本文中，我整理了科学家们近年来在抗肿瘤研究中取得的新成果，与大家一起学习！
doi：
近日，一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自德州农工大学的科学家们通过研究发现，人类基因STING（干扰素基因的刺激子）的一小片段或是治疗自身免疫性疾病和癌症的关键。文章中，研究者发现，一种特定的蛋白质基序或能帮助科学家们开发新型药物，来抑制引发自身免疫性障碍的人类机体未知免疫反应。
STING是一种特殊的蛋白质，其能在人类和其它动物机体中发送免疫反应的信号，文章中，研究者们发现了一种名为PLPLRT/SD的蛋白质基序，其是STING蛋白质末端附近的短链氨基酸序列，在开启机体免疫系统功能抵御病毒感染上扮演着至关重要的角色。TBK1是一种与多种疾病发病相关的蛋白激酶，比如额颞叶痴呆、某些癌症和诸如狼疮等自身免疫性疾病，研究者Li表示，我们在蛋白质STING中鉴别出了一种短链序列，其能够招募并激活TBK1，从而开启机体自身的免疫反应。
【2】Sci Rep：重磅！一种新型药物或能调节机体免疫系统来有效抵御肿瘤攻击
doi：
一项发表在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自日本庆应大学研究人员通过研究表示，通过刺激患者机体的免疫系统，一种用来治疗血液障碍的药物或有望帮助阻断多种类型实体瘤的生长。这种名为5-aza-CdR的药物当前被用来治疗会诱发白血病的血液障碍，其能抑制DNA甲基化，从而抑制酶类对基因组DNA进行化学修饰，诸如这样的修饰会改变控制多种关键细胞功能的基因的表达，包括细胞生长和生存等。
如今有些研究发现，诸如5-aza-CdR的甲基化抑制剂还能被用来治疗其它类型的癌症，这些效应或许归因于药物能再度激活肿瘤抑制基因的表达，但其中所涉及的具体分子机制研究人员并不是很清楚。这项研究中，研究人员Yoshimasa Saito及其同事开始通过研究阐明药物5-aza-CdR的工作原理，首先他们评估了5-aza-CdR对肠癌小鼠模型的治疗效应，结果发现，该药物能够抑制大约三分之一的肿瘤进行生长，而且接受该药物治疗的小鼠相比没有接受治疗的小鼠而言机体中肿瘤的尺寸趋于更小。
【3】Sci Immunol：新方法或能重新激活T细胞来有效抵御癌症
doi：
近日，来自美国弗吉尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种新方法，或能重新激活因抵御癌症而耗尽的T细胞的功能，相关研究刊登于国际杂志Science Immunology上。文章中，研究人员阐明了烯醇化酶1（enolase 1）水平的下降对T细胞所产生的影响，以及如何绕过该影响给机体免疫系统“充电”。
此前研究结果表明，免疫系统有时无法有效抵御癌变的肿瘤组织，因为当肿瘤浸润性的淋巴细胞（TILs）攻击肿瘤组织时常常会失去能量，疲惫的T细胞或许就无法有效杀灭癌细胞，从而就会使得肿瘤组织不断增殖，研究者认为，T细胞或许会因饥饿的肿瘤细胞夺走葡萄糖而变得“无精打采”，这项研究中，他们就找到了一种新方法来克服这种问题，从而让TILs能够有效攻击癌症。
【4】Nat Cell Biol：鉴别出帮助机体抵御癌症的特殊“染色体扫描仪”蛋白
doi：
近日，来自丹麦哥本哈根大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了修复人类DNA严重损伤的一种新型机制，相关研究刊登于国际杂志Nature Cell Biology上，研究者指出，细胞中的这种特殊“扫描仪”能够决定无瑕疵的DNA修复过程是否被开启。
对于DNA的严重损伤而言有两种基本的修复系统，但仅有一种修复系统是无瑕疵的，如果该系统无法正常发挥功能就会增加DNA损伤后机体患癌的风险；我们都知道，BRCA基因的突变会诱发遗传性的卵巢癌和乳腺癌。研究者Anja Groth教授表示，我们阐明了细胞开启修复严重DNA损伤的“完美系统”（flawless system）的分子机制，其能够保护机体免于癌症发生。
【5】NEJM：个体化癌症疗法或帮助抵御肿瘤对靶向药物的耐受性
doi：
靶向作用驱动肿瘤生长的遗传突变的药物为多种严重癌症的治疗带来了革命性的变革，但很多时候，肿瘤都会对药物产生耐受性，而且肿瘤经常是通过产生新的突变来促进耐药性的出现，这就需要科学家们不断开发更有潜力的药物来克服耐药性的肿瘤，近日一项发表在NEJM上的研究论文中，来自麻省总医院的研究者就利用多种不同的靶向疗法检测了肺癌患者对药物的耐受性进化情况，当耐受性促进第三代靶向疗法的开发时，新的突变就会恢复癌症细胞对第一代靶向疗法的反应。
Alice Shaw博士说道，对于很多使用第一代抑制剂药物复发的肿瘤患者而言，比如克里唑蒂尼，更多潜在且具有选择性的新一代抑制剂疗法或许对于治疗患者更为有效，然而对新一代抑制剂产生耐药性的癌症经常会对并不是那么强大的抑制剂产生耐受性，而且通常是通过产生新的突变来促进对新一代抑制剂的耐药性，而对老一代的抑制剂变得敏感。
doi：
利用免疫细胞刺激身体攻击肿瘤的癌症疗法，可以通过一种增强其功能的分子得到改善。对老鼠的研究发现，改进后的疗法产生了强大的抗癌免疫反应，导致了肿瘤缩小。初步实验表明，这种分子对人体细胞有类似的作用，并可能促进癌症治疗的成功。这种被称为LL-37的分子是人体对感染的自然反应，有助于杀死有害的细菌和病毒。
近日，来自爱丁堡大学的科学家发现，它还影响免疫细胞，增强它们的功能。特别是这种分子增强了特定细胞的功能，这些细胞负责启动被称为树突状细胞的靶向免疫反应。树突状细胞已被用于癌症治疗，因为它们可以触发其他免疫细胞识别和攻击肿瘤。这种方法通常包括取患者自身细胞的样本，在实验室特殊条件下培养，然后再注入患者体内。这一过程成本高昂，而且由于难以制备足够数量的树突状细胞而受阻，这些细胞具有用于治疗的正确特性。
【7】PNAS：抗肿瘤细胞如何治疗神经胶质瘤？
doi：
胶质母细胞瘤是一种无法治愈的脑肿瘤，通常与表皮生长因子受体（EGFR）的突变有关。在胶质母细胞瘤中发现的主要EGFR突变，称为EGFRvIII，用大约20年前由路德维希癌症研究所开发的抗体mAb806进行治疗，但其作用机制尚不清楚。与斯德哥尔摩大学（瑞典）和加州大学圣地亚哥分校合作，生物医学研究所的研究人员已经揭示了这种抗体如何作用于突变的EGFR，从而大大扩展了它的应用范围。
该研究发表在PNAS期刊上，为癌症的新疗法铺平了道路。该工作的结果表明，与先前认为的相反，mAb806可用于治疗许多携带EGFR突变的肿瘤，而不仅仅用于特定突变。此外，科学家已经证明，即使EGFR未发生突变，也可以对其进行治疗，以使其对mAb806治疗敏感。 “这一发现奠定了抗EGFR联合治疗与抗体和激酶抑制剂的合理基础，而不是”盲目测试“它们，正如迄今为止所做的那样，”IRB巴塞罗那分子模拟和生物信息学实验室负责人Modesto Orozco说。以前的研究报道，mAb806识别通常隐藏的EGFR区域。在携带EGFRvIII的某些肿瘤中，已经除去了一半的受体，使得该区域变得可接近，从而允许抗体的治疗用途。研究人员现已证明，EGFR上的许多不同突变改变了受体的形状，使mAb806能够检测到这个“隐藏”区域。
【8】Nat Commun：诸如苹果和茶叶等富含黄酮类化合物的食物或能保护机体抵御癌症和心脏病发生
doi：
日前，一篇发表在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自伊迪斯科文大学的科学家们通过研究发现，摄入富含黄酮类化合物的食物（比如苹果和茶叶）或能帮助机体有效抵御癌症和心脏病，尤其是对于吸烟者和重度饮酒者。
这项研究中，研究人员在23年间评估了53048名丹麦人的饮食状况，他们发现，习惯性摄入适量或大量富含黄酮类化合物食物（植物性食物和饮料中的黄酮类化合物）的人群或许并不太会因癌症或心脏病而死亡。研究者Nicola Bondonno博士说道，摄入富含黄酮类化合物食物的人群死亡风险较低，对于那些因吸烟及每天饮用两种以上标准酒精饮料而患慢性疾病风险较高的人群而言，这种保护性效应似乎是最强的。
【9】JEM：首次直观地观察到CAR-T细胞抵御血液癌症的过程
doi：
当癌症从机体免疫系统中逃逸时，我们的防御系统就会变得无能为力无法有效抵御癌症，嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）或许就能展现出一种潜在的免疫疗法，其能有效应对肿瘤，但某些患者疾病的复发往往给当前的疗法提出了巨大挑战，近日，来自巴斯德研究所等机构的科学家们通过研究鉴别出了CAR T细胞的精确功能，或能优化未来癌症的治疗手段，相关研究刊登于国际杂志The Journal of Experimental Medicine上。
抵御癌症的其中一种策略基于对患者自身的T淋巴细胞进行修饰来使其能够识别肿瘤细胞所表达的CD19靶点分子，从而就能有效清除癌细胞，临床试验证明这种方法是非常有效的，因此这种疗法常常用来治疗成年和儿童血液癌症患者，但其中有些患者的癌症会复发，为了能够改善疗法的有效性，这项研究中研究人员阐明了CAR T细胞的精细化工作机制。
【10】Nat Commun：肠道微生物组或能指挥机体免疫系统抵御癌症
doi：
近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的科学家们通过研究阐明了肠道微生物组和机体免疫系统抵御癌症能力之间的因果关联，文章中，研究者鉴别出了11种细菌，其能激活小鼠的机体免疫系统并减缓黑色素瘤的进展，此外研究者还阐明了一种未折叠蛋白反应（UPR，unfolded protein response）的关键作用，UPR是一种能维持蛋白质稳态的细胞信号通路，研究人员在对免疫检查点疗法产生反应的黑色素瘤患者机体中常常能观察到UPR水平的下降，这或许就能揭示对病人分层的潜在标志物。
研究者Thomas Gajewski说道，免疫疗法能够延长很多癌症患者的寿命，通过研究患者对疗法产生反应和耐受的分子机制，我们就能够扩大因化疗而受益患者的数量。这项研究中我们建立了微生物组和抗肿瘤免疫力之间的关联，同时揭示了UPR在这一过程中扮演的关键角色，相关研究结果或能帮助研究人员对接受选择性检查点抑制剂疗法的黑色素瘤患者进行分类。
摘要： 肿瘤是目前威胁人类健康的重要因素。靶向肿瘤的新药与肿瘤免疫新疗法的研发如火如荼，这些研究为攻克肿瘤带来了全新的希望。但受限于患者作为研究对象的不可操控性，而实验动物与人差异巨大，目前从基础到临床的转化效率极低，肿瘤类器官的兴起为转化医学提供了全新的技术平台。从最初单个肿瘤样本类器官的成功构建，到现在建立了大规模的肿瘤类器官库，肿瘤类器官研究已经成为肿瘤基础和临床研究中的重要工具，尤其在结合基因修饰技术的基础上，对揭示肿瘤发生发展的机制、快速评估肿瘤药物与免疫细胞的治疗效果意义重大。 关键词： 肿瘤；类器官；基因修饰；新药研发；免疫疗法；临床转化 抗生素和疫苗发现以前，传染性疾病曾肆虐全球，是人类健康的头号杀手。而现今，非传染性疾病已成为健康问题的主要影响因素，其中，肿瘤更是首要致死原因。最新统计学数据预测，2018年将有超过1800万新增肿瘤病例，960万肿瘤死亡病例[1]，肿瘤所造成的巨大经济、社会负担毋庸置疑。 人类与肿瘤的斗争历史源远流长。从希波克拉底时代开始，就有对肿瘤的描述性研究，包括其生长形态、表面溃烂的形成与否等等，肿瘤（carcinoma/carcinos）在希腊语是螃蟹（crab）的意思，由此，罗马医生将carcinoma/carcinos翻译为cancer，成为癌症的最初定义。近年来，随着理论和技术的飞速发展，包括“肿瘤是不可愈合的创口”、“种子与土壤学说”、“肿瘤免疫互作四部曲”、“肿瘤放射化学药物疗法”、“肿瘤免疫治疗”等，我们对肿瘤的认识日渐深入，部分肿瘤甚至已经有了完全治愈的方法。但目前对绝大多数肿瘤，我们一方面没有有效的预防和监测手段，另一方面可以选择的治疗策略极其有限。因此，对肿瘤的研究一直是生物医药领域的核心热点。有意思的是，每年肿瘤相关研究的学术论文发表量数以万计，绝大多数肿瘤在实验室已经得到了成百上千次治愈，但能真正转化到临床应用的治疗方案却极少。美国食品与药品监管局统计发现，临床前研究具有治疗作用的新药进入临床试验后，85%在早期就被证明没有效果，而那些成功通过三期临床试验的药物，只有一半能被FDA批准进入临床应用[2]。目前肿瘤新药研究的主要工具是体外培养的肿瘤细胞和啮齿类动物（主要是小鼠）上建立的肿瘤模型，但越来越多的证据表明，小鼠与人在疾病过程中的变化及其对药物的反应性存在一定的差异[3]。此外，小鼠模型通常只能模拟人类疾病的一个阶段，无法从病因、时间和进展速度等方面再现人肿瘤发生发展的全过程，在此基础上开发的肿瘤治疗方案，并不能预测其临床应用的有效性。更重要的是，实验小鼠基因背景、生长环境、致病因素和用药处理均非常单一，自然无法应对临床多种多样肿瘤病人的复杂情况。 动物模型的局限性促使人们转向直接研究肿瘤病人标本，常用的人源肿瘤模型包括人来源肿瘤细胞系培养和免疫缺陷动物人源肿瘤组织异种移植。肿瘤细胞培养的确提供了研究特定患者肿瘤细胞特性及其对药物敏感性的机会，但并非所有肿瘤均能成功体外扩增，另外，体外单一肿瘤细胞培养使其丧失了与肿瘤微环境中其他组分的相互作用，而肿瘤微环境对肿瘤的发生发展以及对药物的反应性决定至关重要。同样，人源肿瘤组织异种移植至免疫缺陷小鼠中也存在类似的问题，一方面移植成功率较低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的肿瘤微环境与患者体内环境相差较大，可能导致肿瘤组织发生小鼠样进化[4]。 1 类器官在肿瘤研究中的发展 近年来，组织器官3D培养技术发展迅猛。2009年，Hans Clevers实验室将单个LGR5+小肠干细胞种植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制剂等干细胞维持因子的基质胶中，发现干细胞增殖分化，形成了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构[5]。随后，该实验室在小鼠小肠干细胞成类器官技术的基础上，进一步加入Wnt3A nicotinamide、Alk抑制剂及p38抑制剂，实现了人结直肠肿瘤类器官培养[6]。同年，Eduard Batlle实验室分离出人大肠EPHB2高表达干细胞，并在体外3D培养中使单个细胞分化成为具有维持长期自我更新和多向分化潜能的大肠隐窝结构[7]。随后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、输卵管[12]、肝脏[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在内的多个器官均成功在体外获得正常组织或肿瘤的类器官（图一）。由此可见，利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识，从肿瘤病人样本出发，通过加入多种细胞因子或小分子抑制剂，构建出患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。 相比于传统2D培养和肿瘤组织异种移植，肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高，且可长期低成本快速培养，便于基因修饰和大规模药物筛选等；另一方面，3D培养保留了肿瘤的组织特性，在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用，为肿瘤药物研发提供更真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在内多种组织的肿瘤类器官。常用的肿瘤类器官构建技术有两类，一种是通过诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化而来，另一种是直接来源于肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否很大程度上依赖于肿瘤类型，操作更复杂，由此导致构建效率较低。此外，依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤微环境的复杂性。因此，直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化，辅以细胞因子、肿瘤基质等补充，是肿瘤类器官研究的发展趋势。 肿瘤类器官对源肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的核心基础。研究发现，肿瘤组织体外类器官培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官，单个类器官分析结果也表明同一肿瘤来源的类器官的异质性[18]。与此同时，组织化学分析发现肿瘤类器官内部即存在与源肿瘤相似的组织结构，通过原位DNA分析进一步证实类器官中同样存在源肿瘤相同的基因突变位点[18]。由此可见，肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞和组织学上均较高水平地重现了其来源肿瘤的多样性和复杂性。更重要的是，体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显均一化[19, 20]。但也有研究利用荧光标记不同突变体实验发现，大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后，类器官会被某一种荧光标记的细胞主导，意味着培养过程中的确出现了特定突变体细胞优势生存的现象[21]。但这一现象并非体外类器官培养所独有，在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性，是目前肿瘤基础研究和临床应用之间相互转换跨越的桥梁。 2 类器官在肿瘤发生发展机制研究中的应用 肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积，大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变，且这些突变与年龄、生存环境、生活方式等均有一定的相关性，但并非所有的突变都会诱发肿瘤，不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制，由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程，目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起，为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。 统计预测发现高达五分之一的肿瘤与感染相关[22]，虽然从感染到肿瘤的发展过程已有研究加以证明，但具体发生机制，尤其在人体内是如何进展的尚不明确。将病原体与健康组织类器官共培养，观察在感染情况下健康组织的突变起始和累积过程，评估感染作为肿瘤危险因子的相关性。如胃类器官可作为研究幽门螺旋杆菌在胃癌发生中作用机制的载体，精细观察幽门螺旋杆菌在胃上皮细胞的定植和克隆，及其对胃上皮细胞在基因、转录和蛋白水平的影响。结果显示在幽门螺杆菌注入能引起胃类器官发生强烈的炎症反应[23]，而慢性炎症与肿瘤发生有着密不可分的联系。此外，沙门氏杆菌与胆囊癌、人乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙型肝炎病毒与肝癌等等，均可利用相应组织的类器官，研究病原体与宿主细胞之间的相互作用及致瘤机制。由于感染诱发肿瘤往往是一个长期慢性的过程，且伴随炎症的发生，因此，一方面类器官的长期稳定培养是前期基础，另一方面，在上皮细胞构建的类器官基础上，引入免疫系统和组织基质也是类器官应用的重要需求。 除了感染，肿瘤危险因素还包括年龄、家族史、物理化学诱变因素等，而这些因素诱导的突变累积是一个长期存在的过程。通过分析比较不同年龄供体来源、不同组织类器官中的突变体发现，体内的确以平均每年新增40个突变位点的速度在累积，且不同组织间突变模式相差较大，这可能是由于不同组织中细胞更新增殖水平相差较大，而细胞快速增殖过程中DNA复制为基因突变创造了先决条件[24]。值得注意的是，同一组织不同个体间突变频率和范围差异均较小，在一定程度上解释了肿瘤发生与年龄的相关性[24]。但不同个体间肿瘤发生的类型、进展速度等各不相同，因此，突变频率和突变模式并非决定肿瘤发生发展的唯一因素，而在肿瘤已经发生之后，突变累积和筛选已经完成，无法追踪到最初始的突变特性。在类器官培养健康组织的基础上，利用各种诱变因子诱导健康组织向肿瘤转化，将极大地加速对肿瘤发生过程的研究。 不管是感染、物理化学诱变剂或是年龄增长导致肿瘤发生，最终都是由于基因突变发生和累加导致正常细胞癌变。因此，结合类器官培养和基因修饰技术可以快速建立肿瘤体外模型，研究肿瘤的发生发展过程。Drost实验室第一次在正常大肠类器官中通过CRISPR技术引入常见的大肠癌突变基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突变体在初始阶段对肿瘤发生的影响[25]。结果显示，突变后的肠类器官生长不依赖于肠干细胞生长维持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，与此同时，他们还发现APC和TP53的突变是导致染色体不稳定和形成多倍体的关键因素[25]。将基因修饰后的肿瘤类器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不会发生转移。而如果将上述诱导的肠癌类器官移植在小鼠盲肠，肿瘤会向肝脏和肺部转移[26, 27]。这一现象说明肿瘤转移需要特定组织微环境的支持，也提示虽然肠癌类器官的生长不依赖于肠干细胞维持因子，这些因子在肿瘤转移过程中必不可少。 肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性，成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外，肿瘤类器官作为体外培养体系，非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用，将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。 3 类器官在肿瘤治疗策略研究的应用 肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多，另一方面新药临床转化效率却依然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物超过80%的可能性对应的肿瘤患者对该药也敏感，而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效。 随着类器官培养技术的迅速发展，越来越多的实验室和医院开始有意识地采集肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官，并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存，形成类器官库。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类，使之成为公共的肿瘤研究资源，用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue实验室尝试大规模采集肿瘤组织体外成球培养保存[28]，但这一培养方法无法实现正常组织的长期保存。2015年，Hans Clevers团队第一次成功构建了20个结直肠癌患者来源的肿瘤与对应正常组织类器官库[18]。利用这些类器官样本，他们发现只有WNT 拮抗剂泛素连接酶RNF43突变的肿瘤类器官表现出对WNT分泌抑制剂的敏感性[18]。同时，结合类器官的突变表型和药物筛选，他们一方面验证了已知的突变体与特定药物的相关性，另一方面还发现了多个对肿瘤具有杀伤作用的化学药物。此外，由于正常组织类器官对照的存在，在验证药物肿瘤杀伤作用的同时，也能评估其对正常组织的毒副作用，最终选择出肿瘤杀伤强、毒副作用小的化疗药物用于临床。更重要的是，这一类器官库除了用于药物筛选，还被其他项目利用，从基因组和蛋白组学对不同个体肿瘤类器官与正常组织类器官进行对比分析[29]，实现对患者肿瘤状态的精准评估，为肿瘤的个性化治疗提供参考信息。目前已有包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在内的多个组织肿瘤类器官库，尤其是结直肠癌与乳腺癌，类器官库中患者数目已达到上百个，为肿瘤新药大规模筛选和临床前研究奠定了基础。 借助于肿瘤类器官与对应健康组织类器官库的建立，同时基于肿瘤类器官对药物肿瘤杀伤效果预测的准确性，可以在制定肿瘤患者治疗策略前，一方面通过检测肿瘤类器官的突变体类型，确定可能起作用的候选药；另一方面利用肿瘤类器官对药物进行筛选，获得在类器官上对肿瘤有杀伤作用而对健康组织毒副作用较小的药物，应用于临床，真正实现肿瘤的个体化治疗。这一策略不仅适用于化疗药物的选择，更有利于免疫疗法的有效性评估。与化疗药物的普遍性杀伤不同，免疫疗法具有较高的特异性，更需要直接来源于患者的样本进行临床前检测。利用肿瘤类器官与免疫细胞共培养，可以快速有效地检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现特定T细胞亚群与乳腺癌肿瘤类器官共培养后，可以显著性杀伤三阴性乳腺癌细胞[30]。最近，Emile E. Voest实验室利用外周血单个核细胞与肺癌或结直肠癌肿瘤类器官共培养诱导出一群肿瘤特异性T细胞[31]。进一步研究发现这群肿瘤杀伤性T细胞不会攻击正常组织类器官[31]，说明通过肿瘤类器官中的新抗原表位获得杀伤细胞用于临床肿瘤个体化免疫治疗具有很好的应用潜能。 4 展望 类器官在肿瘤研究中的应用目前尚处于起步阶段，但不管是在基础研究还是临床转化，均获得了很好的研究成果。相对于肿瘤细胞系培养和小鼠异种移植，类器官具有培养成功率高、能快速获得大规模资源库、同时可以采集对应的正常组织对照、最接近患者真实信息等多个优势，但目前类器官培养也存在许多问题亟待解决。首先虽然类器官本身去除了异种移植鼠源进化的问题，但目前3D培养用的基质胶来源于小鼠，且一些类器官培养还需要加小牛血清等动物源物质，可能对细胞性质与药物筛选过程中的反应性有未知的影响。因此，无血清培养基、非动物来源基质胶等是目前类器官研究的重点之一。此外，利用成体干细胞培养获得的类器官成分依然比较单一，血管、基质和免疫系统均缺失，也有许多研究关注于类器官中肿瘤微环境的构建。最后，目前仅仅上皮细胞源肿瘤成功构建了类器官，而非上皮细胞类肿瘤如血液细胞肿瘤是否能进行类器官培养尚且未知。虽然类器官培养在肿瘤研究中还存在一定的问题，但这一技术的确搭建了从基础到临床转化的快速通道，为肿瘤新药研究和个体化治疗提供了新的平台。 参考文献 1. Bray,F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 2. Ledford,H., Translational research: 4 ways to fix the clinical trial. Nature, (7366): p. 526-8. 3. Uhl,. and . Warner, Mouse Models as Predictors of Human Responses:Evolutionary Medicine. Curr Pathobiol Rep, 2015. 3(3): p. 219-223. 4. Ben-David,U., et al., Patient-derived xenografts undergo mouse-specific tumor Genet, 2017. 49(11): p. 1567-1575. 5. Sato,T., et al., Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitrowithout a mesenchymal niche. Nature, 2009. 459(7244): p. 262-5. 6. Sato,T., et al., Long-term expansion of epithelial organoids from human colon,adenoma, adenocarcinoma, and Barrett's epithelium. Gastroenterology, (5): p. 1762-72. 7. Jung,P., et al., Isolation and in vitro expansion of human colonic stem cells. NatMed, 2011. 17(10): p. 1225-7. 8. Karthaus,., et al., Identification of multipotent luminal progenitor cells in humanprostate organoid cultures. Cell, 2014. 159(1): p. 163-175. 9. Chua,., et al., Single luminal epithelial progenitors can generate prostateorganoids in culture. Nat Cell Biol, 2014. 16(10): p. 951-61, 1-4. 10. Ren,W., et al., Single Lgr5- or Lgr6-expressing taste stem/progenitor cellsgenerate taste bud cells ex vivo. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014. 111(46): . 11. DeWard,., J. Cramer, and E. Lagasse, Cellular heterogeneity in the mouse esophagusimplicates the presence of a nonquiescent epithelial stem cell population. CellRep, 2014. 9(2): p. 701-11. 12. Kessler,M., et al., The Notch and Wnt pathways regulate stemness and differentiation inhuman fallopian tube organoids. Nat Commun, 2015. 6: p. 8989. 13. Huch,M., et al., Long-term culture of genome-stable bipotent stem cells from adulthuman liver. Cell, 2015. 160(1-2): p. 299-312. 14. Boj,., et al., Organoid models of human and mouse ductal pancreatic , 2015. 160(1-2): p. 324-38. 15. Bartfeld,S., et al., In vitro expansion of human gastric epithelial stem cells and theirresponses to bacterial infection. Gastroenterology, 2015. 148(1): p. 126-136e6. 16. Maimets,M., et al., Long-Term In Vitro Expansion of Salivary Gland Stem Cells Driven byWnt Signals. Stem Cell Reports, 2016. 6(1): p. 150-62. 17. Sachs,N., et al., A Living Biobank of Breast Cancer Organoids Captures DiseaseHeterogeneity. Cell, 2018. 172(1-2): p. 373-386 e10. 18. vande Wetering, M., et al., Prospective derivation of a living organoid biobank ofcolorectal cancer patients. Cell, 2015. 161(4): p. 933-45. 19. Pauli,C., et al., Personalized In Vitro and In Vivo Cancer Models to Guide PrecisionMedicine. Cancer Discov, 2017. 7(5): p. 462-477. 20. Schutte,M., et al., Molecular dissection of colorectal cancer in pre-clinical modelsidentifies biomarkers predicting sensitivity to EGFR inhibitors. Nat Commun,2017. 8: p. 14262. 21. Fujii,M., et al., A Colorectal Tumor Organoid Library Demonstrates Progressive Lossof Niche Factor Requirements during Tumorigenesis. Cell Stem Cell, 2016. 18(6):p. 827-38. 22. DeFlora, S. and P. Bonanni, The prevention of infection-associated , 2011. 32(6): p. 787-95. 23. McCracken,., et al., Modelling human development and disease in pluripotentstem-cell-derived gastric organoids. Nature, 2014. 516(7531): p. 400-4. 24. Blokzijl,F., et al., Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cellsduring life. Nature, 2016. 538(7624): p. 260-264. 25. Drost,J., et al., Sequential cancer mutations in cultured human intestinal stemcells. Nature, 2015. 521(7550): p. 43-7. 26. Fumagalli,A., et al., Genetic dissection of colorectal cancer progression by orthotopictransplantation of engineered cancer organoids. Proc Natl Acad Sci U S A, (12): p. E2357-E2364. 27. Fumagalli,A., et al., A surgical orthotopic organoid transplantation approach in mice tovisualize and study colorectal cancer progression. Nat Protoc, 2018. 13(2): . 28. Kondo,J., et al., Retaining cell-cell contact enables preparation and culture ofspheroids composed of pure primary cancer cells from colorectal cancer. ProcNatl Acad Sci U S A, 2011. 108(15): p. 6235-40. 29. Cristobal,A., et al., Personalized Proteome Profiles of Healthy and Tumor Human ColonOrganoids Reveal Both Individual Diversity and Basic Features of ColorectalCancer. Cell Rep, 2017. 18(1): p. 263-274. 30. Zumwalde,., et al., Analysis of Immune Cells from Human Mammary Ductal EpithelialOrganoids Reveals Vdelta2+ T Cells That Efficiently Target Breast CarcinomaCells in the Presence of Bisphosphonate. Cancer Prev Res (Phila), 2016. 9(4):p. 305-16. 31. Dijkstra,., et al., Generation of Tumor-Reactive T Cells by Co-culture of PeripheralBlood Lymphocytes and Tumor Organoids. Cell, 2018. 174(6): p. 1586-1598 e12.
近一年来，我第一次一觉睡到大天亮，中途没有被肚子胀醒，好舒服啊！真的要感谢张为强主任和他的医疗团队。
6月10日，家住彭浦新村的陈先生来到市北医院肿瘤科复诊，对该科主任张为强等医护人员道谢。
颠覆“最多只能活半年”预言
张为强介绍，作为肿瘤晚期患者，陈先生与众多癌症晚期患者一样，四处求医后得到的答案却是：“最多只能活半年” 。
在听说了市北医院肿瘤科是上海市中晚期肿瘤患者收治的定点病房，对晚期肿瘤患者有独特的诊治经验，陈先生随即抱着最后一丝希望，来到了市北医院肿瘤科。
陈先生是腹膜肿瘤患者，一旦发生，病人生存期往往不超过6个月。通过反复讨论研究，肿瘤科针对陈先生的病情，为他量身制定了“个体化”诊治方案——采用微创介入动脉灌注化疗，化疗药物直接到达腹膜肿瘤供血血管，整个介入手术仅仅用了半个小时。
后来经过2个疗程介入灌注化疗，陈先生的肿瘤指标大幅降低，复诊都没查出有腹水，生活质量有了明显改善。
微创介入新疗法给患者带来希望
市北医院肿瘤微创介入疗法
是利用穿刺针、导管、支架等介入器材，在血管、皮肤上作直径几毫米的微小通道，或经人体原有的管道，在影像设备(DSA、超声等)的引导下对恶性肿瘤进行微创治疗的先进方法。
张为强介绍
介入疗法也叫肿瘤的“饥饿疗法”。“通俗讲，就是找到支配肿瘤的血管，用‘灌、堵’二个法宝，切断肿瘤的‘粮草供应通路’，相当于给肿瘤‘断奶’。”
目前主要途径有两种
• 一种是物理性阻断血供，通过栓塞的方式逐渐减少血管对于肿瘤组织的营养供给（也称血管介入栓塞TACE）；
• 另一种是抗血管生成治疗，使用药物阻断肿瘤血管的生成，使得肿瘤细胞因为缺血而坏死（也称抗血管生成靶向药）。
通过介入导管，精准插管至肿瘤供血血管位置，或给与化疗药灌注、或者栓塞剂栓塞血管，让肿瘤细胞吃药打针，药物只对肿瘤病灶起治疗作用，避免全身每个 健康 细胞都跟着吃药（如化疗），对正常细胞没有或者有轻微不良反应。
大量临床研究表明，化疗药物介入灌注先经过肿瘤细胞，更精准到达肿瘤病灶部位，将化疗药物随着“栓塞剂”沉淀于肿瘤，切断肿瘤血管通路，抑制癌细胞生长，起到“长效”消灭肿瘤的作用。这种建设性治疗，让正常组织不受牵连，自然不良反应也就小了。
微创手术无需开刀，局部麻醉，只需几毫米的皮肤小切口，通过血管穿刺、插管即可完成诊断和治疗，患者创伤小，痛苦少。
疗效高、见效快：一旦介入治疗成功，灌注药物，直接杀灭肿瘤，疗效显著，如出血立刻停止，管腔立即开通，伴随症状马上消失。
靶向定位准确：由于介入治疗所有操作均在影像设备引导下进行，可插管至病灶局部进行治疗。
可重复性强：在一次性治疗不彻底或病灶复发时可经同样的途径，进行治疗以加强疗效。
微创介入治疗也有其适应症，适合各种实体肿瘤，如肝、肺、食道、胰腺、胃、结肠、直肠、膀胱、盆腔等恶性肿瘤的动脉药物灌注治疗，以及梗阻性黄疸、血管、非血管空腔脏器狭窄肿瘤出血并发症等。更有其选择治疗的合适时机。
让肿瘤患者“生存有质量，离去有尊严”
市北医院作为沪上首个成立（2008年6月）区级肿瘤防治合作组织的医院，集肿瘤三级预防、综合诊治、心理干预、姑息治疗，以及安宁护理的全程专业医疗保健服务等医、教、研、预防功能于一体。针对中晚期肿瘤患者常常陷入“大医院不收治、小医院看不好”的尴尬境遇，提出聚焦胃肠道肿瘤癌前病变的早期干预及“中晚期肿瘤患者综合治疗”专业发展思路，制定和三级医院错位发展的方针，进行“拾遗补缺”，满足不同层次居民的医疗需求。
近年来，科室不断引进新技术，开展新项目，重点发展恶性肿瘤的微创介入治疗，依托大型诊疗设备，形成肿瘤化疗、靶向、免疫（肿瘤药敏感基因检测）、热疗、中医药和微创介入等复合治疗手段，诊疗特色为中晚期肿瘤介入及综合对症治疗。经过近几年的努力，科室已形成了具有一定区域优势的多个介入微创治疗技术群，在肝胆胰肿瘤微创介入、恶性肿瘤出血、难治性腹水、肿瘤黄疸、肿瘤感染和胆道阻塞性疾病等治疗中取得了明显成果，大大缓解了中晚期肿瘤患者症状，减少了他们痛苦，让中晚期肿瘤患者有质量的活着。
目前，市北医院肿瘤专科每年收治中晚期肿瘤患者1500多例，其中很多患者“带瘤生存”2至3年，最长的至今已超过5年以上，让中晚期肿瘤患者“有质量地活着，有尊严地离去”。市北医院肿瘤科已连续两轮荣获上海市医学领先专业特色学科，成为上海市癌痛规范化治疗示范病房和中晚期肿瘤定点病房。
通讯员：喻文龙
封图：图虫创意
2022ASCO-GI原版幻灯已发布上传2021ASCO-GU部分中文幻灯及摘要，新年特惠50元2022 JPM摩根大通年会原版幻灯近200份2021ESMO原版幻灯、中文数百份幻灯汇总2021ESMO-IO原版、中文幻灯两百份，可下载2021WCLC世界肺癌大会原版幻灯2021ASTRO研究进展幻灯2021ASCO原版|中文版幻灯2021ASCO-GI原版幻灯2021SABCS幻灯2021ASH美国血液学年会中文幻灯、壁报发布，近100份ESMO（欧洲肿瘤内科学会年会）历年中英文幻灯WCLC（世界肺癌大会）历年中英文幻灯ELCC（欧洲肺癌大会）中英文幻灯AACR（美国癌症研究协会年会）历年中英文幻灯汇总2021CSCO指南汇总（31份+16份高清版本）NCCN指南中英文汇总共计160余份四百余份肺癌幻灯，其他瘤种陆续上传中近几十份胃癌幻灯，其他瘤种陆续上传中近一百份肠癌幻灯几十份食管癌学习幻灯已上传近几十份胰腺癌学习幻灯近一百份肝胆胰肿瘤幻灯已上传近一百份乳腺癌学习幻灯，其他瘤种陆续上传中近几十份泌尿肿瘤幻灯已上传近几十份妇科肿瘤幻灯加入即可下载近一百份血液肿瘤幻灯十几份鼻咽癌学习幻灯第九版医学教材-肿瘤系列幻灯五十余份近50份贝伐珠单抗幻灯，其他陆续上传中免疫治疗OKTI幻灯几百份已上传帕博利珠单抗幻灯七十余份已上传纳武利尤单抗幻灯文献汇总30份阿替利珠单抗幻灯度伐利尤单抗单抗幻灯文献几十份EGFR-TKI治疗幻灯十几份ALK+阳性肺癌幻灯近几十份癌痛幻灯文献资料几十份不良反应处理幻灯及文献免疫治疗超进展与假性进展幻灯放疗免疫联合幻灯放疗靶区勾画视频及幻灯北京协和医院放射诊断学视频+课件微小残留病变（MRD）幻灯胸部CT读片技巧汇总复旦大学肿瘤学幻灯中山大学肿瘤幻灯上海交大医学院肿瘤免疫幻灯北大肿瘤幻灯承德医学院肿瘤幻灯东南大学放射诊断学幻灯高校肿瘤幻灯系列汇总加入知识星球必看信息开票及知识星球使用说明 ①下载:小程序直接可以下载，如果不会使用可以按照下文下载知识星球APP或者网页端都可下载 ②搜索:搜索功能需要下载知识星球APP或者打开网页版知识星球（见下）哦，网页版:百度知识星球，登录即可 ③开票:开发票看文末图片（发票明细为信息技术服务*服务费） ④知识星球部分内容目录（进入后搜索以下关键词即可） 百份肺癌系列幻灯 肺癌指南 胃癌系列幻灯 胃癌指南 百份乳腺癌系列幻灯 百份肠癌系列幻灯 百份肠癌指南 百份肝癌胆管癌系列幻灯 肝癌指南 百份胰腺癌系列幻灯 食管癌系列幻灯 妇科肿瘤系列幻灯 泌尿肿瘤系列幻灯 百份血液肿瘤系列幻灯 鼻咽癌系列幻灯 微小残留病变（MRD）幻灯 百份贝伐珠单抗系列幻灯 百份不良反应幻灯 帕博利珠单抗研究幻灯 纳武利尤单抗 阿替利珠单抗研究幻灯 度伐利尤单抗幻灯、文献 奥希替尼幻灯 阿美替尼幻灯 达克替尼幻灯 阿法替尼幻灯 EGFR-TKI幻灯 地舒单抗 百份癌痛系列幻灯 百份癌痛系列文献 免疫检查点抑制剂不良反应处理 放疗免疫联合幻灯 免疫治疗超进展 免疫治疗假性进展 恒瑞研发日幻灯 第九版医学教材幻灯-肿瘤系列 北京协和医学院放射诊断学 胸部CT读片技巧 东南大学放射诊断幻灯 北肿肿瘤幻灯 上海交大医学院肿瘤免疫幻灯 中山大学肿瘤幻灯 承德医学院肿瘤幻灯 复旦大学肿瘤学幻灯 靶区勾画 2022JPM 2021ASTRO 2021SABCS 2021ESMO-IO 2021ESMO原版幻灯壁报 2021ESMO中文幻灯 2021ESMO摘要集 2021ESMO原版幻灯壁报-肺癌 2021ESMO原版幻灯壁报-乳腺癌 2021ESMO原版幻灯壁报-胃癌 2021ESMO原版幻灯壁报-肠癌 2021ESMO原版幻灯壁报-食管癌 2021ESMO原版幻灯壁报-泌尿肿瘤 2021ESMO原版幻灯壁报-头颈肿瘤 2021ESMO原版幻灯壁报-血液肿瘤 2021ESMO原版幻灯壁报-黑色素瘤 2021ESMO原版幻灯壁报-肝癌胆管癌 2021ESMO原版幻灯壁报-胰腺癌 2020ESMO原版幻灯晚期免疫 2020ESMO原版幻灯晚期靶向 2020ESMO原版幻灯局晚期NSCLC 2020ESMO原版幻灯早期NSCLC 2020ESMO原版幻灯SCLC 2020ESMO中文幻灯总结 2019ESMO 2019esmo肺癌幻灯 2019esmo泌尿肿瘤幻灯 2019esmo血液肿瘤幻灯 2019esmo乳腺癌幻灯 2019esmo CNS幻灯 2019esmo肉瘤幻灯 2019esmo肠癌幻灯 2019esmo胃癌食管癌幻灯 2019esmo肝胆肿瘤幻灯 2019esmo胰腺癌幻灯 2019esmo妇瘤幻灯 2019esmo头颈肿瘤幻灯 2021WCLC摘要集 2021wclc中文摘要 2021wclc幻灯口头报告-早期、局部、消融 2021wclc幻灯口头报告-局晚非小细胞肺癌 2021wclc幻灯口头报告-小细胞肺癌 2021wclc幻灯口头报告-免疫 2021wclc幻灯口头报告-靶向 2021wclc幻灯口头报告-间皮瘤、胸腺瘤、其他 2021wclc幻灯口头报告-全球健康 2021wclc幻灯口头报告-其他 2021wclc幻灯mini oral晚期肺癌 2021wclc幻灯mini oral靶向 2021wclc幻灯mini oral免疫 2021wclc幻灯mini oral间皮瘤、胸腺瘤、其他 2021wclc幻灯mini oral-其他 2020WCLC原版幻灯晚期NSCLC 2020WCLC原版幻灯局晚期NSCLC 2020WCLC原版幻灯早期NSCLC 2020WCLC原版幻灯SCLC 2020WCLC原版幻灯 2020WCLC原版幻灯翻译版及摘要集 2020WCLC世界肺癌大会 2019WCLC中英文幻灯、摘要集 2021ASCO摘要集，LBA摘要集 2021asco摘要中文版 2021asco摘要系列 2021asco中文版幻灯 2021asco肺癌原版幻灯 2021asco消化道肿瘤原版幻灯 2021asco原版幻灯泌尿肿瘤-肾癌膀胱癌 2021asco原版幻灯晚期乳腺癌 2021asco原版幻灯早期局晚期乳腺癌 2021asco原版幻灯胃癌食管癌肝癌胆管癌胰腺癌 2021asco原版幻灯结直肠癌肛门癌 2021asco原版幻灯头颈肿瘤 2021asco原版幻灯妇瘤 2021asco原版幻灯皮肤黑色素瘤 2021asco原版幻灯血液肿瘤-淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 2021asco原版幻灯血液肿瘤-白血病、骨髓增生异常综合征和同种异体移植 2021asco原版幻灯中枢神经系统肿瘤 2021asco各大药企幻灯 2020ASCO 2022ASCO-GI 2021ASCO-GI 2020ASCO-GI 2018ASCO-GI 2021elcc欧洲肺癌大会 2021AACR 2020AACR 2021ASH 2020ASH NCCN 不可手术III期NSCLC的治疗进展文献 食管癌术后并发症处理幻灯 肿瘤治疗罕见副作用 行业报告开票：知识星球负责开发票。相关的流程如下：一，请提供微信支付订单截图、开票信息及联系方式，发送到： 我们收到开票资料后的十五个工作日内会为您开具相应的发票。二、根据您需要的发票提供相关的资料：*申请增值税电子普通发票所需资料：1、开具公司名称的，请提供公司全称以及统一社会信用代码；2、开具个人名称的，请提供个人真实姓名。精力有限，单找资料有偿，咨询➕微信talk-tumor
问题一：本课题前人的主要研究成果怎么写 先要去查阅与本课题有关的研究资料，主要关注（就是前任主要研究成果）： 1.相关研究已经研究到什么地步。 2.相关研究进几年来不同流派的主要观点，进行简要的叙述。 3.前人已经得出的结论有什么值得借鉴的和不足的。这部分要立足于你自己的课题研究，这是根本切入点，因为课题研究新颖性就在这里，需要你在前人的基础上有创新和提高。比如前人研究的不足可以分观点的局限性和研究手段（方法）的局限性等，这样你可以针对前人理论中不足或者没有涉及的方面进行研究。 4.最重要的这部分既要有事实依据，也要简明扼要。就是说要对前人观点进行整合，分析比同流派观点背后的价值取向，可以适当地引用重要观点。当然不要引用太多，关键还是在于你的概括，你分析得越清晰，你之后课题研究的思路就越清楚，毕竟这部分只是铺垫部分不能显得太复杂，这样很容易头重脚轻。 问题二：结题报告书中主要研究成果的内容怎么填 就是意思你的科研最终成果是以什么形式来体现，来参加结题，比如理论研究的话，就是在哪个级别的期刊上发了几篇科研论文、或者是项目形式，最终的项目展示，硬件或是软件，或应用于生产实践中等等。预期成果就是最终你能做到什么程度，比如结题时实习某个工厂的某条生产线改造，已成功应用于其中，并已安全稳定运行多少天等。仅供参考 问题三：申请者本人近三年来主要研究成果怎么写 1、 申请者本人近三年来主要研究成果当然是据实填写本人在最近三年的科研项目及主要成就，这部分内容只能是自己填写了，其他人是标准不了的。 2、填写论文的时候，要注明刊物的年、期或出版社、出版日期。 问题四：简历上的主要学术成果是什么意思? 一般是指研究成果，一般都是要得到市级，省级甚至更大级别的奖励吧，比如获什么奖，在什么期刊上发表论文之类的吧。 很多简历中有这项好像不是必填的，如果必须填，想想你有没有学攻上的获奖，或者在什么期刊杂志上发表过文章？有就填上去。 没有的话没，干脆写上否。 问题五：研究课题怎么写 一、课题的提出： 提出一个研究课题，一般是从背景、现状和基础（或说从重要性、必要性和可能性）等三个方面去思考的。 1．背景：即我们所面对的发展了的教育形势、新的教育观念、思想、要求或教学理念、方法、手段等，对教学工作实际产生了重要影响。 2．现状：本地区、本单位教育、教学工作的实际状况与变化了的教育背景存在着的差异中，我们必须及时加以研究和解决的最急切的问题。 3．基础：对这方面的问题课题组成员或他人所作的探索性研究，已经取得的初步研究成果。 二、概念的界定： 指主课题（有时也包括某些子课题）名称中容易产生异议的一些重要词语的内涵，课题研究涉及的范围等。 注意：不必阐述课题研究的重要观点。 三、理论基础： 课题研究试图借鉴、应用的主要理论、学说、观点、原理，从而得出支撑本课题研究的主要研究思想和教学理念。 四、主要研究目标和内容： 通过本课题的研究试图达到的主要研究目标（课题的假设），以及主课题分解为哪几个子课题，每个子课题的具体研究任务。课题的研究目的与子课题之间应具有较合理、紧密的逻辑关系。各子课题的研究能比较完整地表明主课题的研究框架，这些子课题既相对独立，又互有联系，并有较强的可操作性，能为课题组的成员落实于教育、教学的实践之中。 五、主要研究方法和研究对象： 1．研究方法：主要有文献资料法、行动研究法、调查研究法、个案研究法、经验总结法等，还可以运用数理统计法、检测分析法、跟踪比较法、结构功能法、观察法、追因法、归因法、历史法、实验法等研究方法加以辅助。要说明准备怎样充分发挥所采用的研究方法的工具性作用，为本课题（或某子课题）的研究服务。 2．研究对象一般是指人，大多是指学生，也有的是指教师。要说清楚研究的是本单位的全体学生还是某一部分学生（或教师）。 六、课题研究的成果形式： 一般包括课题研究结题报告、论文集、优秀教案或活动设计汇编、个案汇编、观摩课（课件、光盘）、学生作品集、教师论文发表或获奖情况汇总等等； 七、课题组的成员组成及分工： 课题组成员应包括课题负责人、子课题责任人、参与研究的一线教师。对外聘的指导、顾问等人员应视他们所承担责任、义务大小、多少，作不同的具体处理。 课题组成员应分别负责或兼任策划、组织、协调、统筹、管理、研究、指导、顾问工作。 八、实施步骤： 1． 前期准备阶段: 确立主课题，构建子课题；组建课题组，明确分工职责；建立、健全学习交流制度；完成论证、申报工作；制定主课题实施方案和子课题工作计划；进行必要的前期调查或检测。 2． 研究实施阶段：可分为研究实施的第一阶段、第二阶段，按实施方案进行研究，其间可安排一次中期汇报。中期汇报不图形式上的轰轰烈烈，要讲究实际效果，要通过中期汇报让课题组成员看到研究的初步成果，发现存在的不足或问题，明确下阶段的研究任务，然后调整实施方案，修订子课题的工作计划，使后阶段的研究不偏离方向，为课题顺利结题奠定良好的基础。 3． 结题鉴定阶段：完成结题报告的撰写和资料汇编工作，为成果鉴定做好充分准备。 问题六：科研工作基本情况及主要成果，贡献怎样填写 这个很容易啊，推荐按照成果等级以及你在里面的排名次序来写，你最有代表的科研成果在前面，比如国家级项目、省部级项目等等，然后项目课题你在里面的排名，比如写作为第一完成人完成某省社科规划基金项目《xxx》，项目成果包括国际论文几篇。。。研究报告、专利等等，这个没什么具体规定，写明白就可以。 问题七：科研项目的成果形式具体有哪些 1、论文和专著2、自主研发的新产品原型3、自主开发的新技术4、发明专利5、实用新型专利6、外观设计专利7、带有技术参数的场纸等8、基础软件9、应用软件10、其他 问题八：教师近年来主要教育教学和科研成果怎么写 围绕课堂教学 加强教育科研 河北联校河北学校 新课程改革对教师的教学行为提出了许多新要求，它要求教师必须尽快地从传统的角色中走出来，成为新课程的研究者、实话者和创造者。课程改革的核心环节是课程实施，而课程实施的关键是教学改革。近年来，我校结合农村小学实际，紧紧抓住课堂教学这一重点环节，采取分层推进、滚动发展的办法，扎扎实实地进行教育科研，教师们投身科研的热情空前高涨，教师的教育教学行为发生了根本转变，一批教学骨干迅速成长，教师队伍正向专业化迈进，学生的学习情感和态度也发生了积极变化。下面是我校开展教育科研的一点体会。 一、转变观念，形成教育科研的良好氛围 首先，学校领导要充分认识教育科研的重要性和必要性，把教育科研摆在保证学校可持续发展的战略地位上来，要有开展教育科研的责任感、紧迫感，并且将这种责任感、紧迫感传递给广大教师，引导大家从“教书匠型”走向“研究型”。领导要从繁杂的事务性工作中跳出来，带头进行教育科研，在抓好科研骨干培养的同时，引领全体教师走上科研兴校的“阳光大道”，形成良好的研究氛围。 二、健全科研机构和制度，建立有效的保证措施 学校有限的人力物力资源应该用在刀刃上，教育科研就是学校发展的利刃。可以从以下几方面给予保证：一是由教导处牵头，精选本校有研究热情的骨干教师组成校教科室，负责教育科研的组织、管理、协调工作；二是健全教育科研的各项规章制度，如《教育科研奖惩制度》、《理论学习制度》等；三是从行政管理的角度加强教育科研工作的管理考核，并纳入教师教育工作考核，给予奖惩；四是在研究经费上给以优先，保证研究工作的各项费用开支。 三、结合实际，以本校教学中的最大问题为科研选题的契入点 作为研究基础薄弱的农村小学，教育科研应以学科研究为基础，以课堂教学为重点。因此，我们在认真调查研究本校师资和教学现状的基础上，坚持教育科研与教师日常教学工作相结合，确定了“学生自主学习能力的培养”这一课题，并积极制定方案步入发展的正轨。 四、加强学习，培养本校研究教师 由于农村学校教师的研究水平和研究意识普遍不高，因此，加强教育科研理论的学习培训显得非常迫切。教科室在精心准备的基础上，开展了两方面的学习培训：一为教育科研操作层面的知识培训，如教育科研的含义、如何选题、如何开展研究、研究的方法、教育科研的写作知识等，破除教育科研的神秘感，帮助教师克服畏难情绪；另一方面是学习与本校研究课题相关的理论知识，做好理论储备。需要注意的是学习培训要坚持贯彻研究活动的始终，为科研保驾护航。 五、研究实践与课堂教学、常规教研紧密结合，以课题研究为核心开展系列活动 在研究的核心阶段即研究实践阶段，必须坚持以课堂为主阵地、以常规教研为载体，把教育科研课题的研究融入教师的教学工作中，通过日常的教学、教研和一系列有目的的活动推进科研的深入开展，使课题研究得到良性发展。 1．定期开展现状分析。教育科研的目的是针对问题，开展研究，解决问题。由于研究是在动态的过程中进行的，随时都可能出现新情况、新问题，因此，及时进行现状调查与分析就显得很重要。为全面、准确掌握当前我校课堂教学中在学生活动方面存在的问题，使研究工作做到对症下药，通过学校领导与主研人员的随机听课、访问等形式了解现状；同时，建立研究个案（个别教师、班级、学生），进行跟踪调查。然后汇总，在充分分析的基础上及时总结，为进一步开展研究，改进课堂教学提供依据。 2．结合研究课题开展优秀研究课教案展评活动。备好课是上好课的前提，进行课题研究更是如此。所以我们特别重视课前的准备工作，除了......>>
写在文章题目下面格式如下：
XXX（姓名）（单位名称 省市 单位所在地邮编 ）
正规论文的格式：论文题目--作者名字---作者单位---摘要关键词---正文---参考文献。
当代，论文常用来指进行各个学术领域的研究和描述学术研究成果的文章，简称之为论文。它既是探讨问题进行学术研究的一种手段，又是描述学术研究成果进行学术交流的一种工具。它包括学年论文、毕业论文、学位论文、科技论文、成果论文等。
论文种类：
为了探讨和掌握论文的写作规律和特点，需要对论文进行分类。由于论文本身的内容和性质不同，研究领域、对象、方法、表现方式不同，因此，论文就有不同的分类方法。
按内容性质和研究方法的不同可以把论文分为理论性论文、实验性论文、描述性论文和设计性论文。
另外还有一种综合型的分类方法，即把论文分为专题型、论辩型、综述型和综合型四大类。
写在文章题目下面格式如下：
XXX（姓名）（单位名称 省市 单位所在地邮编 ）
正规论文的格式：论文题目--作者名字---作者单位---摘要关键词---正文---参考文献。
当代，论文常用来指进行各个学术领域的研究和描述学术研究成果的文章，简称之为论文。它既是探讨问题进行学术研究的一种手段，又是描述学术研究成果进行学术交流的一种工具。它包括学年论文、毕业论文、学位论文、科技论文、成果论文等。
论文种类：
为了探讨和掌握论文的写作规律和特点，需要对论文进行分类。由于论文本身的内容和性质不同，研究领域、对象、方法、表现方式不同，因此，论文就有不同的分类方法。
按内容性质和研究方法的不同可以把论文分为理论性论文、实验性论文、描述性论文和设计性论文。
另外还有一种综合型的分类方法，即把论文分为专题型、论辩型、综述型和综合型四大类。
目前，有关科学研究的最新成果有：1. 全球变暖：科学家们发现，全球变暖是由于人类活动导致的温室气体排放，这些温室气体会导致全球气温上升，从而导致全球气候变化。2. 生物多样性：科学家们发现，全球生物多样性正在迅速减少，这是由于人类活动，如森林砍伐、污染和全球变暖等
毕业论文综述是一篇对所选研究领域的现有文献进行概括、分析和评价的文章。在撰写毕业论文综述时，需要遵循以下步骤：1.收集文献首先，需要对自己所选的研究领域进行文献搜索，收集相关的研究文献。在选择文献时，需要注意文献的来源和质量，尽可能选择最新、最权威的研究文献。
2.阅读文献在收集到文献后，需要认真阅读和理解文献的内容，了解研究领域的研究热点、问题以及研究方法和结果。3.总结文献在阅读文献的过程中，需要对文献的内容进行总结和概括，明确文献的研究对象、研究方法、研究结论等方面的信息。
4.分析文献在总结文献后，需要对文献进行分析，从中发现不同文献之间的联系和差异，了解当前研究领域所存在的问题，为自己的研究提供启示和思考。5.评价文献最后，需要对文献进行评价，明确文献的价值和不足之处，指出当前研究领域需要深入探究和解决的问题。在撰写毕业论文综述时，需要注意以下几点：1.综述应包含当前领域的最新研究进展和最具价值的研究成果，具有权威性和可信度。2.综述应避免简单陈述文献的内容，而应对文献进行分析和评价，形成自己的思考和观点。3.综述应具有清晰的结构和条理，便于读者理解和掌握。4.综述应符合学术规范，避免引用错误或抄袭他人成果。在撰写毕业论文综述时，需要注重思考和分析文献的内容，形成自己的研究思路和观点，为论文的后续研究提供指导和参考。
目前，最新的研究成果包括：1. 人工智能：机器学习、深度学习、自然语言处理、计算机视觉等。2. 医学：基因组学、分子生物学、药物研发、精准医疗等。3. 生物技术：基因编辑、蛋白质工程、细胞治疗等。4. 材料科学：纳米材料、智能材料、复合材料等。5. 环境科学：气候变化、污染控制、资源管理等。6. 能源科学：新能源开发、节能技术、可再生能源等。
用离体的大鼠胰岛做实验，发现葡萄糖的浓度为～(70～80mg/dl)时，即可出现对β细胞的刺激作用；当浓度为(300mg/dl)时，刺激胰岛素合成和分泌的效力达到高峰。关于葡萄糖产生上述作用的机制，到目前为止尚不十分清楚，但近年来有关这方面的研究有了一定的进展。过去认为葡萄糖促进胰岛素合成和分泌的作用与其在β细胞中的代谢有关，因为葡萄糖代谢途径中的中间产物，如6-磷酸葡萄糖、1，6-二磷酸果糖、磷酸丙糖等都可以促进胰岛素分泌。还考虑到葡萄糖进入β细胞并不受其他因素的影响，因为β细胞像肝细胞一样可以允许葡萄糖自由通过。葡萄糖在β细胞中的代谢与其他细胞一样，其主要代谢通路的第一步即为葡萄糖的磷酸化，此反应是由己糖激酶催化的。后来发现葡萄糖的浓度不到(10mg/dl)时，该酶即已达到饱和状态，显然在生理情况下，葡萄糖促进胰岛素分泌作用与其在β细胞内通过糖酵解途径而代谢的关系不大。目前认为在胰岛β细胞的质膜上有一种特殊的葡萄糖受体，这种受体在接受葡萄糖的刺激后，可以引起质膜结构的某些改变，并把葡萄糖的信息传递到细胞内，促进胰岛素的分泌。但是直到现在，对于这种受体的性质和作用原理还不十分清楚。最近还证明，葡萄糖促进胰岛素分泌与增加β细胞内cAMP的浓度有关，但葡萄糖对生成caMP的腺苷酸环化酶和分解cAMP的磷酸二酯酶均无影响，故其增加cAMP的机制不明。葡萄糖能增加胰岛素的合成是通过离体大鼠胰岛实验证明的，葡萄糖可以使合成前胰岛素的mRNA增加，这表明葡萄糖也作用于蛋白质合成的翻译过程，其作用点可能是在翻译的起始步骤。综上所述，葡萄糖促进胰岛β细胞分泌和合成胰岛素的机制虽有一些进展，但其某些环节尚不太清楚，有待今后更多的实验研究来阐明。
以间充质干细胞 (MSC) 为基础的治疗糖尿病相关代谢紊乱的方法受到细胞存活不足和高葡萄糖应激下治疗效果有限的阻碍。 2021年7月2日，清华大学杜亚楠团队在 Science Advances 在线发表题为“ Exendin-4 gene modification and microscaffold encapsulation promote self-persistence and antidiabetic activity of MSCs ”的研究论文，该研究 使用 Exendin-4（MSC-Ex-4）（一种胰高血糖素样肽 1（GLP-1）类似物）对 MSC 进行基因工程改造，并证明了它们在 2 型糖尿病 (T2DM) 小鼠模型中增强的细胞功能和抗糖尿病功效。 从机制上讲，MSC-Ex-4 通过 GLP-1R 介导的 AMPK 信号通路的自分泌激活实现了自我增强并提高了在高葡萄糖应激下的存活率。同时，MSC-Ex-4 分泌的 Exendin-4 通过内分泌作用抑制胰腺 β 细胞的衰老和凋亡，而 MSC-Ex-4 分泌的生物活性因子（例如，IGFBP2 和 APOM）则通过旁分泌增强胰岛素敏感性并通过 PI3K-Akt 激活减少肝细胞中的脂质积累。此外，该研究将 MSC-Ex-4 封装在 3D 明胶微支架中用于单剂量给药，以将治疗效果延长 3 个月。总之， 该研究结果提供了对 Exendin-4 介导的 MSCs 自我持续性和抗糖尿病活性的机制见解，为 T2DM 提供更有效的基于 MSC 的治疗。 迄今为止，全世界有超过 亿人患有糖尿病，预计到 2045 年这一数字将达到 7 亿。 2 型糖尿病 (T2DM) 约占糖尿病病例的 90%，其特征是胰岛素抵抗和高血糖，这是由肥胖、缺乏运动、不健康饮食和遗传引起的。当肝脏、肌肉和脂肪组织中的细胞对胰岛素无反应并导致葡萄糖摄取失败时，就会发生胰岛素抵抗。胰腺 β 细胞将通过增加胰岛素产生来补偿胰岛素抵抗，最终导致 β 细胞衰竭和不可逆的高血糖。因此， 长期暴露于慢性高血糖会抑制增殖并诱导 β 细胞凋亡，从而导致 β 细胞量减少和 β 细胞功能障碍。 此外， T2DM 与肝功能障碍密切相关，超过 90% 的 T2DM 肥胖患者患有代谢相关性脂肪肝 (MAFLD) 。 肝细胞通过将营养物质以糖原和甘油三酯 (TG) 的形式储存起来，在葡萄糖和脂质稳态中发挥着重要作用。在肝脏胰岛素抵抗状态下，胰岛素不能抑制糖异生，但会加速肝细胞中的脂肪酸合成，从而增加肝脏葡萄糖的产生和 TG 的积累。尽管存在 β 细胞和肝细胞功能障碍，但高血糖和高甘油三酯血症会加剧肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗状态，同时引起其他器官和组织的功能障碍。因此， T2DM 与多种并发症密不可分，包括冠心病、中风和视网膜病变。 除了改变生活方式外，还需应用降糖药物以更好地维持 T2DM 患者的正常血糖水平 。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种肠促胰岛素激素，通过与 GLP-1 受体 (GLP-1R) 相互作用来增加胰岛素和抑制胰高血糖素分泌，从而帮助控制血糖波动。然而，GLP-1 因其半衰期短而很少用于 T2DM 治疗，它会在几分钟内被二肽基肽酶-4 迅速降解。第一个获批用于 T2DM 治疗的 GLP-1R 激动剂 Exendin-4 是一种 39 个氨基酸的肽，是一种 GLP-1 类似物，半衰期较长，为 小时。它通过抑制细胞凋亡和促进细胞增殖来增强 β 细胞质量，从而增加胰岛素分泌量。此外，已证明 Exendin-4 是一种有效的候选药物，可减轻体重，改善糖尿病和 MAFLD。尽管 Exendin-4 在调节血糖和胰岛素反应方面有所改善，但由于肾脏消除，其血浆半衰期仍然有限。 因此，需要每天给药两次，这会导致血浆浓度的意外波动和 GLP-1R 的间歇性激活。 尽管上述降糖药物治疗带来了益处，但仍有部分患者无法恢复正常血糖或出现低血糖、腹泻、恶心、呕吐等多种副作用。 近年来，基于细胞的疗法已成为对抗包括 T2DM 在内的多种难治性疾病的替代方法。特别是，间充质干/基质细胞 (MSCs) 在一些临床前和临床尝试中已证明其对改善由 T2DM 引起的高血糖、胰岛素抵抗和全身炎症的治疗作用，从而为治疗 T2DM 提供了一种新方案。同时，技术进步仍然迫切需要将基于 MSC 的疗法成功转化为 T2DM 的临床治疗。 要克服的主要障碍之一是体内给药后 MSC 的增殖和存活率降低 。 因此，已 经研究了多种策略，例如生物材料封装、基因工程和 MSC 预处理 ，以提高存活率、延迟清除动力学和维持体内 MSC 分泌因子。 此外，优化 MSCs 的给药途径至关重要，因为静脉内给药的 MSCs 主要滞留在肺部和随后的组织中，导致治疗效果减弱。此外，对 MSCs 在 T2DM 中的治疗机制的全面了解仍然难以捉摸。MSCs 被证明可以促进内源性胰岛素的产生并刺激 β 细胞的增殖。此外， MSC 以其调节免疫反应的能力而闻名，这对于改善由 T2DM 引起的全身炎症至关重要 。 鉴于 Exendin-4 和 MSCs 在治疗 T2DM 方面的上述缺陷， 研究人员已经探索了如何协同 Exendin-4 和 MSCs 的治疗益处。 MSC 也已用 GLP-1 进行基因修饰，在 T2DM 治疗中显示出优于野生型 MSC 的治疗功效。然而，应该强调的是，这些组合疗法继承了许多缺陷。例如，当与 MSC 一起给药时，单剂量游离 Exendin-4 的治疗效果和持续时间是有限的。此外， 考虑到 GLP-1 的半衰期只有 2 分钟，而且治疗 T2DM 需要高有效剂量，预计 GLP-1 修饰的 MSCs 很难显著提高 MSCs 的治疗效果。 在这里，在发现人MSCs表达GLP-1R的基础上，该研究通过慢病毒转导系统构建了Exendin-4基因工程MSCs（MSC-Ex-4）来验证MSC-Ex- 4 分泌的Exendin-4可以通过 GLP-1R 介导的自分泌激活 AMPK 信号通路，从而通过延长其在高糖应激下的存活时间和增强抗糖尿病功效来潜在地促进自我持久性。该研究还探索了有关 MSC-Ex-4 保护胰腺 β 细胞的内分泌作用和 MSC-Ex-4 改善肝细胞功能的旁分泌作用的潜在机制。除了 MSC-Ex-4 分泌的 Exendin-4 外，推测 MSC-Ex-4 的其他分泌组可以减少细胞衰老和凋亡，同时促进胰腺 β 细胞的增殖，以及提高胰岛素敏感性和减少脂质积累。最后，该研究系统地提供了 多剂量的游离 MSC-Ex-4，并用可注射的三维 (3D) 明胶微支架 (GMs) 作为细胞封装和递送载体来辅助 MSC-Ex-4，以实现长效治疗效果单剂量局部给药。 总之， 该研究结果提供了对 Exendin-4 介导的 MSCs 自我持续性和抗糖尿病活性的机制见解，为 T2DM 提供更有效的基于 MSC 的治疗。 WOSCI沃斯编辑，耶鲁大学博士团队匠心打造，专注最新科学动态并提供各类科研学术指导，包括：前沿科学新闻、出版信息、期刊解析、SCI论文写作技巧、学术讲座、SCI论文润色等。