发育迟缓专业期刊投稿邮箱

人类前额叶背外侧皮质转录组尺度的空间基因表达 Kristen R. Maynard 一些基础内容，放在前面： 空间转录组学: 将基因的表达与组织切片的免疫组化图像进行整合，从而将组织内不同细胞的基因表达信息定位到组织的原始空间位置上去，区分哪些基因在组织内是活跃的，达到直观检测组织中不同部位基因表达的差异。 Visium空间转录组是 把切片在芯片上展开 ,在空间上用条形码来保留切片上每个小点的空间位置信息。 流式细胞仪原理 原位测序原理 10x Visium空间转录组分析思路 发表期刊：bioRxiv 发表时间：2020年2月 发表单位：美国约翰霍普金斯医学院等 该研究使用10x Genomics Visium平台研究了六层的人类背外侧前额叶皮层（DLPFC）中基因表达的空间结构。研究确定了广泛的层富集的表达特征，并细化了与以前层标记的关联。将层表达特征叠加到大规模的单核RNA测序数据上，增强了表达驱动簇的空间标注。通过整合神经精神障碍基因集，显示了精神分裂症和自闭症谱系障碍相关基因的差异层富集表达，突出了空间定义表达的临床相关性。之后，开发了一个数据驱动的框架来定义空间转录组学数据中的非监督簇（unsupervised clusters一种机器学习），该簇可以应用于形态学结构不如皮质层状结构定义明确的其他组织或脑区域。最后为科学界创建了一个Web应用程序，以探索这些原始数据和总结数据，以加快目前的神经科学和空间转录组学研究(​http://research.libd.org/spatialLIBD​)。 （1背景、2目前的方法及缺陷、3全基因组空间转录组学的优势） 背景： 目前的方法以及缺陷：全基因组空间转录组学的优势：3个死亡的，神经正常的成年人脑，每个都在DLPFC位置取4个切片（两组，两组之间相距300微米，组内的两片紧挨着）每一片厚度10微米 取完样本之后，用visium方法建库测序，利用测序数据，将数据分层（大脑灰质的皮层分为6层，下面附带一些白质层，一共7层） 测序完成之后，先做spot的分层，（分层方法：用传统的标志基因，判断spot属于哪个层，同时做t性降维，根据计算结果加入人为注释，把spot分配到各个层中 12个切片一共分配了76个层（8*7+4*5） 对76个层做主成分分析PCA(principal component analysis)，（PCA的特点：在千变万化的数据中找到主要矛盾）可以得到分层的信息 对每个层中高表达的基因进行验证和分析，（这些是以往已知的标记基因） 由本次的visium数据，发现新的在特定层高表达的标记基因 评估之前的研究中确定的层高表达表基因是否合适(P-value.Rank percentile), visium技术可以把广域的空间和广谱的基因表达都进行分析，找出的基因就更具有代表性 Hafner基因集在分布上的特殊性（Hafner基因集：Hafner等人做的突触相关的基因集。 无监督unsupervised(PCA方法的前50个主成分做的聚类)、半监督semi-supervised(富集出来的差异表达基因作为指导，对spot做的聚类)、有监督markers(把以往做的标记基因作为监督条件来进行聚类)聚类分析 (A) DLPFC在垂直于软脑膜表面的解剖平面获得组织块，并延伸至灰质交界处。每个块横跨6个皮层和白质。 (B)实验设计简图，包括从三个独立的神经正常的成年供体中获得的两对“空间复制”。每对由两个直接相邻的10个微米系列组织切片组成，第二对位于第一对后300微米处，共12个样本在视觉平台上运行。 (C)标本151673 DLPFC组织块及相应组织学。 (D-F)显示样本151673中SNAP25 (D)、MOBP (E)和PCP4 (F)基因对数转化归一化表达(logcounts)的spot图。这些基因的表达通过描绘灰质/神经元(SNAP25)和白质/少突胶质细胞(MOBP)的边界并定义L5 (PCP4)，确认了每个样本的空间方向。12个样品的SNAP25, MOBP, PCP4的spot图见图S1，图S2，图S3。 (A)“pseudo-bulked”统计程序的可视化描述，该程序将每个组织切片中的空间转录组数据从点级(约4000个点)折叠为层级(6层+白质)数据。 (B)对所有切片(‘pseudo-bulked’)表达谱的主成分分析(PCA)。第一主成分分离白质和灰质，第二主成分与层相关联。以MOBP为例，对用于评估各层富集的三种统计模型的可视化描述，包括 (C)“方差分析”模型,测试七层方法是否不同 (D)“浓缩”模型,测试每一层是否不同于所有其他层- WM(橙色)和其他6所示层(浅蓝色) (E)“成对”模型,哪些测试彼此每一层相对的另一层- WM所示(橙色)和L3(浅蓝色),其他层的灰色。 (A-D) 左:基因FABP7 (A, L1>rest, p =5.01e-19)、PVALB (B, L4>rest, p =1.74e-09)、CCK (C, L6>WM, p =4.48e19)、ENC1 (D, L2>WM, p =4.61e-25)的对数转化归一化表达(logcounts)箱式图。 中间:样本151673中基因FABP7 (A)、PVALB (B)、CCK (C)和ENC1 (D)的对数转化归一化表达（logcounts）的spot图。 右图:原位杂交(ISH)图像来自Allen人脑图谱的成年人大脑颞叶皮质(A, D)、DLPFC (B)或视觉皮质(C): et al.， 2012)。箱和点图可以使用我们的web应用程序进行重现:。艾伦脑图谱图像的标尺=1.6毫米 (A-D) 左:基因AQP4 (A, L1>rest, p =1.47e-10)、TRABD2A (B,L5>rest, p =4.33e-12)、HPCAL1 (C, L2>rest, p =9.73e-11)、KRT17 (D,L6>rest, p =5.05e-12)的对数转化标准化表达(logcounts)箱式图。 右:样本151673中AQP4 (A)、TRABD2A (B)、HPCAL1 (C)、KRT17 (D)的对数转化归一化表达(logcounts)spot图。 (E)DLPFC皮层条带的多路单分子荧光原位杂交(smFISH)。描述DAPI(核)、AQP4、HPCAL1、TRABD2A、KRT17和脂褐素自身荧光表达的最大强度共聚焦投影。merge图像，无脂褐素自发荧光。【可能是因为脂褐素会自发荧光，所以要merge图像】 （A）空间配准方法概述。 皮尔森相关值的热图评估了我们导出的700个基因的层富集统计数据（y轴）与Hodge等人产生的人类颞叶皮层中snRNA-seq数据的 （B）层富集统计数据之间的关系。 （Hodge等人，2019）（这些数据仅描绘了灰质，x轴上的1-6层）和 （C）细胞类型的统计数据，这些数据由Mathys等人注释 。 来自人类前额叶皮层中的snRNA-seq数据（Mathys等人，2019）（x轴）。  Oli =少突胶质细胞，Ast =星形胶质细胞，Mic =小胶质细胞，Opc =少突胶质前体细胞，Per =周细胞，End =内皮，Ex =兴奋性神经元，In =抑制性神经元。 使用Fisher的精确检验对我们的层富集统计数据与一系列相关的预定义基因集进行了富集分析。  （A）SFARI（Abrahams等人，2013）和Satterstrom等人（Satterstrom等人，2020）的自闭症谱系障碍（ASD）层流富集了102个ASD基因（ASC102）。 根据Gandal等人在PsychENCODE（PE）中的报道，进一步将其分为53个主要为ASD（ASD53）和49个主要为发育迟缓（DDID49）的基因，以及ASD与神经性对照患者大脑中差异表达（DE）的基因 研究（Gandal等人，2018）。 （B）精神分裂症（SCZD）基因，包括来自差异表达（DE）和转录组范围关联研究（TWAS）的基因，这些基因来自大脑的RNA序列数据 与BrainSeq（BS）（Collado-Torres等人，2019）和PE（Gandal等人，2018）研究中的神经型对照相比，患有SCZD的个体与神经型对照相比。  “上”和“下”标签分别表示与神经型对照相比，患有ASD或SCZD的个体中基因的表达水平更高还是更低。 色标表示-log10（p值），其阈值设置为p= 10 -12。重要热图单元内的数字表示富集的比值比（OR） （A）基于细胞结构和选定的基因标记对DLPFC层进行监督注释（如图2 A所示），被用作``ground truth'' 以评估样本151673的数据驱动的聚类结果。 （B）图解说明数据驱动的聚类流水线的示意图，包括：      （i）以无偏见的方式识别基因（HVG或SVG），      （ii）对这些基因进行聚类分析（clustering/cluster analysis）      （iii）通过与ground truth比较来评估聚类性能。  （C）比较使用Spatial DE（对数似然比，LLR）和DE'富集'模型的基因（图S7）鉴定的SVG的基因方式测试统计数据（图S7）（F统计;包括WM） 对于样品151673。颜色表示选定的基因具有层状（红色阴影）和非层状（黄色阴影）表达模式。 （D）使用样本151673中的Spatial DE（与（C）中突出显示的基因相对应）识别的选定层状（上排）和非层状（下排）基因的表达模式。 （E）可视化聚类结果     （i）``无监督''聚类（方法为``HVG_PCA_spatial''，它使用来自scran的高度可变基因（HVG）（Lun等人，2016）），50个主要成分（PC）来降低维度 ，并包含空间坐标作为聚类的特征）；      （ii）“半监督”聚类，这些聚类是通过使用DE富集模型确定的层富集基因进行指导的；      （iii）在Zeng等人的已知标记的指导下进行聚类。 （Zeng et al。，2012）（方法详细信息：数据驱动的富层聚类分析和表S10）。  （F）使用手动注释的ground truth layers（如（A）中所示）和adjusted Rand index（ARI），对所有12个样本中所有方法的聚类性能进行评估。 点代表每种方法和样品，结果按聚类方法进行分层（方法详细信息：数据驱动的富层聚类分析和表S10）。 使用适用于每种方法的线性模型（所有方法的总体模型：p = 5.8e-6），P值表示将两个空间坐标作为特征包含在聚类中时ARI得分差异的统计显着性。

语言发育迟缓是指一个孩子的语言发展与其年龄相比落后的现象。如果您的孩子出现语言发育迟缓的情况，建议您咨询专业的语言治疗师，以了解具体的诊断和康复方案。

早期干预是非常重要的，可以帮助孩子尽早获得语言能力的提高。一些常见的早期干预措施包括：

语言发育迟缓介绍如下：

语言发育迟缓是指由各种原因引起的儿童口头表达能力或语言理解能力明显落后于同龄儿童的正常发育水平。

智力低下、听力障碍、构音器官疾病、中枢神经系统疾病、语言环境不良等因素均是儿童语言发育迟缓的常见原因。若发现儿童有语言发育迟缓现象，应努力查找病因。若儿童无以上明确原因而出现的语言发育明显延迟现象，则称为特发性语言发育障碍或发育性语言迟缓。

临床表现

特发性语言发育障碍，临床上分为表达性语言障碍和感受性语言障碍二种。前者能理解语言但不能表达，后者对语言的理解和表达均受限制。当患儿开始学语时，语言缺陷即显示出来，小儿可发出一些音节，但不能组成词。

记不住普通的词，词汇十分贫乏，不能用完整的句子去描述他所需要的东西，因此语句十分生涩难懂。患儿对语言的学习速度很慢，常比正常儿童慢2～3倍，语言明显落后，如1岁多尚不能叫爸爸、妈妈，4岁尚不能说完整的句子等。

特发性语言发育障碍儿童在学前阶段可无明显的心理情绪异常，仍然活泼、愉快，上学后由于语言交流困难，小儿常出现焦虑、抑郁、退缩、违拗等行为问题。该类儿童常学习困难，主要是阅读、理解和计算困难。

由于这些儿童的内在语言发育正常，因此可参加一些带有创造性的游戏，也可以绘画。具有一定的人际交往能力，如用表情和动作表示自己的需求。

对母亲能表示依恋，能与小朋友一起玩耍。对患儿进行智力测验时，表现为言语部分差，但操作部分正常，出现言语智商和操作智商的分离。

1、影响长高儿童发育迟缓，由于身体机能发展的限制，往往身高都比同龄人要矮很多，这可能与先天遗传因素或宫内的发育不良有关，也可能是由于某些疾病，如染色体异常、代谢性疾病、骨骼疾病、慢性疾病、慢性营养不良性疾病、内分泌疾病等所引起的。2、影响体重儿童发育迟缓，在初生时若体重为3.2公斤，前半年均匀每月会增加600克，后半年均匀每月增加500克，一周岁时体重均匀为初生时3倍，但随着孩子的长大，体重与正常孩子相差会拉大。3、影响语言发育儿童发育迟缓，往往会出现语言发育迟缓的现象，表现为发音困难、构音不清、不能说成句的话、不能正确表达自己的意思，有的儿童甚至会失语。4、影响神经发育儿童发育迟缓还可能影响神经发育，其中癫痫或羊角风是神经系统方面最常见的危害，且发育迟缓的程度越严重，癫痫或羊角风的几率就越高。5、影响智力儿童发育迟缓智力低下是最常见的危害，60%以上的发育迟缓患儿都存在智力低下的现象其中有25%的患儿甚至为重度智能落后，痉挛型四肢瘫及强直型脑发育迟缓者智能更差。6、影响视力发育迟缓的儿童很多都伴有视力障碍，患儿多表现为近视、斜视、弱视等，严重的还会有眼震，甚至有全盲，严重影响儿童的生活。7、不利于儿童的心理健康发育迟缓的儿童，由于身高、体重都会与同龄孩子有一定差距，因此会受到其他孩子的嘲笑，容易导致孩子不爱与陌生人接触、交流，缺乏自信，对孩子的心理造成一定的影响。8、影响孩子学习成绩儿童在发育时期若出现了智力发育迟缓，智力功能明显低于同龄的水平，且伴有适应性的缺陷，上课事注意力不能集中，则会导致孩子的学习成绩差。9、发育迟缓会智障吗孩子发育迟缓可能会影响孩子的语言发育、神经系统发育、智力发育等，使孩子出现语言发育迟缓，发音困难、构音不清、不能说成句的话，脑发育迟缓，甚至出现癫痫或羊角风的症状，但是父母积极的带孩子进行治疗，能很好的缓解发育迟缓的症状。此外，有些孩子出现发育迟缓是自身状况引起的，随着年龄的增长能很快的追上同龄孩子，并不会产生其它问题。10、发育迟缓怎么办1、儿童发育迟缓，首先通过病史、体格和化验检查，根据详细的资料和化验结果，综合分析，判断引起儿童发育迟缓的原因，最后确定治疗原则。2、营养不足引起发育