学习、监督学习、无监督学习，以及人工智能算法芯片的发展，让计算变得容易，处理、分析所需要的时间也极大缩短，市场商业化也变得更加容易，在人脸识别、图像识别等多个领域都已经有所应用。
CV的技术核心就是算法，算法本身迭代非常快，一种新的技术框架出来，研究人员就会发表论文，其他人很短时间也能同样跟进、模仿，所以各个企业算法技术领先周期并没有那么长，甚至在相同起跑线。
整体来看，CV产业化的问题在于怎样去适用实际应用场景，去解决更多的实际问题。
手术机器人本身是一个多学科融合的技术平台，既需要对医疗知识有所认知，了解医生手术过程中的操作步骤、手术条件、医生对机器人产品的操作方式；还需要从机器角度，掌握传感器、控制端、操作系统，以及紧急情况下的可靠性。
手术机器人不像PC，遇到问题可以重启，手术室里的医生和病人没有等待“宕机”的时间和假设。
所以机器人行业，其实是一个多学科的大融合，每一点出现短板都无法应用。而现在国内的手术机器人，很多技术瓶颈都没有解决，核心传感器、控制器、输入电机、操作系统等生产元素都来自海外。
当前阶段，我们还止步于简单的系统集成，只是把各个系统搭建好，进行集成就可以，但谈到对比甚至国外产品，就比较困难。
其实国内早在十几年前就已经开始布局手术机器人，863项目就一直在推进这件事，现在市面上大部分机器人项目，一方面就是之前的预研转化，另外就是海归学者带回来的经验复制。
现在来看，受限于核心技术、生产制造工艺的限制，手术机器人还存在许多困难。而且医疗赛道本身就需要长周期的研发和临床认证。
蓝驰创投秦祯（主持人）：在机器人方向，我在补充一个问题，手术机器人很多都和术室相关，我们之前注意有四个机器人赛道：第一类就是外科手术机器人，执行包括腹腔、胸腔内的手术，代表就是达芬奇；第二类是就是骨科，像Mazor、天智航等等；第三类就是神外手术机器人；第四类是新一点的，像法国的心血管介入手术机器人。在中国，您觉得其中哪一类会最先跑出来？
联想创投梁颖： 我觉得相比其他，腹腔类产品最为复杂，也就是达芬奇做的，这个领域，目前国内最主要的趋势还是国产替代。
其他专科领域，不管骨科、神经外科、介入类的产品，国外也刚刚开始，许多产品还不适合中国市场，这些赛道中国可能还会有弯道超车的机会。
蓝驰创投秦祯（主持人）：高榕资本于总，您本身就是生物医学出身，同时做了很多年的医疗 科技 研究和工作，那现在医疗行业正在出现哪些创新型技术，这些技术现在处于什么阶段？创新型医疗企业，如何平衡技术创新和商业化变现问题？
高榕资本于江涛： 这里我主要想分享一下与治疗相关的生物技术。
回顾生物 科技 发展的 历史 ，从来没有像现在这样，出现了这么多技术和技术组合，针对原来没有办法治疗的疾病和领域，研究出更多的治疗手段。
几个比较重要的方向：
第一，就是最近被刷屏、刚刚获诺贝尔奖的基因剪切技术。 它给科学家一把“魔剪”，使得一切皆有可能，让大家的想象力可以充分释放。
这个技术的发展时间很短，但现在已经进展到了临床治疗阶段，这种发展速度本身就是一种突破，但肯定还存在一系列的问题，例如脱靶，以及落地的伦理问题。
第二，细胞治疗。 这个方向虽然很早就有 探索 ，但最近几年热度开始快速升高，包括临床中对T细胞的各类改造，从治疗血液肿瘤到实体肿瘤的一系列尝试等等。
CD19靶向的CAR‐T，给肿瘤治疗领域带来了新的希望。其中几个适应症已经率先跑通，获得美国FDA批准。国内也有一些厂家的产品在临床试验阶段，很有可能在近期获批。
但这个领域也是最近5年之内才兴起的，还存在成本比较高、周期长，只能治疗血液肿瘤、不能治疗实体肿瘤，治疗后还有很高复发率等问题。
第三，免疫治疗。 这个领域最高的热度就是针对PD1、PDL1的阻断抗体治疗。目前很多肿瘤领域企业都研发出了自己的PD1、PDL1抗体药物。
这方面国内医疗公司跟进的速度非常快，但扎堆以后也导致边际效应迅速递减。对于投资机构和创业者来说，也导致PD1、PDL1抗体药物越来越不值钱。
免疫治疗方向，大家都在进行新 探索 。其中包括组合治疗办法，以 PD1、PDL1抗体为基石的组合治疗，寻找更多合适的组合药物，提高治疗和反应百分比。
除此之外，科学家也在寻找下一个像PD1的新超级靶点，这种靶点一旦发现，相信可以给创业着和投资机构带来超额回报。
还有基因治疗领域。因为这次疫情，mRNA疫苗也被再一次炒热，mRNA疫苗本身是用来治疗癌症的，现在做应急新冠疫苗也取得比较好的效果。
另外还有病毒载体改造、递送药物脂质体等技术，这些技术使原来不能成药的靶点也能逐步在治疗领域得到发展。
总之，现在的生物技术发展已经进入到井喷状态。虽然大多数还处于早期研发阶段，但未来10年，很多技术都会落地到临床和治疗当中。
关于创新医疗企业如何平衡技术创新和商业变现这一问题，创业者和投资人都深有体会。这需要每个人对自己手里的创新技术有清晰定位，清楚技术价值在哪里。
平台型技术，就需要做整合、合作、服务、转化，体现阶段性价值；治疗型技术，就需要推进临床，用临床数据在资本市场实现自己的价值。
蓝驰创投秦祯（主持人）： 像细胞治疗CART、PD1/PDL1都是很明显的案例， 领域虽然发展势头非常成熟，但竞争非常激烈，同一靶点里有多家企业在竞争。对于这种市场，您有哪些经验可以分享给创业者。
高榕资本于江涛：
从细胞治疗和免疫治疗方向，现在国外已经有很多可以参考的案例，国内主要还是走跟随策略。而随着跟随门槛越来越低，一个市场里面，如果同时存在两三家、三四家的情况还比较良性。
但像PD1这种，一下出来10家、20家企业，最后生存下来只可能是前5。如果希望在这个行业创业，可能就只有联合治疗，用PD1抗体形成基础药物，再联合其他靶点，实现更好的治疗效果。
在CAR-T领域，则主要是考验创业者能否解决治疗中的实际问题，例如降低CAR-T细胞生产的成本，降低病人的支付成本，等等。如果能够在任何一个细胞治疗领域，从血液瘤进展到实体瘤，将会是一个非常重要的进展。最后，还有CAR-T治疗肿瘤复发性的问题。
我觉得在细胞治疗领域，真正的创业还是要回归科研本身，从技术角度来解决医疗领域的瓶颈问题。
蓝驰创投秦祯（主持人）： 深创投李总，我们最近看到一个统计，深创投投资的医疗企业里，有多家近期都在深圳科创板上市，能不能给大家分享一下，这些企业市值增长了多少，都是哪种类型的企业，给深创投带来多少的回报？ 此外，医疗企业在科创板现在是怎样的行情，更建议哪些类型企业去尝试？
深创投李海永： 目前深创投医疗领域投资企业上市数量已有20余家，其中仅科创板就有4家，以创新药和医疗器械为主，收益在5-10倍之间，有些项目我们投资了多轮。
深创投布局医疗投资领域相对较早，投资的赛道包括创新药研发、细胞治疗、高端医疗设备、基因测序及数据分析、体外诊断、医疗信息服务、宠物药等。
近两年，我们医疗领域投资的项目正在向前端转移，原来是进入三期临床才投资，现在是完成了一期临床或者临床前期就已经开始投资，这和投资团队的专业能力提高有很大关系。
我们看科创板一年多的数据，已经有30多家医药企业上市，主要集中在创新药研发，高端耗材、医疗器械领域。经过前一段的调整期后，目前大部分医药股又创了股价新高，这一方面是由于企业经过发展，利润大幅提高，市值相应增加。
另一方面则是由于投资者对创新药的认识越来越深，创新药作为重磅产品得到了资本市场的认可。而从整个A股市场来看，截止到2020年7月底，诞生了20余家千亿医药企业，多数为细分市场龙头，以创新药居多，医疗器械次之。
近几年医保政策调整，4+7带量采购持续推进，对仿制药带来了较大影响，创新已经成为行业共识。国内创新药市场现在不足100亿美元规模，未来发展空间巨大。同时，近几年国内高端医疗器械发展很快，天智航今年上市表现比较好，建议更多高端医疗器械企业能够选择科创板上市。
蓝驰创投秦祯（主持人）：后疫情时代，医疗市场投资趋势都非常火热，也是一次全新的洗牌，各个资本都有很多大动作。在医疗市场上有哪些就是趋势的变化？哪些领域经过疫情，有的加持，哪些领域出现一些业务方面倒退或重新洗牌？
深创投李海永： 本次疫情，来得比较迅猛，大家刚开始没有防范意识，到后来的完全遵守防疫纪律，主动做好防护，是对全民的一个 健康 教育。疫情之后，很多医药股的股价都大幅攀升，现在逐渐回落到正常水平。
我个人觉得，本次疫情提高了全民的 健康 意识，对二类疫苗、个人防护用品利好。原来，我们只注射一类疫苗，像流感疫苗、肺炎疫苗、宫颈癌疫苗等二类疫苗注射的比较少，疫情过后，需求将会逐渐扩大。
目前还没发现某个细分医药行业因疫情引起倒退，仿制药受国家政策影响会大一些，但在一定阶段还会是市场主流。
蓝驰创投秦祯（主持人）：我们蓝驰创投对这些领域也有做了一些调查，发现互联网诊疗在疫情期间就迎来很好的发展趋势，各个互联网诊疗链条发展趋势都比较快，不知道其他嘉宾对这些行业怎么看？
联想创投梁颖： 我认为除了疫情，更大视角还有中美之间，国内消费升级等等。疫情这件事，是一个触发点，让更多矛盾和现象都集中呈现出来。
国家政策在向国内医药和器械企业倾斜，要求采购更多国产医疗设备，对整个产业影响非常大。
大家会发现，去年医疗投资动作还远远没有这么多，更多资本都只是把医疗当做抗经济周期风险的赛道之一。
但今年情况完全不一样，科创板、注册制等新政策大力支持生物医药企业，也为投资机构退出提供了很好的路径。
医疗已经成为各个投资机构最力捧的赛道，很多资本和投资人都想进入，但这和3年前的AI情况比较类似，有一些过热了。
高榕资本于江涛： 疫情只是一个突发性事件。从行业发展来看，国家人口老龄化趋势肯定会助推医疗成为一个大的赛道。这个认知本来就存在，疫情只不过起到了加速的作用。
变化主要在两方面：一类是政策，另一类是心理。
首先从政策上说，疫情让国家、乃至全世界对医疗基础设施建设有了新的认知。未来医疗基础设施建设上肯定会有比较大的投入，带来更多医疗信息化、医疗产业化的机会。
其次从人的心理上，大众、创业者、投资人都认为医疗变得更加重要。
但医疗本身其实是一个长周期赛道。医疗投资也好，医疗创业也罢，大家不能跟风，要做好自己的事，投资还是需要按照自己既定的节奏，既定的计划执行。
现在医疗市场确实有一些过热，医疗项目一上市、一融资，就有很多人涌上来，估值也抬得很高，长期一定会出现价值回归，大家更重要的是把心态放平。
蓝驰创投秦祯（主持人）：新技术进入医疗领域，往往给人的热度很高，那么作为医疗投资人如何判断解决的需求是真需求还是假泡沫，大家有没有自己的方法论或评判标准。
高榕资本于江涛： 技术评判本身并不难，需要认识到企业科研进展到什么程度。
对于器械，在于是不是能够成为一个成熟的系统；对于创新药，在于治疗机理是否清楚、实验数据是否令人信服。
另外要评判新技术能解决多大的问题。有一些赛道比较大，市场也比较大；而有一些赛道则比较细分，比较专业，相比而言价值差别也就很大。
医疗有一个很重要的特点，只要能解决真实存在的问题，就一定是有价值，但要考验创业者能不能把产品做出来，通过临床、产品上市把价值挖掘出来。
联想创投梁颖： 在医疗赛道里面，特别过去两年泡沫比较多，存在大量伪需求、假赛道。
医疗投资人和创业团队，首先一定要判断赛道是不是有价值，有多大，能否养活自己。
主要包含几个维度：首先是需求端，能否给患者带来价值；医疗体系端，能否给医院带来收益；支付端，是否具有合理医保、商保付费模式。把各端平衡好，达到各方收益，项目成功概率就会非常高。
蓝驰创投秦祯（主持人）：生物医药、医疗IT/AI、互联网医疗/医疗服务、器械，这四个方向，哪个在未来三年里最容易出好的项目？哪个最难出好项目？另外一个问题是，哪个方向最容易高回报退出？哪个领域最难退出。
深创投李海永： 我认为互联网医疗将会有较大发展，国内人口基数大、区域发展不平衡，医疗资源也不平衡，都有利于互联网医疗发展，再加上疫情影响，促进互联网医疗行业的发展，容易产生独角兽企业。
目前来看，生物医药和医疗器械都属于刚需，特别创新药和高端医疗设备的发展会加快步伐，进口替代和独创性的产品将会越来越多。而医疗AI这个行业前几年发展较快，但实际应用中还受到限制，医生的应用兴趣不浓，还需要政策支持，技术水平也有待提高。
联想创投梁颖： 从联想创投的角度，我们的重点不在生物医药领域。
其他赛道我们都在重点布局，其中互联网医疗市场体量比较大，热度也比较高，布局企业也比较多，这里面能跑出来的项目，一定体量都比较大，甚至是独角兽级别。
而医疗AI、器械这样的赛道，相对比较细分，产品针对不同疾病、不同科室，就需要不同解决方案，这样细分的赛道，给创业者和初创企业的机会也比较多。
创业者一定要知道，医疗赛道整个门槛相对比较高，是一个高风险高回报的行业，一般情况下回报都还不错的。
高榕资本于江涛： 这几个赛道我都比较看好，如果要加一个三年时间的限制，我们认为未来三年国家要在医疗新基建上投入很多钱，所以互联网医疗、医疗AI、医疗服务市场会有比较大的提升，这是很明显的趋势。
长期角度，我更看好生物医药和器械，目前中国医药行业还都处于跟随，但已经到了突破的关键节点；器械我们看药械比的话，发达国家现在是1:1，而国内1:0.5都达不到，也有比较大的成长空间。
蓝驰创投秦祯（主持人）： 医疗是一个变现、回报周期很长的行业，很多VC都是签对赌的。各位在医疗新技术的变现问题上，会怎样给企业设置不一样的营收KPI，遇到长期无法变现的领域，各位有怎样辅助企业脱困的方法。
深创投李海永： 新药研发是一个艰难的过程，从病理研究到临床实验，再到临床应用，每一个过程都需要消耗大量资金。
例如，美国从1937年颁布癌症法案，到2016年癌症登月计划，接近百年的时间，人类仍然无法治愈癌症，虽然每次都很接近。在此之间消耗了大量的人力、物力和 社会 成本。
据统计，截止到2017年末，临床前期的新药有接近8000个，临床一期和二期的新药有2000个，进入临床三期以后的新药有1500个，其中大部分是抗癌药。
和新药研发浪潮相对应的是VC/PE的投资热情，对一些新药研发项目，投入资金越来越高，争抢项目现象越来越多。新药研发周期较长，大部分PE机构无法实现正常退出，后期将对行业发展产生不利影响。
香港市场的改革和科创板的推出，允许未盈利的新药研发企业上市，对未盈利的新药研发企业是一个利好，为投资机构提供了退出通道。
在资本蜂拥涌入这个赛道的时候，提高投资团队的专业水平，耐心寻找优质项目，为企业多提供力所能及的服务越来越重要。关于业绩对赌，里程碑式的方法会更好些。
蓝驰创投秦祯（主持人）： 医疗 科技 投资的未来十年，这个十年，请各位嘉宾简单畅谈一下，作为最主要的推动力之一，资本将助推医疗行业发生怎样的变化。
高榕资本高级顾问于江涛： 趋势上来看，医疗投资会越来越鼓励创新。过去国内走了一段的跟随和模仿，但是未来肯定要向创新目标发展。未来5~10年，资本将成为中国医疗行业创新发展的重要推手。
另外国际化这个大方向。国内医疗企业现在或多或少都有本土的特点和特征，但技术层面其实都是互通的。医疗企业如果无法国际化，就不可能有重要影响力。我希望未来10年，中国也能出现进入世界生物制药排名TOP10的企业。
深创投李海永： 过去十年，中国进入了创新药时代，背后既有政策加持，也有人才和资金的涌入；未来十年，将是医药投资最好的黄金期，我希望创投机构和科研人员将会创造更多的可能。
联想创投梁颖： 未来10年，医疗行业存在很大的技术变革机会，这个机会需要有政策变化、 社会 化问题的解决以及经济发展规律等多种因素加持，这需要投资机构和创业者，既有信心，也要有耐心，才可能真正成功。
本次云峰会之后，我们将围绕本年度最为火热的生物医药赛道，举办最新一届「生物医药·新领袖投融资论坛」，和大家分享该赛道的未来潜力。
与此同时，我们将启动《最具投资价值的生物医药企业TOP10》榜单评选活动。欢迎各位顶级资本观察者和生物医药企业报名。详情可咨询刘海涛 V:Daniel-six
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吉林医学杂志开设的栏目有： 实验研究、临床研究、临床经验、综述、调查报告、病例报告、医院管理、医学教育、护理研究、医学与法等。来稿要求和注意事项：1、文稿要求：选题应具备一定的先进性与实用性，内容能反映该学术领域的进展及水平。论点明确，论据充分，数据可靠。我也是在 创新医学网 上看到的
PD-1/PD-L1免疫疗法就是通过药物阻断PD-1/PD-L1通路，激活人体自身的免疫系统攻击肿瘤细胞（当然也可能攻击正常组织，引起一定的副作用）。当细胞毒T细胞上的PD-1分子与细胞表面的PD-L1配体结合时，细胞能逃脱免疫系统的杀伤。当细胞毒T细胞上的PD-1分子与抗体结合时，免疫细胞能够识别细胞，从而对其进行杀伤。该疗法的突出特点是对癌症的持久控制，而且对多种癌症有效。在受控环境下的用药是安全的，常见副作用就是皮疹、发热等，对症治疗即可 。 PD-1作为免疫疗法，调动的是人自身的免疫机能对抗癌细胞 ， 这一般都需要 2 个月 的时间才能生效（小概率可以是1.3-1.5个月）。必须留足两个月！不要拿命开玩笑！不要等到化疗到身体很差的时候，才选择PD1 。 PD-1抑制剂的毒副作用相比于传统放化疗要小得多，3-4级严重不良反应的发生率降低一半甚至更多。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述症状大约出现在1/3的病人中，对症处理后，可逐步缓解。 EGFR突变患者：不建议EGFR抑制剂联合PD-1，间质性肺炎/免疫性肺炎提高5倍 。 爆发进展的比例很低，而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。 目前并无证据显示短疗程、小剂量的激素会使PD-1疗效下降，目前一般认为糖皮质激素会降低PD-1/PD-L1抗体的有效性，不能在PD-1/PD-L1抗体治疗过程中使用糖皮质激素预防irAEs，至少在开始抗体治疗前2周应该停用糖皮质激素。 反倒国外的几项大型研究表明，真正影响疗效的是抗生素。PD-L1/PD-1治疗期间，使用广谱抗生素可能导致疗效大幅度降低！可能是抗生素，包括酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类影响了患者的肠道菌群！但是，话说回来，肿瘤患者在使用PD-1抗体期间出现了感染，难道就不能使用抗生素吗？还是应该按照医生的要求，正确规范使用。在PD-1抗体Opdivo针对非小肺癌的临床试验中[1]，研究人员发现 抽烟、EGFR不突变和KRAS突变 的肺癌患者更容易获益。 不推荐花大钱做针对PD-1的全基因检测，不如盲试PD1，费用还少一些。目前有不少可以预测PD-1抑制剂疗效的指标，相对比较靠谱的有如下三个： (1)PD-L1表达水平。用病理切片，做免疫组化，看病理组织中PD-L1的表达率。注意，不是用基因检测法，而是免疫组化;不是测PD-1，而是测PD-L1。PD-L1表达率越高，有效率越高。此外，PD-L1分子的表达非常的动态，而且在肿瘤组织中分布不均匀，容易造成假阴性的结果。PD-L1检测本身确实存在一些问题：生物学方面，如瘤间及瘤内异质性，干预治疗影响表达。现在更多证据表明其有效性不高，是否使用PD1可以盲试。 (2)MSI/dMMR：拿病理切片，用基因检测法测MSI;或者用免疫组化法，测dMMR。消化道患者，建议测这个指标。MSI/dMMR阳性的消化道病人，适合PD-1抑制剂治疗。 (3)突变负荷TMB：拿病理切片(实在不行，也可以拿外周血代替)，做突变基因检测，单位长度的DNA上所含有的突变越多，有效率越高。每次取样可能有差异。 TMB越高，最后能够被T细胞识别的新抗原产生也越多。然而，实际上TMB实际是量化指征肿瘤细胞通过累积突变而产生异常蛋白，即“新抗原”的可能性，能够产生新抗原的突变即为具有免疫原性的突变，并不是绝对的。比如，即使TMB较低，KRAS突变患者却中了“彩票”，KRAS G12D突变能够产生与HLA-C*08:02高亲和力结合的新抗原，而被T细胞识别，并非单纯是TMB高。因此，KRASG12D突变从PD-1治疗获益的可能性较大。 PD-1/PD-L1抗体在杀灭肿瘤的同时会损伤自身组织，引起一系列毒副反应，称为免疫相关性毒副反应（immune-related adverse events，irAEs）。irAEs的临床表现特点是广谱性和滞后性。 广谱性 指irAEs可以出现在身体的任何组织和器官，常见表现包括畏寒、发烧、疲乏、皮肤瘙痒、皮疹、白癫风、口腔溃炎、腹泻、听力下降、肢体麻木、视力模糊、咳嗽、呼吸困难、转氨酶升高、甲状腺和肾上腺功能紊乱等等。 滞后性 指irAEs在开始抗体治疗后数周到数月才出现，此时患者在家休养，PD-1/PD-L1抗体的副作用容易被忽略而贻误诊治，导致严重后果。虽然irAEs出现时间有一定规律，但需要提醒的是，irAEs可以出现在治疗过程中和停药一段时间内任何时刻，切不可掉以轻心。 系统监测 早期发现irAEs主要依赖于定期监测和随访。在抗体治疗前完善血常规、尿常规、粪便常规、生化常规、甲状腺功能、腺垂体功能、肾上腺皮质功能、心电图和胸片等检查，开始抗体治疗后定期复查上述项目，方有可能及时发现irAEs。若出现腹泻、腹痛、头痛、视力改变等，还需视情况行肠镜、颅脑和垂体MRI检查。免疫相关毒性虽然发生率高，但是绝大部分副作用程度轻微，对症治疗后可恢复。经过定期监测、及时发现、积极处理，PD-1/PD-L1抗体治疗是安全可行的。有研究发现副作用越大，获得长期缓解的概率就越高。 应该注意到免疫疗法特殊的不良反应，主要是PD-1/PD-L1抗体相关的肺炎——即“免疫性肺炎”、“间质性肺炎”。非小细胞肺癌患者出门的时候最好戴口罩，防止感染。开始用药后，为了早期发现，进行胸部影像学检查和血清标志物和血氧饱和度的检查，请注意临床表现和自觉症状的表现。确认出现气短，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状时，请进行胸部X线检查，对血氧饱和度 监测等并全面观察。如确认出现异常，请迅速进行胸片X线，胸部CT，检查如血清标志,必要时请与呼吸专家一起会诊。 所有I级患者以及8名II级患者的病情相对较轻，只需要门诊治疗，剩下18名患者则需要住院治疗。对I级患者而言，15人停药即可缓解，剩下2人和大部分II级及以上的患者通过口服或者静脉输注的糖皮质激素都可以控制病情必要时联合抗TGF-β、抗IL-6等治疗。但有5名III级及以上的患者仅用糖皮质激素不能控制病情，需要加用更强的免疫抑制药物（英夫利昔单抗或者英夫利昔单抗联合环磷酰胺）。 有12名不良反应较轻的患者（I级及II级）在经过治疗（9名患者停药，3名用过糖皮质激素）、肺炎彻底缓解后，重新接受了PD-1/PD-L1单抗的治疗，其中9人没有再次出现肺炎，而另外3人再次出现了药物相关肺炎，但通过停药和给予糖皮质激素均可再次治愈药物相关肺炎。 对于这些不幸中招的病友，常规治疗手段就是大剂量激素，联合各种常见的免疫抑制剂（比如霉酚酸脂、英夫利昔单抗等）以及最强的支持治疗。不过尽管如此，因为PD-1抗体导致的猛烈的免疫性炎症而死亡的极端案例，还是时有发生。 2016年，顶尖医学杂志NEJM报道，PD-1抗体单药使用导致的免疫性心脏炎症发生率约为万分之六；而PD-1抗体和CTLA-4抗体联合使用，这一比例将上升到千分之三左右。一旦发生严重的心脏炎症，几乎必死无疑，国内外罕见成功抢救的报道。澳大利亚墨尔本大学的Andrew Haydon教授在山穷水尽、无计可施的时候，冒险给病人用了“ 马抗胸腺细胞球蛋白 ”，配合常规的激素、免疫抑制剂以及最强支持治疗，成功抢救了一例恶性的、难治的、凶险的免疫性心脏炎症。 青霉胺与激素和单用激素治疗肺间质纤维化，疗效比较无明显差异，但青霉胺＋激素组副作用明显少于单用激素组，但青霉胺应用前应做青霉胺皮试，注意其副作用，主要副作用为胃肠道反应和过敏反应。 TIM3阳性表达还与抗PD-1治疗时间呈显著地时间依赖性，治疗前及治疗敏感期TIM3阳性表达较低，而发生耐药后TIM3阳性表达显著增加。而在发生耐药的肿瘤中TIM3阳性表达还与T细胞中PD-1抗体结合程度显著相关，T细胞与PD-1抗体结合程度越高则TIM3阳性表达亦越强。 肿瘤负荷的大小，和患者血液中Ki-67阳性的杀伤性T细胞的多少，是强烈的正相关的——也就是肿瘤越大，血液中Ki-67阳性的杀伤性T细胞越多 。 深入分析了PD-1抗体抗癌的机制，PD-1抗体新辅助治疗起效的关键是外周血及肿瘤组织中预存的肿瘤特异性淋巴细胞大量扩增并迁移到肿瘤病灶，从而发挥抗癌作用。这项推论，可以从淋巴细胞上PD-1、CTLA-4、TIM-3等分子标志物的表达，增殖能力代表性标志Ki-67指数的升高，以及肿瘤组织中淋巴细胞，也就是TIL的增多，来形象而客观地反应出来。通过检测PD-1治疗前和治疗后1-3周，外周血中CD8阳性T细胞中，Ki67阳性细胞的比例变化，可以预判PD-1抗体是否起效 。 起效的病人，Ki67阳性的CD8 T细胞比例明显增加；而未起效的人群，该细胞亚群变化不大 。 IL-8 是肿瘤组织中释放出来的重要的细胞因子，其浓度与肿瘤负荷、免疫反应的剧烈程度均相关。PD-1抗体使用后，如果起效，肿瘤被杀伤，释放的IL-8会大幅下降。因此，利用外周血中IL-8浓度的变化，可以较早地预判PD-1抗体是否起效。接受PD-1抗体治疗后，假如药物起效，肿瘤负荷会减少，那么血液中致癌突变的浓度也会下降。反过来，如果药物没有起效，血液中ctDNA浓度不会明显下降甚至会有所上升。 对肺癌患者来说，IV期肺癌合并糖尿病患者服用 二甲双胍 后，存活率显著提高。欧洲肿瘤研究所的学者们发现，二甲双胍和禁食可以协同作用，抑制小鼠肿瘤的生长 。 芝加哥大学的Marsha rich rosner在《自然》报道三阴乳腺癌单独使用二甲双胍治疗，或者单独抑制BACH1蛋白都没有明显的抗癌效果。但是，当用血红素和二甲双胍联合治疗肿瘤小鼠时，肿瘤的生长被明显抑制！不仅乳腺癌，这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效。MD Anderson癌症中心洪明奇发现 二甲双胍能够导致癌细胞表达的 PD-L1 降解 ，避免癌细胞“逃脱”免疫系统的“搜查”，从而提高PD-1治疗效果，目前此联合疗法已被批准为FDA临床实验。 具有更高的肠道细菌多样性的患者拥有更长的中位无进展生存期，芝加哥大学的另一项研究也发现黑色素瘤模型小鼠肠道定植的菌群不同，黑色素瘤生长情况不同。小鼠肠道 中双歧杆菌 属中一些特定种（如短双歧杆菌、长双歧杆菌和青春双歧杆菌）的存在会通过增加CD8+ T细胞数量来增强PDL1抗体的抗癌效果。体内一种有助于脂肪燃烧并改造血糖程度、有望为改善肥胖和糖尿病患者代谢情况的Akkermansia muciniphila（简称 Akk 菌 ）菌群丰度很低，相反存在该菌群的患者在接受免疫治疗后症状得到了缓解。可能与Akk菌和希拉肠球菌等微生物诱导树突细胞释放炎性介质白介素-12（IL-12），从而募集更多的CD4+T细胞集中到肿瘤周围有关，T细胞的聚集可增强机体的抗肿瘤能力。 Galectin-3 过表达促进肿瘤转化和维持转化的表型，并增强肿瘤细胞与细胞外基质的粘附并增加转移性扩散。90%携带有galectin-3强阳性表达的患者在疾病早期即发生快速进展和恶化（蜘蛛图-红色曲线），而阴性表达的患者则获得疾病缓解(蜘蛛图-绿色）。该研究提示galectin-3可能成为PD-L1表达以外值得探索的生物标志物。针对galectin-3通路的研究正在开展中。GCS-100来源于柑橘果胶，它能移除细胞外表具有保护作用的galectin-3。一旦galectin-3被移除，化疗药物便能有效作用于淋巴瘤细胞，使得淋巴瘤细胞凋亡。实验结果显示 小分子橘络果胶 可能会成为癌细胞间相互作用的潜在抗阻剂，这种相互作用靠细胞表面的碳水化合物结合蛋白质来进行。 研究发现，常规免疫治疗失败的肿瘤，其细胞间隙钾离子不断增加会严重破坏T细胞代谢，研究发现，常规免疫治疗失败的肿瘤，其细胞间隙钾离子不断增加会严重破坏T细胞代谢，干扰细胞从细胞外摄取营养物质，相当于让这些细胞处于饥饿状态。缺乏能量物质的T细胞必然会导致功能下降，抗肿瘤免疫功能自然无法实现。另一方面，研究还发现在高浓度K+能影响T细胞表观遗传修饰，让T细胞恢复干性。钾离子在肿瘤微环境中会抑制免疫T细胞的活性。羟基柠檬酸抑制acylATP柠檬酸裂解酶，类似于降低肿瘤微环境K离子浓度，提高PD1效果。 羟基柠檬酸 是一种柠檬酸的衍生物，广泛存在于 藤黄果 、玫瑰茄等热带雨林植物中。 癌细胞释放生物“无人机”，被称为外泌体的小囊泡，在血液中循环并携带PD-L1蛋白，导致T细胞在到达癌细胞做斗争之前出现“疲劳”。外泌体PD-L1的水平可以指示免疫检查点抑制剂对T细胞活化的水平。循环外泌体PD-L1的水平与IFN-γ的水平呈正相关，并且在抗PD-1疗法的过程中变化。
可以。未被知网收录的期刊，不一定就是非法期刊，在此类期刊上发表文章，也并非不被认可。不过需要注意的是，目前大部分的学术评价规则，都是以论文能否在知网检索为基本要求。虽然能在知网检索的文章，不一定是高质量文章（不乏大量粗制滥造文章），但连知网都不上的期刊和文章，估计要更差一些了。
不可以。不能使用别人的未发表论文进行送审，这样做存在抄袭的风险，不符合学术规范和诚信原则。应使用自己的原创性论文进行送审，确保文章的独创性和质量。同时，也要注意论文是否符合高级职称评审的要求和标准。
你是几年级的学生？①举例论证：——运用典型事例说明论点。 用确凿、充分、有代表性的事例证明论点。 有力地驳倒错误言论或证明中心论点②道理论证：——引用经典或名言、谚语、警句等证明论点 通过讲道理来证明论点。作者更有力地提出或证明论点③对比论证：——用反向事例或事理对比说明论点。用正反两方面的道理或事实通过对比来论证。突出文章的论点④比喻论证：——借助形象的比喻来说明论点。 用比喻的方式来证明论点。它使语言形象生动，它通俗易懂地论证了……[论点]说明文以说明为主要表达方式它抓住事物的本质特征，用准确、简明的语言，把事物的形状、性质、特征、构造、关系、功用，以及事理的成因、物因等写清楚，使人获得知识。它的主要特点主要有以下四点：1、说明性。说明文是解说事物、阐明事理的文章，所用的表达方式主要是说明，因此说明文首先具有说明性的特点。为了把事物、事理说明的更明确、更生动、更形象，也可以用其它表达方式，如描写议论、议论、抒情等。2、知识性。说明文要给人以知识，知识性就自然成了说明文的重要特点，说明文给人的知识是直接的、集中的。3、科学性。说明文是一项人们传授知识为目的的。因此，必须如实客观地反映事物的实际情况，所以说明文具有科学性的特点。4、通俗性。说明文是向广大群众传授科学知识的，要是大多数人易于接受，文章必须通俗。
说明文以说明为主要表达方式它抓住事物的本质特征，用准确、简明的语言，把事物的形状、性质、特征、构造、关系、功用，以及事理的成因、物因等写清楚，使人获得知识。它的主要特点主要有以下四点：1、说明性。说明文是解说事物、阐明事理的文章，所用的表达方式主要是说明，因此说明文首先具有说明性的特点。为了把事物、事理说明的更明确、更生动、更形象，也可以用其它表达方式，如描写议论、议论、抒情等。2、知识性。说明文要给人以知识，知识性就自然成了说明文的重要特点，说明文给人的知识是直接的、集中的。3、科学性。说明文是一项人们传授知识为目的的。因此，必须如实客观地反映事物的实际情况，所以说明文具有科学性的特点。4、通俗性。说明文是向广大群众传授科学知识的，要是大多数人易于接受，文章必须通俗。 方法：列数字，举例子，分类别，作比较......