前言通常是放在论文最前面的，也称为“导言”、“序言”、“引言”。它是用来初步介绍论文所涉及的研究的，通常是用一段或者数段短文来做论文的开场白。读者对这篇论文的感兴趣程度基本上取决于序言。那么，如何写好论文的序言，我们应该注意些什么呢？现在让我们来看看！
一、论文前言怎么写
1.首先要介绍这一课题的历史背景和理论基础，以及前人或他人对本课题的研究进展和成果是否存在不同的学术观点。
2.告诉读者你做这项研究的确切原因。语句要简洁明了。如果研究项目从未被他人开展过，那么创新性是显而易见的，要说明这项研究的创新点在哪里。
3.然而，在大多数情况下，研究项目已经是前人开展过的，这个时候就一定要说明与他人研究的不同之处和本质上的区别，不只是单纯重复前人的工作。
二、撰写论文前言时应该需要注意什么
1.前言的内容不要和摘要发生雷同，注意不要用客套的话，诸如：“才疏学浅”、“水平有限”、“恳请指正”、“抛砖引玉”此类的用词。
2.前言最好是不要分段去论述，不用插图、列表、公式的推导与证明之类的。篇幅最好不要过于冗长，不然会让读者感到乏味，也不能太短，否则会交代不清楚。
3.在介绍背景知识的时候，一定要紧扣你现在研究的课题，不要偏题，或者去介绍一些无关联的知识。同时也要避免过于简单地罗列之前相关的研究发现。
作为论文的开头，写好前言是非常必要的。所以在写论文前言的时候，一定要考虑周全，做到最好！另外需要提醒大家的是，写完论文别忘了用论文查重系统检测论文的重复率哦！
对于本科毕业论文，提倡科学的写作态度。继承性和创新性是写作工作的重要特征。写作工作都是在前人的基础上有所改进和发现。应当充分认识到引言是论文的基本内容之一，引言写作水平的高低体现了作者对论文主题内容认知的程度和论文可能具有的价值。
毕业论文前言的写作要点有：
1、引言作为论文的开头，以简短的篇幅介绍论文的写作背景和目的，缘起和提出研究要求的现实情况,以及相关领域内前人所做的工作和研究的概况，说明本研究与前工作的关系，目前的研究热点、存在的问题及作者的工作意义，引出本文的主题给读者以引导。
2、引言也可点明本文的理论依据、实验基础和研究方法，简单阐述其研究内容；三言两语预示本研究的结果、意义和前景，但不必展开讨论。前言在内容上应包括：为什么要进行这项研究立题的理论或实践依据是什么拟创新点理论与（或）实践意义是什么。
3、首先要适当介绍历史背景和理论根据，前人或他人对本题的研究进展和取得的成果及在学术上是否存在不同的学术观点。明确地告诉读者你为什么要进行这项研究，语句要简洁、开门见山。
如果研究的项目是别人从未开展过的，这时创新性是显而易见的，要说明研究的创新点。但大部分情况下，研究的项目是前人开展过的，这时一定要说明此研究与被研究的不同之处和本质上的区别，而不是单纯的重复前人的工作。
随着全球经济一体化的逐步深入和中国加入WTO，企业间的竞争越来越激烈，竞争的手段也由传统的原材料和人工成本降低转向物流配送和供应链管理水平的高低，竞争的重点正由前台转向后台，物流配送能力已成为企业的核心竞争力。虽然物流概念在20世纪80年代初就从国外引入我国，并建立了一批符合现代物流要求的企业，但是我国现代物流的发展却是90年代后期才开始的。近年来，从国家到地方到企业都在开始发展现代物流业，在经济较为发达的地区如上海、深圳、都已明确提出现代物流业是本地区的重要（支柱）产业之一，要建立一批现代化的物流中心。但是与发达国家相比，我国物流配送还很落后，物流企业无论在企业规模还是在服务的范围和质量上都是有很大的差距。为了推动我国物流业的发展，提高我国物流配送水平，国家计委批准在深圳市建立一座先进的示范推广的物流配送中心（以下简称W物流配送中心），笔者有幸作为W物流配送中心项目负责人，主持了项目的规划与建设工作，期间的一些感受和体会，可能对正在或将要从事物流配送中心规划与建设的企业有一定启示。W物流配送中心是国家1999年高技术产业化示范项目，深圳市1999年和2000年重点建设项目。经过两年多的建设，于2001年3月建成投入使用。W物流配送中心作为现代化的第三方物流配送中心拥有7000多m2的仓库，拥有国内第一套电子标签系统(DPS)，拥有大型等离子作业显示屏(PDP)、电动叉车、滑动货架、托盘货架等一批先进的物流设备，配备有中日合作开发的先进的多媒体综合物流信息系统，主要从事加工食品、电器和日化用品的城市配送，自去年3月投入使用以来，运营状况良好，正在为一批国内外知名企业开展城市配送，客户满意度很高。
你们才七百字啊？我们让写三千字
传感器与检测技术属于自动化专业、电气工程及其自动化专业及过程装备与控制专业的技术基础课程，下面我给大家分享一些检测与传感技术论文，大家快来跟我一起欣赏吧。
传感器与检测技术课程教学探索
摘 要：传感器与检测技术属于自动化专业、电气工程及其自动化专业及过程装备与控制专业的技术基础课程，对学生综合运用所专业学知识有着关键的作用，文中针对课程的特点及现存的问题,对该课程的教学内容调整与 教学 方法 改进进行了有益的探讨，以期获得更好的教学质量与效果。
关键词：传感器与检测技术;教学改革;教学方法
中图分类号：G71 文献标识码：A
文章 编号：1009-0118(2012)05-0132-02
传感器与检测技术是自动化专业、电气工程及其自动化专业及过程装备与控制专业的技术基础课程，主要研究自动检测系统中的信息提取、信息转换及信息处理的理论与技术为主要内容的一门应用技术课程。传感技术是自动检测系统，更是控制系统的前哨，它广泛的应用于各个领域，在在促进生产发展和现代科技进步方面发挥着重要作用。学生学好这门课程不仅能为后续课程打下好的基础，也对学生综合运用所专业学知识有着关键的作用，自从2005年课程教学大纲调整以后，在教学中出现了一些新的问题，原有的传统教学模式很难获得良好的教学质量与效果。
一、课程教学现存的问题
自2005年起我校重新制定了自动化专业的教学大纲，其中将传感器与检测技术由考试课调整为考查课，并将课时由64学时更改为32课时，通过几年的 教学 总结 出该课程在教学中存在的一些困难：
(一)教学内容多而散
课程内容多且散，涉及知识面广，有物理学，化学，电子学，力学等等，属于多学科渗透的一门课程，学生学习有难度，特别是对于一些基础不太好的同学更是有困难。
(二)典型应用性
传感器与检测技术属于典型的应用课程，要学习各种传感器的原理，并掌握它的使用，在此基础上掌握搭建检测系统的方法，单靠理论的学习必定是有差距的。而实验课时不充裕，实验条件也有限。
(三)学时越来越少
学校目前对学生的定位是“培养优秀的工程应用型人才”，为了加大实践环节的因此对课程设置与课时作了调整，本课程课时被缩减至32课时。
(四)学生的学习主动性差
由于本课程被定为考查课，所以有相当一部份同学从 学习态度 上不太重视，没有投入必要的精力和时间，学习主动性差，直接影响教学效果。
二、教学内容与教学方法的探索
(一)教学内容的调整
目前大部分的传感器与检测技术的教材多侧重于传感器的工作原理、测量线路及信息处理等方面，而对具体应用涉及较少，针对课程的内容多课时少的情况，教学时无法做到面面俱到，教学内容必须做适当调整。根据学校对工科本科生工程应用型人才的定位，教学内容的调整遵循以下原则：
1、避免繁琐的理论推导过程，以避繁就简的方式向学生讲解传感器的工作原理。例如：用幻灯片演示使用酒精灯分别燃烧热电偶的两端，在两端存在温差的时候两电极间即出现电势差，无温差时电势差消失，通过这个实例讲解电势差之所以存在的原因，可以配以大家能够理解的简单的公式推导，而不把重心放在构成热电偶的温差电动势和接触电动势形成的公式推导上。
2、重点讲述传感器的实物应用。增加实际案例是学生能够对传感器的应用有更感性的认识。
3、适当补充传感器与系统互联的方法。在先期几种传感器的应用中加入传感器接入控制器的方式介绍，使其思考所学课程之间的关联，对所学专业课程之间的联系能更加深入的认识，建立起系统的概念。
(二)教学方法的改革
为了克服课程教学中客观存在的困难，获得良好的教学效果，在课堂教学使用多种教学方法和手段，力求将教学内容讲解得更加生动、具体。
1、采用多媒体技术，使用现代化的教学手段来提升教学效果和教学质量
采用多媒体课件教学，一方面可以省去教师用于黑板板书的大量时间，克服课时减少的问题;另一方面，以动画的形式生动形象的演示传感器的工作原理，展示所学传感器的各种照片、复杂检测系统的原理图或线路图，使学生能够直观地认识传感器，更容易理解传感器的工作原理和应用。例如，学习光栅传感器时，使用传统的教学手段，很难使同学们理解莫尔条文的形成及其移动过程，使用对媒体课件就可以以动画的形式使同学们直观的明暗相间的莫尔条纹是什么样子，还可以以不同的速度使指示光栅在标尺光栅上进行移动，清晰的看出条纹移动的方向与光栅夹角及指示光栅移动方向的关系。学习增量式光电编码器时，很多同学很难理解编码器的辨向问题，通过使用幻灯片展示编码器的内部结构，直接了解光栏板上刻缝、码盘及光电元件的位置关系后，同学们就能更容易的理解辨向码道、增量码道与零位码道形成脉冲的相位关系，佐以简单的辨向电路就可以使同学们更高效的学习该传感器的工作原理及应用方法。
总而言之，利用多媒体技术使学生能够获取更多的信息，增强学习的趣味性和生动性。
2、重视绪论，提升学生的学习主动性
很多教材的绪论写的比较简略，但我个人认为这不代表它不重要，特别是面对学生主观上不重视课程的情况下，更要下大力气上好绪论这第一次课，吸引学生的注意力，激发学习兴趣，使学生认识到这门课程的实用价值。通过幻灯片演示传感器与检测技术在国民经济中的地位和作用，使同学们了解到小到日常生活，大到航空航天、海洋预测等方面都有着传感器与检测技术的应用，更根据各种行业背景中需要检测的物理量，自动控制理论在实现过程中传感器与检测技术的关键作用，使学生认识该课程的重要性。另一方面，我校长年开展本科生科研实训项目，在开设本课程时已有部分同学成功申请实训课题，一般本专业的同学还是围绕专业应用领域申请课题，其中大部分会涉及传感器与检测技术的内容，所以也就他们正在进行的课题中使用传感器解决的具体问题进行讨论，更加直接的体会到本课程的关键作用，从而提升学生学习的兴趣，增强主动性，克服考查课为本课程教学带来的部分阴影。
3、加大案例教学比重、侧重应用
根据培养工程应用型人才的目标，本课程教学的首要目的是使学生能够合理选择传感器，对传感器技术问题有一定的分析和处理能力，知晓传感器的工程设计方法和实验研究方法。所以在教学中注意分析各类传感器的区别与联系，利用大量的具体案例分析传感器的应用特点。
例如，教材中在介绍电阻应变式传感器是，主要是从传感器的结构、工作原理及测量电路几个方面进行分析介绍的，缺乏实际应用案例。在教学中用幻灯片展示不同应用的实物图，譬如轮辐式的地中衡的称重传感器，日常生活中常见的悬臂梁式的电子秤、人体称、扭力扳手等。用生动的动画显示不同应用下的传感器的反应，例如，进行常用传感器热电偶的学习时，展示各种类型热电偶的实物照片，补充热电偶安装的方式，以换热站控制系统为案例，分析热电偶在温度测量上的应用，重点讲解传感器的输出信号及与控制系统互连问题。在介绍光电池传感器时补充用于控制的干手器、用于检测的光电式数字转速表及照度表的应用案例，通过案例是同学们对传感器应用的认识更加深入。
4、利用学校的科研实训提升学生的学习兴趣、加强学生的实践能力
我校学生自二年级起可以开始申请科研实训项目，指导老师指导，学生负责，本课程在学生三年级第一学期开设，在此之前已有部分同学参加了科研实训项目，在这些项目中，譬如智能车项目、数据采集系统实现等实训项目中都包含传感器与检测技术的应用，上课前教师了解这些项目，就可以就实际问题提出问题，让学生带着问题来学习，提升学习的兴趣。另外可以在学习的同时启发同学们集思广益，与实验中心老师联系，联合二年级同学进行传感器的设计制作，或者进入专业实验室进行传感器应用方面的实训实验，鼓励同学申报的科研实训项目，提高学生的实践能力。
三、结束语
通过几年的教学与总结，对教学内容、教学方法进行了分析研究，作了适当的改革。调整的教学内容重点更突出，侧重应用，补充了丰富的案例，激发了学生的学习兴趣，多媒体的教学方法增强了教学的生动性，与科研实训的相结合，对课堂教学进行拓展，加强了学习的主动性，提升了实践能力。从近几年的网上评教结果来看，所做的教学调整与改革受学生的欢迎和好评，取得了较好的教学效果。
参考文献：
[1]袁向荣.“传感器与检测技术”课程教学方法探索与实践[J].中国电力 教育 ,2010,(21):85-86.
[2]陈静.感器与检测技术教学改革探索[J].现代教育装备,2011,(15):94-95.
[3]周祥才,孟飞.检测技术课程教学改革研究[J].常州工学院学报,2010,(12):91-92.
[4]张齐,华亮,吴晓.“传感器与检测技术”课程教学改革研究[J].中国教育技术装备,2009,(27):42-43.
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我的航天技术论文在过去半年中，接连发生了两起重大航天灾难。尽管人们备感痛惜，但这些挫折并不能阻挡人类进军宇宙的步伐。 既然航天活动风险如此之大，为什么人类依然不放弃进军宇宙的梦想呢？从长期看，地球的资源是有限的，人类总有一天必须走出自己的摇篮；从中短期看，航天活动可带来巨大回报，是一个国家综合国力的体现。进军宇宙是人类现在和未来的一项伟大事业。于是，载人航天成为现代航天科技发展的重中之重……中国载人航天技术的发展及其意义和前景俗话说，天高任鸟飞，海阔凭鱼跃。人类在漫长的社会进步中不断扩展自身的生存空间。现在，人类的活动范围已经历了从陆地到海洋，从海洋到大气层空间，再从大气层空间到太空的逐步发展过程。人类活动范围的每一次扩展都是一次伟大的飞跃。中国载人航天技术的发展历程很久以前，人类就有飞出地球、探知太空奥秘和开发宇宙资源的愿望，我国古代的不少神话故事便是突出的反映。最典型的是流传很广的嫦娥奔月，它描写一个叫嫦娥的美女，偷吃了丈夫后羿从西王母那里求得的长生不老的仙药后，身体变轻飘到月亮上去了。历史上第一个试验乘火箭上天的人是15世纪中国官员万户。1945年，美国学者基姆在他的《火箭与喷气发动机》一书中是这样描写的：万户先做了两个大风筝，并排装在一把椅子的两边。然后，他在椅子下面捆绑了47支当时能买到的最大火箭。准备完毕后，万户坐在椅子当中，然后命其仆人点燃火箭。但是，随着一声巨响，他消失在火焰和烟雾中，人类首次火箭飞行尝试没有成功。20世纪80年代，改革开放带来了航天技术的春天。1986年，中共中央、国务院批准了《高技术研究发展计划("863"计划)纲要》，把航天技术列为我国高技术研究发展的重点之一。"863"高技术航天领域的专家们对我国航天技术未来的发展进行了深入细致的论证，描绘了我国航天技术发展前景的蓝图，一致认为载人航天是我国继人造卫星工程之后合乎逻辑的下一步发展目标。1992年1月，党中央批准研制载人飞船工程。自此，我国的载人航天工程正式启动。1999年11月20日，我国成功发射了自行研制的第一艘飞船神舟1号，成为世界上第三个发射宇宙飞船的国家。此后，又分别把神舟2、3和4号送上九重天。在1992年开始研制载人飞船之前，我国"863"高技术航天领域的专家们曾为研制哪种运输器这个问题进行了几年的研究，即对从研制飞船起步和越过载人飞船直接发展航天飞机的多种技术方案进行了充分的论证、比较和分析，甚至还激烈地争论过。2003年10月15日圆了万户的梦，因为在这一天中国人民期待已久的第一艘载人飞船神舟5号顺利升空并安全返回，实现了中华千年飞天的理想。它也打破了美国和苏联.俄罗斯在这一领域的多年垄断格局，成为世界第3个独立自主研制并发射载人航天器的国家，这对世界载人航天事业的发展和振兴中华会起到巨大的推动作用。载人航天的重大意义历史上，远洋航海技术的兴起，导致了世界贸易的发展、世界市场的开辟和近代科学的一系列成就，开始了一个"全球文明"的时代。当代载人航天技术的问世，则使人类走出地球这一摇篮而到达太空，开始了一个"空间文明"的新时代。载人航天是航天技术向更高阶段的发展。不过，由于载人航天技术与无人航天技术有很大差别，主要反映在安全性、复杂性和成本高三个方面，所以从1961年第一名航天员上天到现在，它还没有表现出特别明显的用途。但从可以预见的未来来看，人类现在面临的资源枯竭、人口急增等急待解决的几大问题，只有通过开放地球、扩大人类生存空间来解决。即使在当代，发展载人航天也可以起到以下作用：首先，它能体现一个国家综合国力和提升国际威望。因为航天技术的水平与成就是一个国家经济、科学和技术实力的综合反映。载人航天是航天技术向更高阶段的发展，载人航天的突破--用本国的载人航天器将航天员送入太空并安全返回，更是一个国家综合国力强大的标志。发展载人航天需要依靠先进的技术水平、发达的工业基础和雄厚的经济实力。迄今为止，只有俄罗斯和美国实现了载人航天。其他拥有一定航天技术基础或较强经济实力的国家，虽欲染指载人航天，但因力不从心，所以只能求助于与他们合作，出钱出资，用俄、美的载人航天器将本国航天员送上太空，以图逐步加入世界"载人航天俱乐部"。邓小平同志曾经说过：没有两弹一星就没有中国的大国地位。所以，我国航天员进入太空，也能像上世纪六七十年代我国拥有"两弹一星"那样，引起全世界注视，提高我国的国际地位，振奋民族精神，增强全民的凝聚力。其次，它能体现现代科技多个领域的成就，同时又给现代科技各个领域提出新的发展需求，从而可以大大促进整个科技的发展，并将为培养和造就航天科技人才作贡献。例如，就载人航天器本身的研制和运行而言，它对通信、遥感、推进、测量、材料、计算机、系统工程、自动控制、环境控制和生命保障等技术提出了很高的要求，因而大大推动了这些技术的进步。再有，载人航天的发展能促进太空资源的开发，为地球上的人类造福。载人航天器所处的高远位置和微重力等特殊环境，可为科研提供一个理想的实验场所，它在推动生命科学与生物技术、微重力科学与应用等许多方面正发挥着重要作用，并有望在一些前沿学科上取得突破性进展，为人类带来巨大的效益。一些国家已经在太空制药、太空育种和太空材料加工等领域取得显著成果，并准备建造太空工厂，其效率和效益不可限量。另外，地球能容纳的人口是有限的，大约80亿～110亿，因此有些人已经开始研究向外空移民的方案；地球上的能源也日益紧张，那么是否可以到别的星球开发矿藏呢？这是科学家所关心的一个问题，而且不是天方夜潭，因为类似载人登月等许多过去可望不可及的神话和幻想，如今有不少都变成了现实。最后，载人航天具有巨大的军事潜力。使用载人航天器可以很好地完成侦察和监视任务；灵活部署、修理和组装大型军用卫星；安全而连续地指挥和控制地面军事力量；还能作为特殊武器的试验场。例如，早在1965年12月，美国双子星座7号飞船上的航天员就曾用红外遥感器监视和跟踪了1枚潜射导弹的发射，所获信息比潜艇上的观察人员报告的还要快。第1次、2次海湾战期间，和平号空间站与"国际空间站"上的航天员对战区进行了大量观测活动，取得了许多有用的信息。中国载人航天的未来前景中国载人航天将实施"三步走"的发展战略。中国在成功发射4艘无人试验飞船的基础上，已将首位航天员送入太空，实现了载人航天的历史性突破。然而这只是第一步。第二步除继续用载人飞船进行对地观测和空间试验外，重点包括出舱活动、空间交会对接试验和发射长期自主飞行、短期有人照料的空间实验室，以尽早建成完整配套的空间工程大系统，解决一定规模的空间应用问题。第三步是建造更大的长期有人照料的空间站。航空航天技术 为航空航天活动的顺利进行而创立的一系列高级复杂的施工作业程序。它涉及人力资源配置，设备仪器搭配与安装使用等艰深的学术作业。是国家，民族，乃至整个人类发展的高度追求。航空航天电子技术 航空航天电子技术(electronics for aeronautics and astronautics)[编辑本段]概述应用于航空工程和航天工程的电子与电磁波理论和技术。在现代航空和航天工程中电子系统是重要的系统之一。[编辑本段]组成它按功能分为通信、导航、雷达、目标识别、遥测、遥控、遥感、火控、制导、电子对抗等系统。各种系统一般包括飞行器上的电子系统和相应的地面电子系统两部分，这两部分通过电磁波传输信号合成为一个系统。和这些电子系统有关的电子理论和技术有通信理论、电磁场理论、电波传播、天线、检测理论和技术、编码理论和技术、信号处理技术等，而微电子技术和电子计算机技术则是提高各种电子系统性能的基础。它们的发展使飞行器上的电子系统进一步小型化和具有实时处理更大量数据的能力，进而使飞机的性能（机动能力、火控能力、全天候飞行、自动着陆等）大为提高，航天器的功能(科学探测、资源勘测、通信广播、侦察预警等)日益扩大。[编辑本段]特点一、航空航天飞行器上电子设备的特点是：①要求体积小、重量轻和功耗小;②能在恶劣的环境条件下工作;③高效率、高可靠和长寿命。在高性能飞机和航天器上，这些要求尤为严格。飞机和航天器的舱室容积、载重和电源受到严格限制。卫星上设备重量每增加1公斤，运载火箭的发射重量就要增加几百公斤或更多。导弹和航天器要承受严重的冲击过载、强振动和粒子辐射等。一些航天器的工作时间很长，如静止轨道通信卫星的长达7～10年，而深空探测器的工作时间更长。因此，航空航天用的电子元器件要经过极严格的质量控制和筛选，而电子系统的设计需要充分运用可靠性理论和冗余技术。二、航空航天电子技术的主要发展方向是：①充分利用电子计算机和大规模集成电路，提高航空航天电子系统的综合化、自动化和智能化水平；②提高实时信号处理和数据处理的能力和数据传输的速率；③发展高速率和超高速率的大规模集成电路；④发展更高频率波段（毫米波、红外、光频）的电子技术；⑤发展可靠性更高和寿命更长的各种电子元器件。航空航天基本知识我们知道，人类的家园是地球，而地球的外面覆盖着一层大气，如果没有水和大气以及适宜的温度和环境，生物是很难生存的。通常，在人们的眼中，“天”很高，要想冲出厚厚的大气层，进入太空非常非常困难。其实，与地球相比，大气层是很稀薄的。人们知道，地球的直径大约为12700千米，而大气层的厚度只有100 -800千米。如果将地球比作一个苹果的话，那么，我们可以把大气层看成是苹果的皮，可这层“苹果皮”本身却是变化多端的。比如最贴近地球表面的一层，叫作对流层，其高度从海平面起一直到大约11000米止，其顶界是随纬度、季节等情况而变化的，在赤道地区为17000米，在中纬度地区（如北京、天津地区）为11000米，在地球两极地区则为7000-8000米。对流层的主要特点是，空气温度随着高度的增加而降低，因而又称为变温层，平均而言高度每上升1000米，气温约下降℃。与此同时，气压也随高度的增加而降低。由于地球引力的作用，在 5500米的高度范围内，包含了大气总量的一半，而整个对流层，大约占了全部大气质量的四分之三。由于几乎所有的水蒸气都集中在这一层大气内，再加上大量的微粒，因而，这里也是风云变幻最为剧烈的一层。从大约11000米的高度起，直到30500米左右，其大气温度基本不变，平均保持在℃上下，因此被称为同温层（实际情况是：在25000米以下，气温随高度的升高而上升。在同温层顶，气温约升至-43至-33℃）。同温层的气温之所以具有这样的特点，是因为该层大气离地球表面较远，受地面温度的影响较小，并且其顶部存在着臭氧，能够直接吸收太阳的辐射热等。同温层所包含的空气质量大约占整个大气的四分之一弱。在这一层大气内，没有上下对流，只有水平方向的风，所以又叫作平流层。另外，该层大气几乎不存在水蒸气，基本上没有云、雾、雨、雹等气象变化的现象，这对飞行器的平稳飞行是非常有利的。不过，由于空气密度很小，飞机在这一高度层上又不适宜机动飞行。人类的航空活动差不多都集中在对流层和同温层内。为了保证飞机和发动机的工作效率，飞机飞行的高度一般不超过30千米的界限。从30千米到80-100千米的高度范围，被称为中间层。这一层空气的特点是：以 45千米为界，温度先升后降。由于大量的臭氧存在，其气温先由同温层顶的-33℃提高到17至40℃左右；从45千米起，随着高度的升高，气温又开始下降，一直降低到℃至-113℃。中间层的空气已经很稀薄了，其空气质量约只占整个大气层的1/3000。在80千米高度上，空气的密度只有地面的五万分之一；而在100千米高度上，空气的密度仅为地面的一千万分之八。由于空气非常稀薄，并且气体开始呈现电离现象，因此，人们一般把飞行高度达到80—100千米的飞行器，看成是不依靠大气飞行的航天器。1967年10月，美国试飞员约瑟夫·沃尔克驾驶X-15A火箭飞机飞出了 7297千米/小时的惊人速度，创造了有人驾驶飞机速度的世界纪录。而且，他还曾多次飞到了80千米以上的高空，成为美国第一个“驾驶飞机的宇航员”。按照美国航空航天局规定：飞行高度超过80千米的飞行员即可称为宇航员.在中间层之上直至800千米高空的范围，称作电离层。其特点是：含有大量的带正电或负电的离子，空气具有导电性。并且，其温度随高度的增大而迅速升高，在200千米高度时，气温可达400℃。所以，这里又被人们叫作“暖层”。在电离层顶端之外，便是大气的最外层——“散逸层”了。由于地球引力的减弱，气体分子和等离子体与地球已若即若离。电离层和散逸层的空气密度极低，对太空飞行器的影响已很小，因此，人类大部分的航天活动都是在它们之内（或之外）进行的。航空与航天的区别:航空与航天是人们经常接触的两个技术名词，两者虽然仅一字之差，却被称为两大技术门类，这是为什么呢？您稍加注意即可发现，航空技术主要是研制军用飞机、民用飞机及吸气发动机，航天技术主要是研制无人航天器、载人航天器、运载火箭和导弹武器，最能集中体现两者成果的是航空器和航天器。从航空器与航天器的重大区别上即可看出两个技术领域的显著差异。第一，飞行环境不同。所有航空器都是在稠密大气层中飞行的，其工作高度有限。现代飞机最大飞行高度也就是距离地面30多千米。即使以后飞机上升高度提高，它也离不开稠密大气层。而航天器冲出稠密大气层后，要在近于真空的宇宙空间以类似自然天体的运动规律飞行，其运行轨道的近地点高度至少也在100千米以上。对在运行中的航天器来讲，还要研究太空飞行环境。第二，动力装置不同。航空器都应用吸气发动机提供推力，吸收空气中的氧气作氧化剂，本身只携带燃烧剂。而航天器其发射和运行都应用火箭发动机提供推力，既带燃烧剂又带氧化剂。吸气发动机离开空气就无法工作，而火箭发动机离开空气则阻力减小有效推力更大。吸气发动机包括燃烧剂箱在内都可随飞机多次使用，而发射航天器的运载火箭都是一次性使用。虽然航天飞机的固体助推器经过回收可以重复使用20次，其轨道器液体火箭发动机可以重复使用50次，但与航空器使用的吸气发动机比较起来，使用次数仍然是很少的。吸气发动机所用的燃烧剂仅为航空汽油和航空煤油，而火箭发动机所用的推进剂却是多种多样的，既有液体的，也有固体的，还有固液型的。第三，飞行速度不同。现代飞机最快速度也就是音速的三倍多，且是军用飞机。至于目前正在使用的客机，都是以亚音速飞行的。而航天器为了不致坠地，都是以非常高的速度在太空运行的。如在距地面600千米高的圆形轨道上运行的航天器，其速度是音速的22倍。所有航天器正常运行时都处于失重状态，若长期载人会使人产生失重生理效应，并影响健康。正因如此，航天员与飞机驾驶员比较起来，其选拔和训练要严格得多。一般人买票即可坐飞机，而花重金到太空遨游的人还必须通过专门培训。第四，工作时限不同。无论是军用还是民用飞机，最大航程计约2万千米，最长飞行时间不超过一昼夜。其活动范围和工作时间都很有限，主要用于军事和交通运输。虽然通用轻型飞机应用广泛，但每次活动范围相对更小。而航天器在轨道上可持续工作非常长时间，如目前仍在使用的联盟TM号载人飞船，可与空间站对接后在太空运行数月之久。再如航天飞机，能在轨道上飞行7-30天，约小时即可围绕地球飞行一周。载人航天器运行时间最长的当属和平号空间站，它在太空飞行了整整15个年头。至于无人航天器，如各种应用卫星，一般都在绕地轨道上工作多年。有的深空探测器，如先驱者10号，已在太空飞行了32年，正在飞出太阳系向银河系遨游。航空器的优点是能多次重复使用，而航天器除航天飞机外，只能一次性使用，载人宇宙飞船也不例外。第五，升降方式不同。飞机的升空是从起飞线开始滑跑到离开地面，加速爬升到安全高度为止的运动过程。它返回地面降落时只要经过下滑和着陆即可。只有个别飞机如英国的“鹞”型战斗机采用发动机喷口转向的方式使飞机能够垂直起落，但机身并未竖起，仍处于水平位置。而至今为止的航天器发射，包括地面和海上的发射，顶部装着航天器的运载火箭都是垂直腾空的。在完成发射过程中，运载火箭要按程序掉头转向和逐级脱离，最终将航天器送入预定轨道运行。有的航天器发射，中间还要经过多次变轨，情况更为复杂。航天飞机虽然也能施放航天器，但它本身亦是垂直发射升空的。至于返回式航天器，其回归地面必须经历离轨、过渡、再入和着陆四个阶段，远比飞机降落困难。航空器的起飞、飞行和降落与航天器的发射、运行和返回，虽然都离不开地面中心的指挥，但两者的地面设施和保障系统及其工作性能与内容也是大有区别的。世界航空航天大事件:风筝起源古代中国，约14世纪传到欧洲公元前500－400年中国人就开始制作木鸟并试验原始飞行器1909年世界第一架轻型飞机在法国诞生1903年12月14日至17日,由莱特兄弟设计制造的“飞行者”1号飞机，在人类航空史上首次实现了自主操纵飞行.这次试飞成功成为一个划时代的事件，人类航空史从此进入新的纪元1947年10月14日美国著名试飞员查尔斯·耶格尔驾驶X—1飞机实现了突破音障飞行1969年7月20日22时56分20秒，阿姆斯特迈出一小步成为全体地球人类的一大步1957年10月4日前苏联发射世界第一颗人造地球卫星。半年后，美国的人造卫星上天1959年9月12日前苏联发射“月球”2号探测器，为世界上第一个撞击月球表面的航天器1961年4月12日前苏联宇航员加加林成为世界第一位飞入太空的人1969年7月20日美国宇航员阿姆斯特朗乘坐“阿波罗”11号飞船，成为人类踏上月球的第一人1970年12月15日前苏联“金星”7号探测器首次在金星上着陆1971年4月9日前苏联“礼炮”1号空间站成为人类进入太空的第一个空间站。两年后，美国将“天空实验室”空间站送入太空1971年12月2日前苏联“火星”3号探测器在火星表面着陆。5年后，美国的“海盗”火星探测器登陆火星1981年4月12日世界第一架航天飞机---美国“哥伦比亚”号航天飞机发射成功1986年1月28日美国航天飞机“挑战者”号在升空73秒后爆炸1986年2月20日前苏联发射“和平”号空间站，服役已经超期8年，至今仍在运行，是目前最成功的人类空间站1993年11月1日美、俄签署协议，决定在“和平”号空间站的基础上，建造一座国际空间站，命名为阿尔法国际空间站我国航空航天大事件:1956年10月8日，我国第一个火箭导弹研究机构———国防部第五研究院成立。1970年4月24日，长征一号运载火箭在酒泉卫星发射中心成功地发射了东方红一号卫星，我国成为世界上第三个独立研制和发射卫星的国家。1975年11月26日，长征二号运载火箭在酒泉卫星发射中心成功地发射了我国第一颗返回式科学试验卫星，并于3天后成功回收。1984年4月8日，长征三号运载火箭在西昌卫星发射中心成功地发射了我国第一颗地球同步轨道卫星———东方红二号试验通信卫星。1990年4月7日，中国用自行研制的长征三号运载火箭在西昌卫星发射中心成功地发射了亚洲一号通信卫星，这是中国长征系列运载火箭首次发射国外卫星，使我国在世界航天商业发射服务领域占有了一席之地。1999年10月，我国和巴西联合研制的第一颗地球资源卫星顺利升空，并正常运行，这是我国首次在空间技术领域进行的全面国际合作。2003年10月15日，“神舟”五号飞船成功发射，并于2003年10月16日圆满回收，使我国成为世界上第三个独立掌握载人航天技术的国家。2003年12月和2004年7月，我国与欧洲空间局联合研制并发射了“探测一号”和“探测二号”科学卫星，“地球空间双星探测计划”取得圆满成功。2004年1月23日，我国绕月探测工程正式由国务院批准立项。2005年10月12日,神六成功发射.
同学，你不要这么直接好吧，我也是在那上课的，也是上网搜就行了，唉，，，木有办法。哈哈。。。这个老师应该会让咱们过吧
摘要： 肿瘤是目前威胁人类健康的重要因素。靶向肿瘤的新药与肿瘤免疫新疗法的研发如火如荼，这些研究为攻克肿瘤带来了全新的希望。但受限于患者作为研究对象的不可操控性，而实验动物与人差异巨大，目前从基础到临床的转化效率极低，肿瘤类器官的兴起为转化医学提供了全新的技术平台。从最初单个肿瘤样本类器官的成功构建，到现在建立了大规模的肿瘤类器官库，肿瘤类器官研究已经成为肿瘤基础和临床研究中的重要工具，尤其在结合基因修饰技术的基础上，对揭示肿瘤发生发展的机制、快速评估肿瘤药物与免疫细胞的治疗效果意义重大。 关键词： 肿瘤；类器官；基因修饰；新药研发；免疫疗法；临床转化 抗生素和疫苗发现以前，传染性疾病曾肆虐全球，是人类健康的头号杀手。而现今，非传染性疾病已成为健康问题的主要影响因素，其中，肿瘤更是首要致死原因。最新统计学数据预测，2018年将有超过1800万新增肿瘤病例，960万肿瘤死亡病例[1]，肿瘤所造成的巨大经济、社会负担毋庸置疑。 人类与肿瘤的斗争历史源远流长。从希波克拉底时代开始，就有对肿瘤的描述性研究，包括其生长形态、表面溃烂的形成与否等等，肿瘤（carcinoma/carcinos）在希腊语是螃蟹（crab）的意思，由此，罗马医生将carcinoma/carcinos翻译为cancer，成为癌症的最初定义。近年来，随着理论和技术的飞速发展，包括“肿瘤是不可愈合的创口”、“种子与土壤学说”、“肿瘤免疫互作四部曲”、“肿瘤放射化学药物疗法”、“肿瘤免疫治疗”等，我们对肿瘤的认识日渐深入，部分肿瘤甚至已经有了完全治愈的方法。但目前对绝大多数肿瘤，我们一方面没有有效的预防和监测手段，另一方面可以选择的治疗策略极其有限。因此，对肿瘤的研究一直是生物医药领域的核心热点。有意思的是，每年肿瘤相关研究的学术论文发表量数以万计，绝大多数肿瘤在实验室已经得到了成百上千次治愈，但能真正转化到临床应用的治疗方案却极少。美国食品与药品监管局统计发现，临床前研究具有治疗作用的新药进入临床试验后，85%在早期就被证明没有效果，而那些成功通过三期临床试验的药物，只有一半能被FDA批准进入临床应用[2]。目前肿瘤新药研究的主要工具是体外培养的肿瘤细胞和啮齿类动物（主要是小鼠）上建立的肿瘤模型，但越来越多的证据表明，小鼠与人在疾病过程中的变化及其对药物的反应性存在一定的差异[3]。此外，小鼠模型通常只能模拟人类疾病的一个阶段，无法从病因、时间和进展速度等方面再现人肿瘤发生发展的全过程，在此基础上开发的肿瘤治疗方案，并不能预测其临床应用的有效性。更重要的是，实验小鼠基因背景、生长环境、致病因素和用药处理均非常单一，自然无法应对临床多种多样肿瘤病人的复杂情况。 动物模型的局限性促使人们转向直接研究肿瘤病人标本，常用的人源肿瘤模型包括人来源肿瘤细胞系培养和免疫缺陷动物人源肿瘤组织异种移植。肿瘤细胞培养的确提供了研究特定患者肿瘤细胞特性及其对药物敏感性的机会，但并非所有肿瘤均能成功体外扩增，另外，体外单一肿瘤细胞培养使其丧失了与肿瘤微环境中其他组分的相互作用，而肿瘤微环境对肿瘤的发生发展以及对药物的反应性决定至关重要。同样，人源肿瘤组织异种移植至免疫缺陷小鼠中也存在类似的问题，一方面移植成功率较低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的肿瘤微环境与患者体内环境相差较大，可能导致肿瘤组织发生小鼠样进化[4]。 1 类器官在肿瘤研究中的发展 近年来，组织器官3D培养技术发展迅猛。2009年，Hans Clevers实验室将单个LGR5+小肠干细胞种植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制剂等干细胞维持因子的基质胶中，发现干细胞增殖分化，形成了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构[5]。随后，该实验室在小鼠小肠干细胞成类器官技术的基础上，进一步加入Wnt3A nicotinamide、Alk抑制剂及p38抑制剂，实现了人结直肠肿瘤类器官培养[6]。同年，Eduard Batlle实验室分离出人大肠EPHB2高表达干细胞，并在体外3D培养中使单个细胞分化成为具有维持长期自我更新和多向分化潜能的大肠隐窝结构[7]。随后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、输卵管[12]、肝脏[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在内的多个器官均成功在体外获得正常组织或肿瘤的类器官（图一）。由此可见，利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识，从肿瘤病人样本出发，通过加入多种细胞因子或小分子抑制剂，构建出患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。 相比于传统2D培养和肿瘤组织异种移植，肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高，且可长期低成本快速培养，便于基因修饰和大规模药物筛选等；另一方面，3D培养保留了肿瘤的组织特性，在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用，为肿瘤药物研发提供更真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在内多种组织的肿瘤类器官。常用的肿瘤类器官构建技术有两类，一种是通过诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化而来，另一种是直接来源于肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否很大程度上依赖于肿瘤类型，操作更复杂，由此导致构建效率较低。此外，依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤微环境的复杂性。因此，直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化，辅以细胞因子、肿瘤基质等补充，是肿瘤类器官研究的发展趋势。 肿瘤类器官对源肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的核心基础。研究发现，肿瘤组织体外类器官培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官，单个类器官分析结果也表明同一肿瘤来源的类器官的异质性[18]。与此同时，组织化学分析发现肿瘤类器官内部即存在与源肿瘤相似的组织结构，通过原位DNA分析进一步证实类器官中同样存在源肿瘤相同的基因突变位点[18]。由此可见，肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞和组织学上均较高水平地重现了其来源肿瘤的多样性和复杂性。更重要的是，体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显均一化[19, 20]。但也有研究利用荧光标记不同突变体实验发现，大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后，类器官会被某一种荧光标记的细胞主导，意味着培养过程中的确出现了特定突变体细胞优势生存的现象[21]。但这一现象并非体外类器官培养所独有，在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性，是目前肿瘤基础研究和临床应用之间相互转换跨越的桥梁。 2 类器官在肿瘤发生发展机制研究中的应用 肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积，大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变，且这些突变与年龄、生存环境、生活方式等均有一定的相关性，但并非所有的突变都会诱发肿瘤，不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制，由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程，目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起，为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。 统计预测发现高达五分之一的肿瘤与感染相关[22]，虽然从感染到肿瘤的发展过程已有研究加以证明，但具体发生机制，尤其在人体内是如何进展的尚不明确。将病原体与健康组织类器官共培养，观察在感染情况下健康组织的突变起始和累积过程，评估感染作为肿瘤危险因子的相关性。如胃类器官可作为研究幽门螺旋杆菌在胃癌发生中作用机制的载体，精细观察幽门螺旋杆菌在胃上皮细胞的定植和克隆，及其对胃上皮细胞在基因、转录和蛋白水平的影响。结果显示在幽门螺杆菌注入能引起胃类器官发生强烈的炎症反应[23]，而慢性炎症与肿瘤发生有着密不可分的联系。此外，沙门氏杆菌与胆囊癌、人乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙型肝炎病毒与肝癌等等，均可利用相应组织的类器官，研究病原体与宿主细胞之间的相互作用及致瘤机制。由于感染诱发肿瘤往往是一个长期慢性的过程，且伴随炎症的发生，因此，一方面类器官的长期稳定培养是前期基础，另一方面，在上皮细胞构建的类器官基础上，引入免疫系统和组织基质也是类器官应用的重要需求。 除了感染，肿瘤危险因素还包括年龄、家族史、物理化学诱变因素等，而这些因素诱导的突变累积是一个长期存在的过程。通过分析比较不同年龄供体来源、不同组织类器官中的突变体发现，体内的确以平均每年新增40个突变位点的速度在累积，且不同组织间突变模式相差较大，这可能是由于不同组织中细胞更新增殖水平相差较大，而细胞快速增殖过程中DNA复制为基因突变创造了先决条件[24]。值得注意的是，同一组织不同个体间突变频率和范围差异均较小，在一定程度上解释了肿瘤发生与年龄的相关性[24]。但不同个体间肿瘤发生的类型、进展速度等各不相同，因此，突变频率和突变模式并非决定肿瘤发生发展的唯一因素，而在肿瘤已经发生之后，突变累积和筛选已经完成，无法追踪到最初始的突变特性。在类器官培养健康组织的基础上，利用各种诱变因子诱导健康组织向肿瘤转化，将极大地加速对肿瘤发生过程的研究。 不管是感染、物理化学诱变剂或是年龄增长导致肿瘤发生，最终都是由于基因突变发生和累加导致正常细胞癌变。因此，结合类器官培养和基因修饰技术可以快速建立肿瘤体外模型，研究肿瘤的发生发展过程。Drost实验室第一次在正常大肠类器官中通过CRISPR技术引入常见的大肠癌突变基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突变体在初始阶段对肿瘤发生的影响[25]。结果显示，突变后的肠类器官生长不依赖于肠干细胞生长维持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，与此同时，他们还发现APC和TP53的突变是导致染色体不稳定和形成多倍体的关键因素[25]。将基因修饰后的肿瘤类器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不会发生转移。而如果将上述诱导的肠癌类器官移植在小鼠盲肠，肿瘤会向肝脏和肺部转移[26, 27]。这一现象说明肿瘤转移需要特定组织微环境的支持，也提示虽然肠癌类器官的生长不依赖于肠干细胞维持因子，这些因子在肿瘤转移过程中必不可少。 肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性，成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外，肿瘤类器官作为体外培养体系，非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用，将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。 3 类器官在肿瘤治疗策略研究的应用 肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多，另一方面新药临床转化效率却依然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物超过80%的可能性对应的肿瘤患者对该药也敏感，而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效。 随着类器官培养技术的迅速发展，越来越多的实验室和医院开始有意识地采集肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官，并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存，形成类器官库。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类，使之成为公共的肿瘤研究资源，用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue实验室尝试大规模采集肿瘤组织体外成球培养保存[28]，但这一培养方法无法实现正常组织的长期保存。2015年，Hans Clevers团队第一次成功构建了20个结直肠癌患者来源的肿瘤与对应正常组织类器官库[18]。利用这些类器官样本，他们发现只有WNT 拮抗剂泛素连接酶RNF43突变的肿瘤类器官表现出对WNT分泌抑制剂的敏感性[18]。同时，结合类器官的突变表型和药物筛选，他们一方面验证了已知的突变体与特定药物的相关性，另一方面还发现了多个对肿瘤具有杀伤作用的化学药物。此外，由于正常组织类器官对照的存在，在验证药物肿瘤杀伤作用的同时，也能评估其对正常组织的毒副作用，最终选择出肿瘤杀伤强、毒副作用小的化疗药物用于临床。更重要的是，这一类器官库除了用于药物筛选，还被其他项目利用，从基因组和蛋白组学对不同个体肿瘤类器官与正常组织类器官进行对比分析[29]，实现对患者肿瘤状态的精准评估，为肿瘤的个性化治疗提供参考信息。目前已有包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在内的多个组织肿瘤类器官库，尤其是结直肠癌与乳腺癌，类器官库中患者数目已达到上百个，为肿瘤新药大规模筛选和临床前研究奠定了基础。 借助于肿瘤类器官与对应健康组织类器官库的建立，同时基于肿瘤类器官对药物肿瘤杀伤效果预测的准确性，可以在制定肿瘤患者治疗策略前，一方面通过检测肿瘤类器官的突变体类型，确定可能起作用的候选药；另一方面利用肿瘤类器官对药物进行筛选，获得在类器官上对肿瘤有杀伤作用而对健康组织毒副作用较小的药物，应用于临床，真正实现肿瘤的个体化治疗。这一策略不仅适用于化疗药物的选择，更有利于免疫疗法的有效性评估。与化疗药物的普遍性杀伤不同，免疫疗法具有较高的特异性，更需要直接来源于患者的样本进行临床前检测。利用肿瘤类器官与免疫细胞共培养，可以快速有效地检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现特定T细胞亚群与乳腺癌肿瘤类器官共培养后，可以显著性杀伤三阴性乳腺癌细胞[30]。最近，Emile E. Voest实验室利用外周血单个核细胞与肺癌或结直肠癌肿瘤类器官共培养诱导出一群肿瘤特异性T细胞[31]。进一步研究发现这群肿瘤杀伤性T细胞不会攻击正常组织类器官[31]，说明通过肿瘤类器官中的新抗原表位获得杀伤细胞用于临床肿瘤个体化免疫治疗具有很好的应用潜能。 4 展望 类器官在肿瘤研究中的应用目前尚处于起步阶段，但不管是在基础研究还是临床转化，均获得了很好的研究成果。相对于肿瘤细胞系培养和小鼠异种移植，类器官具有培养成功率高、能快速获得大规模资源库、同时可以采集对应的正常组织对照、最接近患者真实信息等多个优势，但目前类器官培养也存在许多问题亟待解决。首先虽然类器官本身去除了异种移植鼠源进化的问题，但目前3D培养用的基质胶来源于小鼠，且一些类器官培养还需要加小牛血清等动物源物质，可能对细胞性质与药物筛选过程中的反应性有未知的影响。因此，无血清培养基、非动物来源基质胶等是目前类器官研究的重点之一。此外，利用成体干细胞培养获得的类器官成分依然比较单一，血管、基质和免疫系统均缺失，也有许多研究关注于类器官中肿瘤微环境的构建。最后，目前仅仅上皮细胞源肿瘤成功构建了类器官，而非上皮细胞类肿瘤如血液细胞肿瘤是否能进行类器官培养尚且未知。虽然类器官培养在肿瘤研究中还存在一定的问题，但这一技术的确搭建了从基础到临床转化的快速通道，为肿瘤新药研究和个体化治疗提供了新的平台。 参考文献 1. Bray,F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 2. Ledford,H., Translational research: 4 ways to fix the clinical trial. Nature, (7366): p. 526-8. 3. Uhl,. and . Warner, Mouse Models as Predictors of Human Responses:Evolutionary Medicine. Curr Pathobiol Rep, 2015. 3(3): p. 219-223. 4. 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MRD（Minimal Residual Disease），即微小残留病灶，指癌症患者在治疗中或治疗后体内仍有残留的恶性肿瘤细胞存在，细胞坏死或凋亡过程中释放出肿瘤循环DNA（Circulating tumor DNA，ctDNA）。同时也有NCCN指南和专家共识将MRD表示为Measurable Residual Disease，即可测量残留病灶[1]。MRD会引起癌症患者术后肿瘤复发，所以癌症患者需要监控MRD，监测术后肿瘤复发风险。基于检测ctDNA的技术因其高灵敏度和无创、便捷等特点，优于传统的临床或影像学方法鉴定出有肿瘤复发的患者。但是ctDNA的检测受大量游离DNA（cell-freeDNA，cfDNA）背景信号影响。因此，MRD检测应使用高灵敏度的检测技术。目前检测MRD的技术众多（详见图2），而最广泛使用的检测技术是其中三种： 1） 多参数流式细胞术（ MFC），是一种快速、定量鉴定癌细胞的方法，其峰值灵敏度为，即1万个正常细胞中的1个癌细胞。6色（或更多）流式细胞术分析是检测异常MRD免疫表型的最常用方法。 2）聚合酶链式反应技术，分为qPCR或RT-qPCR，可以根据其特有的遗传变异，如突变或染色体变异识别恶性肿瘤细胞；本质上是癌细胞的特定DNA片段被复制和扩增，使它们更容易检测和计数，因此即使癌细胞数量非常少，也能通过PCR检测出基因异常； 3）NGS是一种极为敏感的DNA测序方法，其峰值灵敏度为，即100万个正常细胞中有1个癌细胞。NGS可以检测B/T细胞抗原受体基因的克隆性重排，作为新兴的MRD检测方法，已受到国内外专家认可并推荐。2017年版国际临床实践指南（NCCN）、和2017年版《中国多发性骨髓瘤诊治指南》均推荐NGS作为MRD检测方法。 总的来说，临床应用中，应根据不同治疗目的，选择合适的MRD检测方法。qPCR及RT-qPCR检测MRD的灵敏度较MFC高，但更为费时。NGS作为MRD检测的最新技术，进一步提高了MRD检测的灵敏度，对于评价治疗疗效、预测疾病复发、实施精准治疗具有重要的指导意义。 MRD检测最成熟也是最主要的应用是血液肿瘤，已成为NCCN临床标准实践的一部分，FDA唯一批准的MRD检测产品也仅用于血液疾病。但随着很多临床试验的推进，MRD近年也在慢慢扩展到实体肿瘤中，如乳腺癌，肺癌，结直肠癌，前列腺癌等，并以实验室自建方法（LDT）的方式参与临床决策【3-6】。目前实体肿瘤MRD的检测难度较大，主要体现在两方面： 1、不同实体瘤个体化差异大，即每个患者个体中仅携带非常少量、相同的基因突变，对panel的设计要求高。 2、早期实体瘤释放到外周血的ctDNA含量非常少（低于1%），对检测灵敏度要求极高。 针对上述难题有两种解决方案：①使用NGS大panel；②开发个性化的MRD检测panel。也就是目前采用ctDNA检测MRD主要存在两大技术路线：tumor-agnostic（仅基于血浆检测的固定panel）和tumor-informed（基于肿瘤组织测序的ctDNA个性化定制方案)[7]。 由于组织先验（tumor-informed）策略在检测灵敏度上的优势，目前许多肿瘤检测公司基于此进行开发。其技术路线为先检测与肿瘤发生发展相关基因的变异信息，形成每个患者的个性化基因变异图谱，将其纳入MRD检测；最后通过液体活检定向追踪患者血液中的个性化变异。如上图所示，通过采集患者肿瘤组织进行全外显子测序（WES），针对每位患者选取肿瘤特异性的克隆位点进行个性化定制NGS Panel（或使用多重PCR方法)，在监测时提取血浆中的ctDNA进行超高深度测序，通常在术后约四周进行MRD检测。 在一项研究中，相对于固定panel测序策略，可为病人多争取42%的时间采取适合的对策[6] 与此同时，也有研究引入新的方法学进一步升级MRD检测。鉴于甲基化在肿瘤发生早期已有显著变异、变异位点数目丰富，这些表观基因组“标记”在不同患者之间甚至在不同癌症之间更相似，使其成为新MRD检测方法的可能（尤其是针对早期患者）。针对甲基化位点进行设计个性化Panel，这种多组学捕获可以对肿瘤治疗全过程进行精准、高效地全程监测。 1、 Panel 卓越的性能表现 不论是10Kb小Panel还是42Mb WES，伯科液相捕获芯片均展现出卓越的性能：优异捕获效率与均一性。因此能保证个性化的panel检测灵敏度，为MRD检测提供优质的工具。 2、 丰富的引物/探针设计经验，极速定制周期 快速针对患者选取肿瘤特异性的克隆位点设计引物/NGS Panel，最大程度实现MRD检测高特异性的同时，七天极速定制周期能极大满足临床术后约四周进行MRD检测的需求。 3、 不管定制个性化Panel还是Spike in，极大用户客户需求 TRACERx研究发现大约12%的患者复发时是一个新原发肿瘤【9】。部分检测机构为了提高MRD检测灵敏度的同时降低检测成本，采用基础模块（癌症中常见的热点驱动基因突变位点）+个体化模块（个体化突变位点）组合个体化定制panel代替原有大panel进行MRD检测。不论是小区域还是大区间，不论是Spike-in到小Panel还是全外显子，伯科探针体系均能胜任，实现了MRD检测广度和深度上的完美结合。 4、 拥有多组学共捕获Panel开发经验 例如DNA&RNA共捕获技术。随着检测技术的进步，可进一步支撑DNA&Methyl共捕获等技术流程的开发。[1] Minimal Residual Disease (MRD). (.). Minimal Residual Disease (MRD). Leukemia & Lymphoma Society. [2] Chen Xueyan, Wood Brent L., Monitoring Minimal Residual Disease in Acute Leukemia: Technical Challenges and Interpretive Complexities, Blood Reviews (2016), doi: [3] Coakley Maria, Garcia-Murillas Isaac, Turner Nicholas C, Molecular Residual Disease and Adjuvant Trial Design in Solid Tumors. [J] .Clin Cancer Res, 2019, 25: 6026-6034. [4] NCCN Guidelines [5] Abbosh C, Birkbak NJ, Wilson GA, et al. Phylogenetic ctDNA analysis depicts early-stage lung cancer evolution [published correction appears in Nature. 2017 Dec 20]. Nature. 2017;545(7655):446-451. doi: [6] Coombes RC, Page K, Salari R, et al. Personalized Detection of Circulating Tumor DNA Antedates Breast Cancer Metastatic Recurrence. Clin Cancer Res. 2019;25(14):4255-4263. doi: [7] Tie, [8] Shannon chuai，ctDNA Methylation & Mutation — A Two-Dimensional MRD Method Identifies More At-risk Patients and Predicts DFS in NSCLC. [9] Zviran, A. et al. Genome-wide cell-free DNA mutational integration enables ultra-sensitive cancer monitoring. Nat Med 26, 1114–1124 (2020).
药品生物测定的发展趋势〔摘要〕 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 〔关键词〕 生物测定；药理；药品 药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效。药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法〔1〕。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。 生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响〔2〕。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类。 其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状 由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法〔3〕。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少。 药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射性药品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替〔4〕。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射性药品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年国务院颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物〔5〕。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势 生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载〔6〕。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性〔7〕。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价〔8〕。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 药物动力学研究，通常需要从动物体液或组织器官匀浆中分离、鉴定和检测代谢后的原粉及其他代谢产物。但是，将服药动物按指定时间间隔处死，测定随时间变化的血药浓度，不仅动物用量大，而且常因动物个体差异无法得到可靠结果，也无法在同一动物重复实验确证。处死动物的代谢产物也只能反映被处死时的结果，无法了解药物代谢的全过程。有学者报道，采用微透析取样技术，可在活的动物不同部位重复取样，用微柱液相色谱〔9〕或毛细管电泳〔10〕进行分析，测定药物的吸收、分布、代谢和排泄情况〔11〕。 自动进取样装置和计算机工作站应用于药理实验的探讨，使药品生物测定趋向微量、灵敏、专属、简便、快速和自动化的方向发展。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。 〔参考文献〕 1 倪坤义，田颂九，丁丽霞.21世纪药物分析学的发展趋势.中国药学杂志，2000，35（12）：798. 2 张治锬.抗生素药品检验.北京：人民卫生出版社，1991，12-20. 3 田颂九，丁丽霞，田洁.国内外药典中质量标准的发展趋势简述.中国药学杂志，1999，34（11）：781. 4 吴伟洪.鲎与鲎试验法论文汇编（三）.厦门鲎试剂厂，1996，18. 5 施新猷.医学实验动物学.西安：陕西科学技术出版社，1989，32. 6 马绪荣，苏德模.药品微生物学检验手册.北京：科学出版社，2000，59. 7 李真，龚培力，曾繁典.药物杂质及其对安全性的影响.中国临床药学杂志，2001，17（6）：452. 8 刘昌孝.美国新药研究开展与药物安全性评价研究概况.中国药学杂志，1999，34（11）：785. 9 Chen AQ,Lunte sampling coupled on-line to fast microbore liquid Chromatogr,1995,691（1-2）:29. 10 Qanson electrophoresis and microdialysis:current technology and Chromatogr B,1997,697：89. 11 Yang H,Wang Q,Elmquist WF,et desin and validation of a novel intravenous microdialysis probe:application to fluconazole pharmacokinetics in the freelymoving rat Res,1997,14
药品生物测定的发展趋势 〔摘要〕 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 〔关键词〕 生物测定；药理；药品药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法〔1〕。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响〔2〕。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法〔3〕。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射性药品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替〔4〕。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射性药品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年国务院颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物〔5〕。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载〔6〕。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性〔7〕。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价〔8〕。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 药物动力学研究，通常需要从动物体液或组织器官匀浆中分离、鉴定和检测代谢后的原粉及其他代谢产物。但是，将服药动物按指定时间间隔处死，测定随时间变化的血药浓度，不仅动物用量大，而且常因动物个体差异无法得到可靠结果，也无法在同一动物重复实验确证。处死动物的代谢产物也只能反映被处死时的结果，无法了解药物代谢的全过程。有学者报道，采用微透析取样技术，可在活的动物不同部位重复取样，用微柱液相色谱〔9〕或毛细管电泳〔10〕进行分析，测定药物的吸收、分布、代谢和排泄情况〔11〕。 自动进取样装置和计算机工作站应用于药理实验的探讨，使药品生物测定趋向微量、灵敏、专属、简便、快速和自动化的方向发展。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。
近些年，互联网、大数据、人工智能等前沿技术逐渐渗入到骨科医学的方方面面，推动了新时代新骨科的诞生与演变，同样也赋予传统骨科新的理念、新的内涵、新的范围、新的诊疗手段与康复模式。这些无论对于骨科医生还是骨科患者，都会带来深远影响。
常见的骨科疾病变了
骨科学是专门研究骨骼肌肉系统，并治疗这一系统伤病的学科。随着时代、 社会 的变更和新技术的不断涌现，骨科系统的伤病谱有了明显变化。
骨关节结核、骨髓炎、小儿麻痹等疾病明显减少，而交通事故引起的创伤明显增多；随着 社会 老年人口比例增加，老年性骨质疏松引起的骨折、关节病逐年增多；受环境因素的影响，骨肿瘤、类风湿性关节炎相应增多等。
与此同时，近几十年来骨科的诊疗技术也发生了重要变化，微创技术、新材料应用、再生技术、导航技术、机器人技术等有力促进了学科的快速发展。
新交叉学科：数字骨科
计算机科学与骨科学相结合形成了新兴交叉学科——数字骨科，它涉及人体解剖学、立体几何学、生物力学、材料学、信息学、电子学及机械工程学等领域的知识。具体包括：骨科有限元分析、骨科数字解剖(三维重建)、骨科虚拟仿真手术、骨科快速成型技术、骨科逆向工程技术、计算机辅助设计与制造(CAD/CAM)技术、术前规划、计算机辅助骨科导航手术、骨科远程手术及骨科机器人手术等。
这些新技术已逐步在骨科各亚专科得到了广泛的应用。新理论与新技术催生了临床专业划分的变革，使之更合理、更有效率。
事实上，一部分比较成熟的人工智能及其相关技术（包括智能化的计算机软件和机械电子设备）已经开始进入或 探索 进入临床应用，如计算机辅助检测、辅助诊断系统、穿戴设备和遥感遥测系统、生物信息学技术等。
另外，一大批基于计算机或IT技术的现代医学新技术也不断进入临床使用，如基因诊断与基因操作技术、生物医学工程技术、新药合成技术（包括药物分子的设计与制造）、3D打印技术、AR/VR/MR技术等。
从医学发展史的角度看， 科技 进步和新型工具的使用往往会引发技术进步甚至技术革命，形成新的学科甚至新的业态，由此推动生产力的发展。在全球骨科疾病发病率逐步提高的大背景下，精准治疗是骨科手术未来方向。
人工智能：为骨科注入生命力
人工智能具有和人堪比的学习、创新能力，通过神经网络系统、软件算法等实现推理和决策能力，可应用于很多临床情景中。
医学影像资料的检查与骨科疾病的诊断关系比较密切，临床医生要解读大量病人的CT、磁共振成像（MRI）以及X线等光学影像，极大地考验人类的智力和体力。如今阅片机器人的阅片结果已达到专业技术水准，且阅片速度比人类快。人工智能可以应用图像识别技术以及海量经验数据技术，通过学习经验知识来辅助骨科医生进行辅助处理，提高骨科医生的工作效率，并且可以减少某些疾病的误诊和漏诊。
像人工智能的学习能力辅助骨科医生一样，人工智能的学习能力也可辅助骨科护理人员。将护理知识、护理案例以及护理经验集中汇总到人工智能系统中，就能建立骨科病人护理大数据。当病房收治新病人，输入新病人的病例特征后，人工智能就可以快速地为护理人员推荐出最佳的护理方案。
另外，新时代的护理模式需要逐渐实现精准护理，这给医护人员带来了更大的工作压力。将机器人应用到医院环境下，可以有效协助护理人员进行部分工作，使医护人员从繁重单一的工作中解放出来，以便更好地服务病人。比如，饮食护理机器人、物品传送机器人、病人搬运机器人等将越来越多地被应用到临床工作中。
骨科机器人：手术室里好帮手
目前，骨科机器人已经广泛应用在脊柱外科、膝关节置换、髋关节置换等手术中。国内多家大学、多位学者、多家公司为此均进行了一系列智慧骨科产业化 探索 ，国产骨科手术机器人在高难度骨科手术自动导航技术上成功实现了跟跑、并跑，正逐步迈向领跑。
综上所述，新技术革命为传统学科带来了新的冲击、新的革命，必然蝶变、再造新的学科链；新技术革命在新时代必然重塑、诠释新的骨科学，以适应新技术革命浪潮，推动学科始终处于 科技 发展的最前沿。
为助力卫生 健康 行业高质量发展，“医视野”栏目将聚焦医学各领域的先进理念和优秀实践，打造高端医者智库，撷取创新亮点，凝练发展思路，提升治理能力。
策划：方彤
作者： 南方 科技 大学第三附属医院院长 裴国献
骨科手术机器人为什么火了2021年底，《“十四五”机器人产业发展规划》发布，提及到2025年我国成为全球机器人技术创新策源地、高端制造集聚地和集成应用新高地。2022年3月医保局发出《关于完善骨科“手术机器人”“3D打印”等辅助操作价格及相关政策的指南（征求意见稿）》，进一步为行业建立了规范和标杆。3月21日，国家卫生健康委发布了《大型医用设备配置许可管理目录（2023年）》。新版目录调整了兜底标准，3000万元以下的其他大型医疗设备则不再需要配置证，对骨科手术机器人而言是一种利好信号。一项项政策的发布下，我国手术机器人赛道迎来了拿证热潮。相关数据显示，2022年，国内手术机器人市场共有15家企业获批拿证，其中骨科领域共计9家企业。此前徘徊在获批关口的企业，有望在2023年迎来大规模注册落地。2021年骨科关节集采落地，随着骨科耗材集采的持续深入，众多骨科耗材厂商纷纷涌入骨科手术机器人赛道。有相关人士认为，当骨科高值耗材利润降低后，骨科手术机器人产品将成为新的高值产品。骨科巨头企业的赛道转战，或基于以上因素。政策风向、产品大规模注册落地，加上骨科集采所带来的联动效应，对骨科手术机器人行业带来众多利好，未来赛道还将持续火热。更多数据参考Eshare医械汇公众号发布的《中国医疗器械蓝皮书（2022版）》
1、论文题目：要求准确、简练、醒目、新颖。2、目录：目录是论文中主要段落的简表。（短篇论文不必列目录）3、提要：是文章主要内容的摘录，要求短、精、完整。字数少可几十字，多不超过三百字为宜。4、关键词或主题词：关键词是从论文的题名、提要和正文中选取出来的，是对表述论文的中心内容有实质意义的词汇。关键词是用作机系统标引论文内容特征的词语，便于信息系统汇集，以供读者检索。 每篇论文一般选取3-8个词汇作为关键词，另起一行，排在“提要”的左下方。主题词是经过规范化的词，在确定主题词时，要对论文进行主题，依照标引和组配规则转换成主题词表中的规范词语。5、论文正文：（1）引言：引言又称前言、序言和导言，用在论文的开头。 引言一般要概括地写出作者意图，说明选题的目的和意义, 并指出论文写作的范围。引言要短小精悍、紧扣主题。〈2）论文正文：正文是论文的主体，正文应包括论点、论据、 论证过程和结论。主体部分包括以下内容：a.提出-论点；b.分析问题-论据和论证；c.解决问题-论证与步骤；d.结论。6、一篇论文的参考文献是将论文在和写作中可参考或引证的主要文献资料，列于论文的末尾。参考文献应另起一页，标注方式按《GB7714-87文后参考文献著录规则》进行。中文：标题--作者--出版物信息（版地、版者、版期）：作者--标题--出版物信息所列参考文献的要求是：（1）所列参考文献应是正式出版物，以便读者考证。（2）所列举的参考文献要标明序号、著作或文章的标题、作者、出版物信息。
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