一时轻信人言语，自有明人话不平。敢于说真话的深空小编给您说新闻。今天天气不错，正适合读读最新资讯放松一下。不让大家久等了，下面马上进入正题吧。帕金森氏病起源于大脑或肠道吗?在《帕金森氏病》杂志上发表的一项新论文中，科学家们假设PD可分为两种亚型：肠道第一，起源于肠道的外周神经系统并扩散到大脑;首先是大脑，起源于大脑，或通过嗅觉系统进入大脑，然后扩散到脑干和周围神经系统。Per Borghammer和Nathalie Van Den Berge探索了PD发作的起源。他们回顾了证据，表明路易体病包括PD和路易体痴呆包含两种不同的亚型：肠道先表型，其中对周围自主神经系统的明显损害先于对大脑本身，包括多巴胺细胞;脑先表型，其中对大脑的明显损害先于对周围植物神经系统的可衡量损害。来自PD患者大脑的尸检研究的证据表明，PD可能始于肠道和鼻子的周围神经系统。病理然后通过神经传播到大脑。但是，并非所有的尸检研究都对此解释表示赞同。在某些情况下，大脑在进入大脑的重要入口处不包含病理，例如脑干底部的迷走神经背核。这篇评论中提出的先于肠道与先于大脑的假设提供了一种方案，可以将神经病理学文献中的这些不同发现调和为有关PD起源的单一一致理论。该综述总结了来自人类成像研究和来自人类与动物模型的组织研究的现有证据。影像学和组织学研究通常与脑优先假说和身体优先假说兼容。如果这个假设是正确的，则表明PD比原先认为的要复杂得多。如果只有一部分患者在肠道中发病，那么针对肠道的干预措施可能仅对某些PD患者有效，而对疾病始于大脑本身的个体无效。Van Den Berge指出：如果大脑优先与身体优先的假设是正确的，我们需要加强研究以了解这两种亚型的危险因素和触发因素。这些不同类型的PD可能需要不同的治疗策略， Borghammer评论道。通过针对肠道的干预措施，例如益生菌，粪便移植和抗炎治疗，可以预防先消化型PD。但是，这些策略可能不适用于治疗和预防脑优先型患者。因此，将需要个性化的治疗策略，并且我们需要能够识别出个体患者中PD的这些亚型。PD是一种缓慢进行性疾病，会影响运动，肌肉控制和平衡。它是第二种最常见的与年龄相关的神经退行性疾病，到65岁时会影响约3%的人口，而影响到85岁以上的人中多达5%。在20世纪，PD被认为主要是一种脑部疾病，其主要特征是黑质中的色素性多巴胺能神经元的丧失，在奖励和运动中起着重要作用。最近，很明显PD是高度变化的，可能由几种亚型组成。欲要知晓更多《帕金森氏症是从肠道开始还是从大脑开始》的更多资讯，请持续关注深空的科技资讯栏目，深空小编将持续为您更新更多的科技资讯。王者之心2点击试玩
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，也是最常见的运动障碍之一。全世界约有500万患者正在忍受着帕金森病的困扰，近几年，帕金森患者也趋于年轻化，“青少年型帕金森病”患者占据总患者人数的10%左右。 目前帕金森病被认为是一种流行病。这将给社会带来越来越大的负担，包括经济方面的负担，以及患者及其家庭生活质量方面的负担。 01 帕金森病与免疫力下降有关 帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。当患者出现临床症状时，黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。 帕金森病的确切病因至今未明。除了年龄老化、遗传因素之外，睡眠不好、焦虑、吸烟、经常接触杀虫剂和除草剂等农药均可能是导致帕金森病的“罪魁祸首”。总之，帕金森病可能是多个基因和环境因素相互作用的结果。 近年来，帕金森病已不再被认为是特定于大脑的疾病，科学家也越来越认识到免疫系统和中枢神经系统之间的功能联系。 2010年，美国纽约州沃兹沃斯中心等机构研究人员对2000多名帕金森氏症患者和2000名健康人员进行研究。他们发现，人体白细胞抗原—DR区域内有一个基因变异与帕金森氏症密切相关。人体白细胞抗原—DR区域内包含大量与人类免疫系统相关的基因。这意味着免疫系统可能在帕金森氏症病情发展过程中起重要作用[1]。 2016年，由蒙特利尔大学的Michel Desjardins博士，及麦吉尔大学蒙特利尔神经学研究所和医院的Heidi McBride博士领导的一个科学家小组，发现了两个与帕金森病(PD)相关的基因是免疫系统的重要调控因子，提供了直接的证据表明帕金森病与自身免疫疾病的联系。研究论文发布在6月23日的《细胞》（Cell）杂志上[2]。 这些发现为探索人体免疫系统与帕金森氏症之间的关系提供了新依据。由此可见，免疫力下降或有可能导致帕金森病风险升高。 02 帕金森病传统的治疗手段 目前，对于帕金森病的治疗手段主要有药物治疗、手术治疗等。 药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段，以达到有效改善症状、提高生活质量和工作能力为目标。左旋多巴和多巴胺激动剂仍是目前较为有效的药物，但这些治疗可能带来运动障碍等副作用或者药效会渐渐消失。应用疗效主要是改善症状，但尚不能阻止病情的进展。 手术治疗是药物治疗的一种有效补充，主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术（DBS）。手术可以明显改善运动症状，尤其对肢体震颤和肌强直有较好的疗效，但对姿势步态障碍等躯体性中轴症状则无明显作用。无法根治疾病，术后仍需继续使用药物治疗。 目前尚无有效的预防措施阻止疾病的发生和进展。传统的药物治疗和外科手术治疗只能缓解改善部分临床症状，不能从根本上治疗帕金森病，并不能阻止或逆转帕金森病的病理进展。因而，临床迫切需要其他的治疗手段来攻克这一难题。 03 再生疗法带来新的希望 1979年，人类首次用细胞替代疗法治疗帕金森病[3]，从此开启了干细胞治疗帕金森病的新纪元。干细胞技术被认为具有更为持久治疗的可能性，这种方法主要是通过植入新的、能够生成多巴胺的细胞来替代退化的神经元，是有效治疗帕金森的新希望。 目前，应用于帕金森病临床治疗研究的干细胞主要有神经干细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞和诱导多能干细胞等。研究表明，不同类型不同来源的干细胞在帕金森病治疗中均能够发挥神经再生与修复的作用。 干细胞移植治疗帕金森病主要作用机制是利用其分泌神经营养因子、免疫调节等发挥神经保护功能，促进损伤的多巴胺能神经元修复，或者将其诱导分化为多巴胺能神经元替代体内损伤的多巴胺能神经元，发挥细胞替代作用[4]。 从网站我们发现目前临床上有25项与帕金森病相关的干细胞治疗登记在案，其中在中国的有2项。其中一项是河南郑州的I/II期开放标签非随机临床试验，目的是评估人胚胎干细胞来源的神经前体细胞脑内移植治疗帕金森病的安全性和有效性。另外一项是江苏苏州的人类神经干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性评价研究。 2020年，来自佐治亚大学再生生物科学中心的研究人员发表了一项新研究，他们发现NK细胞能够抑制一系列细胞变化，从而阻止帕金森病的发展[5]。这一研究突显了NK细胞不仅充当攻击入侵者的有效清除剂，而且对于调节和抑制脑组织的炎症和蛋白质团块可能是至关重要的。而炎症和蛋白质团块恰好是帕金森病和其他神经退行性疾病的标志。相关研究结果发表在《PNAS》杂志上。 04 小结 尽管帕金森的病因暂不明确，但帕金森的发病率和患病率均随年龄的增高而增加，这说明帕金森与身体的衰老、免疫力的下降有关。因此，预防帕金森病大致要做到以下几点：规律作息，增强体质，加强脑力活动，提高免疫力，避免接触对人体神经系统有毒的物质，预防脑动脉硬化，特别是60岁以上或有家族史的高危人群更要加强自我检测。 事实上，细胞替代疗法可能是一种可行的帕金森病的治疗方法[6]。越来越多的研究者将治疗帕金森病的目光转向细胞疗法。相信随着研究的进展，通过解决疾病主要病因，细胞治疗将是帕金森病治疗的一个新的里程碑。 参考文献： [1]Taye H Hamza, Cyrus P Zabetian，et genetic variation in the HLA region is associated with late-onset sporadic Parkinson's disease[J].Nature Genetics,2010-08-17. [2]Parkinson’s Disease-Related Proteins PINK1 and Parkin Repress Mitochondrial Antigen Presentation. Cell, 2016; DOI: [3]Perlow M , Freed W , Hoffer B , et al. Brain grafts reduce motor abnormalities produced by destruction of nigrostriatal dopamine system[J]. Science, 1979, 204(4393):643-647. [4]孙守家.GDNF基因修饰人脂肪间充质干细胞移植治疗帕金森病小鼠模型的研究[D]. [5]Rachael H. Earls, Kelly B. Menees,et cells clear α-synuclein and the depletion of NK cells exacerbates synuclein pathology in a mouse model of α-synucleinopathy[J].PNAS,2020,(1). [6]Kai-C. Sonntag, Bin Song, Nayeon Lee,. Pluripotent Stem Cell-based therapy for Parkinson’s disease: current status and future prospects. Prog Neurobiol. 2018 Sep; 168: 1–20.
关于帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病病理发展机制的博士论文可能需要全面回顾当前关于该主题的文献，以及更深入地研究该主题的原始研究。论文的第一部分可能涉及对文献的全面回顾，包括对帕金森病药物作用机制的研究、阿尔茨海默病中发生的分子和细胞事件，以及目前对这两种疾病之间关系的理解. 这将涉及深入研究科学文献，包括论文、评论和书籍章节，以全面概述该主题的当前知识状况。论文的第二部分可能涉及原始研究，旨在研究帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病病理发展的机制。这可能涉及多种实验方法，例如使用细胞模型的体外研究、使用动物模型的体内研究或使用成像技术的人体研究。该研究可能涉及检验帕金森病药物可以通过调节疾病过程中涉及的特定分子途径来调节阿尔茨海默病的病理发展的假设。这可能涉及使用质谱、转录组学、蛋白质组学或表观遗传分析等技术，以更深入地了解响应帕金森病药物而发生的分子变化。最后，论文将以对调查结果的讨论、对该主题的当前知识的综合以及对未来研究以继续探索该调查领域的建议作为结尾。这篇论文的目标是全面了解帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病的病理发展的机制，并为这些使人衰弱的疾病制定新的治疗策略做出贡献。
帕金森病（parkinson’s disease, PD）是继阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）之后第二常见的一种神经退行性疾病，多见于中老年人，患者主要表现为震颤、行动迟缓、肌强直等运动症状和一系列非运动症状。其目前的治疗方案只能缓解患者的症状，并不能阻止PD的进展，而PD是一种进行性恶化的疾病，因此找到能阻止PD进展的治疗方案十分重要。
2018年11月2日美国约翰霍普金斯大学医学院神经退行性疾病和干细胞研究中心Valina L. Dawson和Ted M. Dawson团队在 Science 杂志发表了题为 Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease 的研究论文，发现 Poly(ADP-ribose)可以增强α-synuclein毒性，促进α-synuclein聚集，并参与病理性α-synuclein介导的细胞损伤，促进PD进展 。这一发现或许能为阻止PD的进展提供治疗靶点[1]。 Science 杂志同时对此研究结果发表了评论文章[2]。
有没有觉得哪个分子很眼熟？对了，Poly(ADP-ribose) 就是PAR，上一篇文章也有提到哦。
现在咱们一起学习下这篇文章吧。
帕金森病和α-突触核蛋白
帕金森病是一种进行性的神经退行性疾病，患者主要表现为静止性震颤、行动迟缓、肌强直和姿势步态障碍四大运动症状，有的还伴有焦虑、抑郁、睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知障碍等非运动症状。
帕金森病主要的病理改变是中脑黑质部多巴胺（dopamine, DA）能神经元减少，残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy body）。纤维样的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）是路易小体的主要成分。
α-syn是在大脑中广泛表达的一种突触前蛋白，生理状态下呈可溶的蛋白单体形式，当其聚集成不溶的纤维样寡聚体，则具有致病性，可引起神经元细胞死亡。病理性的α-syn可以像朊病毒一样在细胞间传播，促进PD进展。
然而是什么引起α-syn的病理性聚集呢？病理性聚集的α-syn又是如何引起细胞死亡的？这些都还不清楚。
PAR与PARP1
Poly(ADP-ribose) （PAR）是Poly(ADP-ribose) polymerase-1（PARP-1）以NAD+为底物合成的产物。细胞核PARP-1和PAR的主要功能是发现各种原因引起的DNA损伤，并启动相应的DNA修复机制。
PARP-1依赖性细胞死亡
PARP-1依赖性细胞死亡（Parthanatos）是一种由于PARP-1激活引起的程序性细胞坏死形式，Parthanatos是根据“par”（PARP-1的酶学产物）+ “thanatos”（希腊语的死亡之神）而命名。
Parthanatos这种细胞死亡形式广泛存在于神经系统疾病、心脏病等疾病中。
因为Parthanatos中PARP-1和PAR可引起细胞死亡，故作者 拟探究PARP-1和PAR是否参与PD中病理性α-syn引起的DA神经元丢失 。
1 α-syn PFF的神经毒性依赖于PARP-1
α-syn预制纤维（a-syn preformed fibrils, α-syn PFF）是一种体外重组的α-syn，能够像体内的α-syn一样聚集成纤维，并能像朊病毒一样在神经元细胞间传播，当其被注射进小鼠的脑内，其S129位点可发生磷酸化，形成p-α-syn（病理性α-syn的一个标志），因此是研究α-syn的一个良好模型。
为了探究α-syn PFF能否激活PARP-1，作者用α-syn PFF处理鼠的原代皮质神经元细胞，WB检测PAR的变化，发现第3-7d PAR的表达逐渐增加直至最高峰，并维持增加状态直到第14d。
PI染色发现PAR的增加伴随着细胞死亡的增加。
用三种PARP抑制剂（ABT-888, AG-014699, BMN 673）处理细胞，则发现可以阻止α-syn PFF诱导的细胞PARP激活和细胞死亡。
α-syn PFF处理细胞能够促进α-syn进行 S129位点的磷酸化形成p-α-syn，并促进水溶性α-syn形成不溶性α-syn，两者都是病理性α-syn的特征。而PARP抑制剂能够明显阻止这些效应。
敲低或敲除PARP-1亦能明显阻止α-syn PFF诱导的PARP激活和细胞凋亡。
敲除PARP-1能够阻止α-syn PFF诱导的α-syn的磷酸化及不溶性α-syn的形成。
用广谱的caspase抑制剂Z-VAD能部分减轻α-syn PFF的毒性，而坏死性凋亡抑制剂Nec-1和自噬抑制剂3-MA无法减轻α-syn PFF诱导的细胞死亡，PARP抑制剂ABT-888则能够阻止α-syn PFF诱导的细胞死亡，说明 α-syn PFF诱导的细胞死亡主要依赖于PARP-1，即parthanatos，而不是通过激活细胞凋亡、坏死或自噬。
上述实验结果显示敲除PARP-1或药物抑制PARP-1能够减少p-α-syn的形成，这种减少会不会是因为细胞内吞的α-syn PFF减少呢？
作者富集细胞内吞体，检测PARP-1敲除和药物抑制条件下内吞体内biotin标记的α-syn PFF含量，发现均与对照组无明显差异，说明PARP-1不影响细胞对α-syn PFF的摄入。
背景介绍中提到α-syn PFF能像朊病毒般在细胞间传播，促进PD进展，那它的这种细胞间传播的特性是否也依赖于PARP-1呢？
作者进行了微流控室实验，首先通过微流体装置将α-syn PFF加入到chamber 1 (C1)，第14d再检测chamber 2 (C2) 和chamber 3 (C3)中是否出现α-syn，即α-syn PFF是否有传播功能。
结果显示WT神经元组第14d可在C2和C3中可检测到p-α-syn， 而PARP-1 KO组基本检测不到，说明 α-syn PFF的传播功能也依赖于PARP-1。
2 α-syn PFF通过NO诱导的DNA损伤激活PARP-1
第一部分已经证明α-syn PFF能够激活PARP-1，并通过PARP-1发挥其神经毒性作用，那么α-syn PFF是如何激活PARP-1的呢？
作者发现用α-syn PFF处理神经元细胞或将其直接注射到小鼠脑内，可引起细胞的NO水平增加及DNA损伤增加。
用NO合成酶抑制剂L-NAME处理神经元细胞或小鼠大脑，则可以抑制α-syn PFF诱导的NO合成、DNA损伤及PARP-1激活。
此外NO合成酶抑制剂还可以抑制α-syn PFF诱导的细胞死亡。
以上说明 α-syn PFF通过激活NO合成酶，引起DNA损伤，激活PARP-1，通过parthanatos引起细胞死亡。
3 α-syn PFF通过PAR介导DA神经元丢失
前面已经证明α-syn PFF通过parthanatos引起细胞死亡，那么这一通路会不会跟PD中DA神经元的丢失有关？
向小鼠一侧的纹状体内注射α-syn PFF可激活PARP-1，增加PAR水平，而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后，可阻止α-syn PFF诱导的PAR水平增加，减轻α-syn PFF的神经毒性。
同时，注射α-syn PFF 6个月后，WT小鼠注射侧DA神经元减少约50%，而PARP-1敲除组和PARP-1抑制剂处理组小鼠的DA神经元无明显减少。
酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase, TH）是DA合成的关键酶，作者发现用α-syn PFF处理WT小鼠后，TH和多巴胺转运子（DA transporter, DAT）水平均明显降低，而敲除或抑制PARP-1，可阻止该现象。
此外，α-syn PFF处理的WT小鼠纹状体DA和DA代谢产物含量明显减少，PARP-1 KO组和PARP-1抑制剂处理组无明显变化。
向WT小鼠大脑注射α-syn PFF可引起小鼠爬杆试验（pole test）时间延长，握力试验（grip strength）力量降低，敲除PARP-1或PARP-1抑制剂处理则可缓解α-syn PFF引起的PD运动症状。
4 PAR促进α-syn纤维化
既往研究显示PAR能够导致固有无序蛋白液体分层，引起其聚集，那么PAR能否促进α-syn聚集呢？
在加或不加PAR的条件下，作者观察α-syn单体孵育一段时间后聚合物的生成情况，发现不加PAR时，α-syn单体孵育72h才出现不同分子量的α-syn聚合物，而加了PAR，24h即出现不同分子量的α-syn聚合物。
不同孵育温度或不同浓度的PAR可引起α-syn纤维化效率的不同（原文Fig. S7A-C）。
荧光染料硫黄素T（thioflavin T fluorescence, ThT）可用于淀粉样纤维聚集过程的定性定量监测。通过ThT荧光监测可见PAR能明显促进α-syn聚集。
透射电镜观察到不加PAR时，α-syn单体孵育72h才出现α-syn寡聚体纤维，而加了PAR，12h即可看到α-syn寡聚体的形成。
因为PAR是个高度带负电的分子，为排除PAR引起的α-syn聚集是由于蛋白间的电荷相互作用，作者研究了同样带负电的PolyA分子对α-syn聚集的影响，发现其并没有显著促进α-syn聚集。
Overlay assay显示PAR与α-syn之间有相互作用，而ADP ribose（ADPr）单体与α-syn之间没有相互作用，也不影响α-syn的聚集。
PARP-1能够促使蛋白发生ADP核糖基化，那么它会使α-syn发生核糖基化吗？
体外核糖基化实验（IVRA）显示不会。
Overlay assay和Co-IP均显示α-syn与PAR之间存在相互作用，作者运用deletion analysis和Co-IP确认α-syn通过其氨基端与PAR作用。
为了探究内源性的PAR生成是否能促进α-syn聚集，作者用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)处理过表达α-syn的原代鼠皮质神经元细胞，发现NMDA可激活PARP，引起α-syn聚集，而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后，α-syn不再聚集。
在过表达α-syn的PARP-1 WT型和PARP-1 KO型细胞中外源给予PAR，均可rescue α-syn的聚集。
在过表达WT型α-syn和α-syn A53T的神经母细胞瘤SH-SY5Y中，给予PARP激活剂MNNG可促进α-syn聚集，敲除PARP-1或给予PARP-1抑制剂后，α-syn聚集减少，外源补充PAR则可同样rescue PARP-1敲除或抑制引起的α-syn聚集减少。
5 PAR增强α-syn PFF的体外毒性
前面证明了PAR与α-syn PFF结合，那么这种结合会改变α-syn PFF的生物物理属性吗？
作者用蛋白酶K（proteinase K）消化α-syn PFF处理的和PAR-α-syn PFF处理的细胞，发现PAR-α-syn PFF处理的细胞更能抵抗PK的消化，提示PAR-α-syn PFF可能折叠的更紧密。
第一部分已经证明了α-syn具有神经毒性，作者大致重复第一部分的实验，如PAR促进细胞死亡（原文Fig. S10）、促进p-α-syn生成、促进不溶性α-syn生成、促进α-syn的内吞和传播（原文Fig. S11），证明PAR能明显增强α-syn的体外毒性。
6 PAR增强α-syn PFF的体内毒性
为了探究PAR对α-syn PFF体内毒性的影响，作者将α-syn PFF或PAR–α-syn PFF注射到小鼠一侧的纹状体内，发现注射PAR–α-syn PFF组更早出现DA神经元的丢失，更早形成p-α-syn，且p-α-syn的水平明显高于注射α-syn PFF组。
此外，与α-syn PFF相比，PAR–α-syn PFF明显促进DA及其代谢产物的丢失（原文Fig. S13），TH和DAT水平下降（原文Fig. S14），小鼠爬杆实验和握力实验表现变得更差。
7 PD患者脑脊液PAR水平增加
作者检测两个独立队列的PD患者和对照者的脑脊液（CSF）的PAR水平，均发现PD患者CSF的PAR水平明显增加，且PAR的水平与疾病持续时间和Hoehn & Yahr分期呈正相关。
此外，作者发现PD患者黒质（substantia nigra, SN）的PAR水平也明显增加，这一点与既往的研究结果一致。
病理性α-syn通过激活NO合成酶，诱导DNA损伤，激活PARP-1，产生的PAR促进病理性α-syn的生成，通过parthanatos引起细胞死亡。敲除或降低PARP-1可抑制病理性α-syn的毒性。PAR可在体内和体外增强病理性α-syn的毒性，形成前馈循环。PD患者的脑脊液和黒质的PAR含量明显增加。以上提示PARP-1的激活参与PD的进展，因此抑制PARP-1的激活有望阻止PD中DA神经元的进行性丢失。
此图为全文的故事图解。
本文套路如下图所示。
希望本文能给你启发。
参考文献
[1] Kam TI, et al. Poly(ADP-ribose) drives pathologic alpha-synuclein neurodegeneration in Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414).
[2] Brundin P, et al. Cancer enzyme affects Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414): 521-522.
关于帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病病理发展机制的博士论文可能需要全面回顾当前关于该主题的文献，以及更深入地研究该主题的原始研究。论文的第一部分可能涉及对文献的全面回顾，包括对帕金森病药物作用机制的研究、阿尔茨海默病中发生的分子和细胞事件，以及目前对这两种疾病之间关系的理解. 这将涉及深入研究科学文献，包括论文、评论和书籍章节，以全面概述该主题的当前知识状况。论文的第二部分可能涉及原始研究，旨在研究帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病病理发展的机制。这可能涉及多种实验方法，例如使用细胞模型的体外研究、使用动物模型的体内研究或使用成像技术的人体研究。该研究可能涉及检验帕金森病药物可以通过调节疾病过程中涉及的特定分子途径来调节阿尔茨海默病的病理发展的假设。这可能涉及使用质谱、转录组学、蛋白质组学或表观遗传分析等技术，以更深入地了解响应帕金森病药物而发生的分子变化。最后，论文将以对调查结果的讨论、对该主题的当前知识的综合以及对未来研究以继续探索该调查领域的建议作为结尾。这篇论文的目标是全面了解帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病的病理发展的机制，并为这些使人衰弱的疾病制定新的治疗策略做出贡献。
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19、2型糖尿病伴肥胖症患者采取二甲双胍联合利拉鲁肽治疗的护理体会
20、手术室护理干预在结石性胆囊炎合并糖尿病患者中的应用效果
21、全过程针对性营养干预在妊娠期糖尿病患者中的护理效果观察
22、标准化护理干预对胃溃疡伴糖尿病患者心理状况及内镜检查依从性的影响
23、微信平台的健康 教育 对高龄产妇妊娠期糖尿病护理价值体会
24、小儿肺炎合并糖尿病的整体护理临床效果观察
25、患有糖尿病骨科病人的围手术期护理体会
26、营养护理干预对糖尿病肾病患者血糖控制及营养状况的影响
27、系统性护理干预对甲亢合并糖尿病患者血糖控制及并发症的影响
28、中医情志护理对老年2型糖尿病患者心理应激及血糖波动的影响
29、多样化护理干预对冠心病合并糖尿病患者血糖控制及遵医行为的影响
30、血糖信息化在提升血糖监测率PDCA循环护理模式中的作用
31、护理专业药理学教学模式的改革与探索
32、 儿童 抗癫痫药物超敏综合征临床特征及其护理干预策略分析
33、小儿推拿配合抚触护理新生儿病理性黄疸的临床观察
34、重力喂养配合体位舒适护理对极低出生体质量儿的影响
35、近二十年我国养老护理人员研究的现状与趋势
36、护理管理在骨科手术室护理中的应用效果
37、团队培训模式在护理安全管理中的应用观察
38、基于科学知识图谱的国内外呼吸内科护理风险研究比较分析
39、围术期全流程综合护理在 种植 牙手术中的应用研究
40、三年制护理专科生自主学习能力及影响因素研究
41、成人线粒体肌病护理1例
42、人体解剖学课程"运动系统"部分微课教学效果评价--以甘肃中医药大学2018级高职护理专业为例
43、趾骨骨折术后恢复期中医护理干预效果分析
44、集束化护理干预在静脉溶栓治疗中应用的效果观察
45、护理干预在降低手术室患者手术应激中的应用
46、预见性护理在急诊科脑卒中患者的应用观察
47、分级护理在急性酒精中毒患者临床救治中的护理效果
48、腹腔镜下卵巢囊肿剥除术的围手术期护理观察
49、严重创伤失血性休克患者78例的优质急诊护理体会
50、肾内科病房护理标识专科化管理的实施与效果分析
医学检验免疫毕业论文题目
1、基于纳米颗粒的分子展示应用于超灵敏检测
2、SLE患者中几种新型自身抗体的检测及其临床诊断价值的探讨
3、多肽酶检测和细胞表面荧光标记的新方法研究
4、区域检验服务协同平台的设计与实现
5、胶体金喷膜仪的设计与开发
6、重庆市乡镇卫生院医疗资源的调查研究
7、基于氧化石墨烯和硫化铅纳米颗粒的荧光生物传感器研究
8、产气荚膜梭菌α毒素快速诊断金标试纸条的研制及初步应用
9、纳米粒子免疫层析法在检测异位妊娠和膀胱癌中的应用
10、现代医院检验科模块化设计研究
11、酶免工作站监控系统的设计与实现
12、乙型肝炎表面抗原胶体金免疫层析法血清快速测定的性能评估
13、基于微型压电与光谱生化分析系统的POCT新技术研究
14、长江三角洲地区犬猫皮肤真菌病调查及体外药敏试验
15、我国医学检验本科专业人才培养的问题与对策研究
16、基于电化学分子信标基因传感技术的HIV-1核酸检测新方法研究
17、Free β-hCG和PAPPA光激化学发光免疫分析试剂的研制
18、乙肝快速分析仪的研究与开发
19、阿托伐他汀对动脉粥样硬化患者外周血中PPAR γ的作用研究及相关炎症因子与动脉粥样硬化关系的建模分析
20、综合性医院医学检验资源优化管理研究
21、全自动多功能免疫检验过程关键问题的优化研究
22、HMGB1通过NF-κB激活TGF-β1诱导特发性肺纤维化发病机制的研究
23、若干病毒感染模型的动力学分析
24、现代综合医院检验中心空间设计研究
25、大型公立医院创建医学独立实验室可行性研究
26、高血压病证型与血清褪黑色素水平的相关性研究
27、医用臭氧与α-干扰素对照治疗慢性乙型病毒性肝炎
28、网织血小板在系统性红斑狼疮患者的临床应用
29、G公司第三方独立医学实验室服务营销策略研究
30、临床毛细管电泳的研究
31、基于光电检测与信息处理技术的纳米金免疫层析试条定量测试的研究
32、贫铀长期作用后的吸收分布特点及其主要蓄积器官的损伤效应研究
33、基于磁性微球的PMMA微流控免疫分析芯片系统的研究
34、hr HPV、L1壳蛋白、p16蛋白与宫颈病变的关系及诊断价值研究
35、76例急性白血病的MICM分型及预后
36、国产化学发光法诊断系统检测乙肝表面抗原的评价
37、蛋白A-藻蓝蛋白β亚基双功能蛋白的性质及其在免疫检测中的应用
38、上海市社区卫生服务中心检验开展现状及检验项目合理化设置研究
39、__医学检验集团发展战略研究
40、胃肠肿瘤标志物诊断大肠癌之检验医学实践
41、广州KM公司分析前流程优化方案制定
42、医学高职院校人文教育现状与对策研究
43、脑脊液中ADA、LA、CRP、LDH的检测在小儿颅内感染诊断中的价值
44、MiR210和Stat3全脑缺血大鼠脑组织的表达通过HIF-1α通路对神经元凋亡的影响
45、医学检验器材智能化物流系统的设计与运营
46、上海市嘉定区医疗机构临床实验室检验质量管理现状及对策研究
47、六西格玛管理在临床检验流程中的应用研究
48、基于纳米材料修饰的新型生物传感器检测D-二聚体
49、新城疫快速诊断金标试纸条的研制及初步应用
50、肾上腺脑白质营养不良蛋白的原核表达和肾上腺脑白质营养不良的分子诊断研究
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关于帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病病理发展机制的博士论文可能需要全面回顾当前关于该主题的文献，以及更深入地研究该主题的原始研究。论文的第一部分可能涉及对文献的全面回顾，包括对帕金森病药物作用机制的研究、阿尔茨海默病中发生的分子和细胞事件，以及目前对这两种疾病之间关系的理解. 这将涉及深入研究科学文献，包括论文、评论和书籍章节，以全面概述该主题的当前知识状况。论文的第二部分可能涉及原始研究，旨在研究帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病病理发展的机制。这可能涉及多种实验方法，例如使用细胞模型的体外研究、使用动物模型的体内研究或使用成像技术的人体研究。该研究可能涉及检验帕金森病药物可以通过调节疾病过程中涉及的特定分子途径来调节阿尔茨海默病的病理发展的假设。这可能涉及使用质谱、转录组学、蛋白质组学或表观遗传分析等技术，以更深入地了解响应帕金森病药物而发生的分子变化。最后，论文将以对调查结果的讨论、对该主题的当前知识的综合以及对未来研究以继续探索该调查领域的建议作为结尾。这篇论文的目标是全面了解帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病的病理发展的机制，并为这些使人衰弱的疾病制定新的治疗策略做出贡献。
【篇一】高中优秀议论文800字范文
(1)以笑面对生活
“乐者健康、长寿!”“笑一笑，十年少。”这些都是我们耳熟能详的。不错，笑可以让我们显得更年轻，更可以让我们健康长寿。平时不我待有的同学会因为考试考的不好而哭;为未能得到一件心宜的衣服而愁;为不能去游玩而悲。想想看，为什么要难过不开心呢?一件事用不同的态度去面对就会有不同的结果：考试考不好没关系，把它当作一次教训，一次经历不就行了吗;不到一减心宜的衣服又不怎么样，反正以后还会有比这更美的，到那时，你也许就会看不起这件衣服了，不是吗;不能出去玩就不去，反正少了这次玩耍，又不怎样，说不定，还可以做更多好玩的事呢。所以，还是用笑来面对，珍惜我们所拥有的生活吧!
(2)以勤面对生活
“勤则志成”，这是我永存心中的一句话。人生有许多事，都得靠勤奋去完成。就拿学习来说吧。那些学习成绩优秀的同学都是靠自己努力勤奋一点一滴成功的，不是说他们天声拥有一个比普通人“先进、发达”的头脑，也许他们用来学习的时间就是你在享受“天伦之乐”的时间。所以倒不如转换一下，把这些时间用在享受学习上。学习成功了，那你想怎样享受就怎样享受，那是你会更开心的。试试吧，以勤面对生活。
(3)以信面对生活
诚信，永远是人们最热门的话题，也是中华民族的美德。交朋友，需要诚信去维护友谊，如果你会因为一件小事而欺朋友，那你的朋友下次也许就会欺你，将心比心，那滋味好受吗?所以，还是用诚信去让我们的友谊天长地久吧!
生活中有酸甜苦辣，有生死离别，当你遇到不幸的时候，千万不要让情绪影响你的心情，破坏你的生活质量。请珍惜我们所拥有的生活吧，用笑、用勤奋、用诚信去面对。
【篇二】高中优秀议论文800字范文
春天的新芽是人们眼中报春的使者，因为它给人们一种大地苏醒万物复苏的感觉;夏日的苍绿惹人喜爱，因为它给人以一种生机勃勃的感觉;冬天的飞雪引人遐思，因为它纯洁美丽;秋天的金黄令人向往，因为它代表丰收的喜悦，秋天令我回味无穷，回味它丰收的喜悦，回味它那动人的菊香;回味它那激动人心的胜利。
秋天是一多彩的季节。秋她和春一样是一个充满丰富色彩思想的小姑娘，可她不像春那样把树叶的颜色变成单一的绿色而是把树叶的颜色变成了五颜六色。她把火红色送给了枫树，让他照红了一片天边;送给了梧桐树，让他的落叶像蝴蝶般飞舞;把红色给了苹果，苹果你挤我碰，争着人们采购;她把橙色给了柑子，让人们看到流口水;她把*给了稻田，金*的大地等待人们收割;她把绿色给了河流，装饰了祖国美好河山。那菊花仙子的颜色就更多了，红色的、白色的、还有红白相间的，秋菊花香深深的陶醉了我，她那千资百态的外貌吸引了我，
秋天是个美丽的季节;秋天是个瓜果飘香、带着丰收喜悦的季节;秋天是个充满童趣的季节;孩子们可以去捉蛐蛐、摘果子，还可以去金黄的田野放风筝、去树林里捡落叶;当把收集的落叶拼成一幅幅图案时，就会是世上最漂亮的图画。
伴着秋风，让我们走进秋天的农家小院吧!瞧院子里那一棵高大的柿子树，红得多么好看呀!简直像一片火似的。摘下那黄里透红的柿子，软软的，像一个易碎的鸡蛋似的。它是秋天的果实，瞧，它仿佛咧开了嘴，对着我笑呢!秋风正正袭来，风里带着些果实的香味，还混着些秋花的香味。
果园里，葡萄熟了，仿佛一串串的紫项链;香蕉也不甘示弱，金色的，挂在树上，好像晚上的月亮，闪闪发光;柚子还会模仿桔子呢!你看，它的样子像桔子，里面的肉也像桔子一样。田里，大片大片的稻子从青绿色的幼苗长大到金黄的稻谷。金色的稻子笑弯了腰，高粱举起红红的火把，油菜地里满是金子般的油菜花，从远处看像金色的海洋。地里的棉花，一朵朵像白绒球似的，从下往上看好象一片银白的天空。
仔细品味着秋雨，让我们走进秋天的街道吧!街道两旁，原先枝叶茂盛的大树，仿佛都失去了它应有的色彩。天空透着淡淡的银白，下着细如牛毛的绵绵秋雨。绵绵秋雨慢慢的下着，流进了大地;流进了小河;流进了长江;流进了人的心中。
哦，秋天!秋，把丰硕的果实留给人间，把美好的祝福留给人间，秋呢，便拂袖而去，树皮摇曳，叶儿欲追随秋天的足迹，乘风而去，在空中打了几个旋转，又飘然落下，留下了一个美好的思念和静静的沉思。我爱秋天那黄澄澄的稻谷、晶莹的露珠、纷飞的落叶、可爱的星星、朦胧的月亮。
【篇三】高中优秀议论文800字范文
陶渊明不愿为五斗米折腰示乡里小儿，在黑暗的官场勾心斗角，争名夺利，违背自己的意愿让自己过的不开心。他没有“以心为形役”“惆怅而独悲”，而是毅然辞官归隐，隐居南山，采菊东篱，走出了官场这个互相倾轧、构陷的大监狱，过上了潇洒自得的田园生活，让自己获得淡然、恬静的快乐心态。
中国达人秀冠军获得者刘伟，早年因为一场意外而失去了双臂，在毁灭性的打击面前，他没有沉沦、堕落，让自己的一生在悲哀和叹息中度过，而是积极的面对，在对音乐的追求中获得对身体残疾的超越。他用流血的指头弹奏出了生命的音，创造了生命的奇迹，也震撼了碌碌无为的灵魂。积极的心态，让刘伟的生命像花儿一样绚烂绽放。
被称为本世纪最伟大的物理学家的霍金，因为帕金森病，肌肉萎缩，只能躺在轮椅上，但是霍金没有让疾病成为自己的监狱，没有就此停止自己探索的脚步。怀着对科学无比执着的追求和热爱精神，他在轮椅上思考着宇宙星体的奥秘，他的生命在仰望星空的过程中获得了升华和超越，是坚定乐观的心态让他的人生不断走向辉煌。
一个人的心态往往决定了一个人的人生轨迹，现实生活中很多人都为自己设置了一座心灵的牢笼。他们因为学业、事业、感情、生活上的不如意，要么得过且过，碌碌无为;要么怨天尤人，走向极端，这些都是不健康的心态。这些人其实都是自己给自己判了刑，给自己戴上一副沉重的思想镣铐，让自己过上了暗无天日的生活。其实，换一种心态也许会是另外一番情景，砸开镣铐、走出心灵的牢笼，我们看到的将是一番生气勃勃的景象和人生图景。
无形的监狱比有形的监狱更可怕，杀伤力更为强大，因为真正的自由是思想的自由，一个人的身体可以被限制，但是无法限制的是思想，乐观积极的心态。当你积极的心态去面对一切的时候，一切都是阳光的，灿烂的，当你以消极的、颓废的心态对面对一切的时候，一切都是晦暗、潮湿的。
以积极的心态去面对，让心灵在惬意中品味生活的香甜;以积极的心态去面对，让心灵在努力中体会工作的蔚蓝;以积极的心态去面对，让心灵在豁达中获得精神的舒展。
心态决定人生，以积极的心态面对生活，让你的生命一路鲜花一路阳光。
【篇四】高中优秀议论文800字范文
天使总让人向往，扇动透明如水的翅膀，朝着云雾缭绕的天堂，快乐的飞，快乐的唱。没有谁一出生便悲天叹地，虽然总是在哭，但那是生命的乐曲，抚慰父母的心；没有谁会在心情愉快的时候，弹着吉他，不断的唱那些伤感的歌；没有谁会在大雪纷飞的操场，哭的天昏地暗；没有谁……
天使就在我们身边。当我们握着阳光的时候，那些天使就在我们眼前拉长时光，拉成丝缎般的水帘。然后我们就会振动我们身后的薄翼，留恋在时光间，留恋在笑声间。捧一杯笑声，洗去别人眉宇间的一汪愁。秋，也可以是一个快乐的季节。落叶，同样是对幸福的追求。
我一直承认自己是一个悲观主义者，是一个用冷色调描绘世界的人。在现实中，似乎只有麻木的服从和对命运的无可奈何。每天游走在数字和字母间，最后才发现自己只有零那么简单。
就像有人听到婴儿的啼哭声，就会万恶的头痛，想找个清静的地方，但仍旧动不了；就象喜欢在黑夜里闭着眼睛去听那些伤感的旋律，一遍一遍的，只为了给自己找个借口，为自己的悲观；就像有人在大雪飘逝的时候，想起《幻城》中樱空释死在卡索手上的那个冬季，大雪一落十年，而却从没想到卡索也是在凡世的冬天里最快乐；就像……
一切就像安静播放的电影，除了落叶和一个人的镜头外，就剩下一个人仰望天堂的姿势，幻想那些天使笑起来的样子，那种可以温暖十年寒雪的笑容，却怎么也不会出现在自己的脸上。其实一切只是借口。明明知道向往天使，向往开朗，向往繁华怒盛的夏季。只因为一丝悲观的想法就割断所有来路，再也回不去。
身边有很多人，而他们是不是天使，是不是拥有快乐权杖得人，对着镜子问问你自己。
悬崖能否有繁花？荒芜能否有人家？快乐能否找到回来路/绝望中能否繁衍一个明媚的夏？
我说：能！
【篇五】高中优秀议论文800字范文
现实中的我们大都是平凡人，但殊不知平凡中也会显现出伟大。苏格拉底说：“每个人身上都有太阳，只是要让它发出光来。”工作是人生中不可或缺的一部分，是谋生的手段，也是寻找快乐的窗口。平凡的人无论处于怎样平凡的工作岗位，手里做着平凡得不能再平凡的小事，都会怀揣责任，全身心投入，把工作做好。
人生不是完美的。很多时候，我们不是生活的宠儿，我们无从选择，比如出生、职业等等，所以我们只能选择平凡，慢慢去学会接受无法改变的命运与磨难，让惆怅变为坚强。很多时候，我们又有许多选择，比如笑或者哭，快乐或者忧伤，乐观或者悲观，所以我们便学会与命运相搏，去寻找自身价值，寻找属于自己的人生轨迹。
我们周围有很多平凡的教师。他们既普通又真实，既热情又直率，既踏实又勤奋。他们视平凡的教育工作为毕生的事业，春风春雨，润物润心，春去秋来，花开花落，桃李芬芳。他们“日出而作，日落而息”，日复一日，年复一年，白天孜孜耕耘于三尺讲台，晚上不倦相伴于清灯键盘。把平凡当成一种享受，不计名利得失，成为精神上的富有者。身处其中，你会时时感受到他们积极乐观的心态，细腻热忱的情感，坚韧不拔的耐力。因为他们深深懂得，快乐就在对孩子们的付出中，就在平凡的教学过程中。他们相信平凡的事情中也能做出不平凡的成绩来。
但平凡绝不是平庸。平凡的人安于平凡的生活，却在做着不平凡的努力。平凡的人以平常心待人，懂得收敛自己身上的锋芒，知道自己做人的良知和责任。而平庸的人则消极处世，他们不安于平凡，却因为放弃努力，永远是这个世界上一无所有的看客。
我们不会拒绝平凡，但一定要远离平庸，选择完美。每个人都应该把自己看成是一名杰出的艺术家，而不是一个平庸的工匠，应该永远带着一颗平常心去生活和工作。也只有这样，你才有从平凡走向卓越的可能。
柏拉图说：“征服自己是的胜利。积累平凡，就是积累卓越”让我们首先战胜自己，在平凡的生活中实现自己不平凡的人生价值。
1.高一议论文600字范文
目前，整个世界有多少干旱的地方，又有多少因为没有谁喝，而活活渴死的人类和动物，这不就是大自然对我们这些不节约用水的人的报复吗?节约用水，每个人都知道，但有谁真正去过呢?只要在你洗手的时候，将那些说循环利用，这便是环保的表现。
有一件事至今萦绕在我的心头，久久无法淡忘，也正是因为那件事让我明白了环保的可贵。
记得有一个双休日，我在家里吃完午饭，准备洗自己的碗。我漫不经心地把水龙头开到，开始洗碗。就在这时，爸爸将水龙头关闭，严肃地对我说：“你知不知道这是浪费水的行为，洗块碗用得着把水龙头开这么大吗?”我有些懊悔，因为毕竟有很多地方都缺水，还有很多地方是严重干旱，像我这样浪费水，在爸爸眼里，也许就像夺取了别人的生命一样。我惭愧地低下了头。从那以后，我在洗碗之前，总是把水龙头开到最小再洗。
“节约用水”这四个字已在我的心里打下了深深的烙印，让我刻骨铭心。
节约几千张纸，就可以少砍一棵大树;节约每一滴水，就可以让这片大地少一份干旱。当你留意身边的点滴小事，就能发现你为环保而努力过。
因此，我想对大家说：“我们的地球妈妈已经伤痕累累，你们是否听到她在无声地哭泣，请不要再破坏环境、破坏大自然了。让我们从个人做起，一同来保护我吗赖以生存的大自然吧!”
环保从我做起，为大自然奉献出自己的一份力。让我们唱响“绿色家园，环保先锋”的口号吧!
2.高一议论文600字范文
俗话说：机不可失，失不再来。我们的人生就充满了机遇。所谓时势造英雄就能够说明机遇对人一生的影响之大了。法国的幻想小说家凡尔纳18岁时，在巴黎学习法律。有一次，他参加一个上流人士的晚会。当他从楼上向下走时，童心未泯的凡尔纳像个孩子一样从楼梯扶手向下滑，结果撞在了一个胖胖的绅士样的人身上。这个人就是大仲马。二人从此便相识了，成为了好朋友。凡尔纳由于抓住了这个不是机遇的机遇，走上了文学创作之路，成为了法国的科学幻想之父。
现在想想，如果当初凡尔纳与大仲马相撞后，仅仅是道一句歉，没有攀谈，相信凡尔纳一生都只会是一个默默无闻的小律师。可见，成功地抓住了一个机遇对一个人一生的影响是多么的大!成功地抓住了机遇，就等于将自己的命运紧紧地攥在了手里。
然而，机遇对每个人都是公平的`有些人抓住了，有些人抓不住;有些人发现了，有些人茫然无知;有些人在不断创造机会，有些人在苦苦等待机会。对此，我更欣赏前者。
其实，机遇是可以创造的。在经过一段艰苦卓绝的奋斗后，良机便会赫然出现，这也是能力到了一定的积累后质的飞跃。机遇不喜欢懒汉，也不欣赏投机者，机遇总伴随着勤奋努力的人，不断开拓的人，持之以恒的人，力求创新的人。所以，让我们做一个机遇的创造者，并抓住机遇，扼住自己命运的喉咙，开创属于自己的人生。
3.高一议论文600字范文
虽说伤痛时常让我疼痛难忍。我却从中总结了不少经验，伤痕弥合留下了不少疤痕，每一个伤疤都是一次挫折，都是一次经验的积累，都是一次成长的标志，所以我不悲伤，坚定的走下去。只有在这样的道路上我才能充分挖掘自己的潜能。
荆棘并不可怕，可怕的是没有信心、没有勇气走下去，半途而废。没有荆棘的道路，没有挑战性；没有挑战的人生，没有意义；没有意义的人生，生不如死!!荆棘的道路上成就有勇气、有自信、有智慧、有梦想的人!荆棘的道路上锤炼了人的意志，荆棘的道路上打磨了人的梦想。走在荆棘的道路上，用古人仁的经验告诫世人，成功的人必须有成功的路，成功路上必定坎坎坷坷、荆棘丛生，荆棘丛生必定能苦其心志。
只要我们有坚定的信心和勇气，荆棘便不会阻碍我们通向成功。相反，荆棘是我们成功的垫脚石，磨难使我们越挫越勇。在荆棘丛中开辟道路!
4.高一议论文600字范文
算了，不去想它了，开灯看一看课外书吧，我拉亮了台灯。发现桌上的饼干渣在动，我推了推眼镜，想看个清楚，只见几只蚂蚁在搬这饼干渣，饼干渣一动一停，好像它们搬起来很费劲，真有意思!我拿来放大镜，想仔细看一看这些小东西。我还要给它们设点“障碍“。我将铅笔放在它们面前，只见它们要改变方向，结果被我用笔团团围住，看它们这回怎么办!我用放大镜仔细观察，一个带头的蚂蚁首先爬上了笔，这就像一个指挥官，陆续又有几只蚂蚁爬上来，它们想用力将饼干渣托过去，可是试了几次都没有成功，那只带头的蚂蚁将饼干渣抬起来，后面的蚂蚁用力推，就这样花了大约三十分钟，饼干渣终于被蚂蚁从铅笔上运了过去。
我突然领悟到，连这么小的蚂蚁面对挫折都毫不丧气，我们人类更应该敢于面对挫折，我又想起：爱迪生的实验室被炸，面对这样的挫折，爱迪生没有丧失斗志，而在短短的三周内，便成功地发明了留声机；贝多芬双耳失聪，对一个音乐家这无疑是的挫折，而贝多芬面对挫折却丝毫没有退缩之意，他说：“我要扼住命运的咽喉。”就这样贝多芬创作了举世闻名的《命运》交响曲。
人生路上有风有雨，到处是荆棘丛生，只有我们去奋斗，去拼搏，就一定会有鲜花和掌声在等待着我们。名人说过，挫折对无能的人是一个无底深渊，而对那些敢于面对挫折的人来说，它是一块成功的踮脚石。
5.高一议论文600字范文
在舞台上一个弹奏着钢琴的九岁小男孩叫做刘浩，他视音乐为之生命，从小对音乐颇有天赋。刘浩自出生以来就双目失明，上帝虽然给了他不完美的身体，但也赋予了他另一双明亮的眼睛。刘浩通过自己的努力，让自己在音乐方面的成就比同龄人的要高，他不输于其他正常的小孩子，凭借自己的一双手，获得了众多国际奖项。
最美的姿态是刘浩在舞台上，手指在黑白键间来回移动，弹奏出属于自己的那一片天地。
顾伊颉——一位身高矮小的大学生，但是她的小身躯里却拥有着大梦想。顾伊颉因为自己身体矮小，在学校被人嘲笑过，但她却总能笑对生活。她对自己的生活安排井井有条，她不因为自己的身体有缺陷而放弃自己的生活，她努力最求自己的梦想。当她在求职节目中凭借自己的努力和奋斗，取得自己梦想职位的时候，她的一切付出都说值得的。
最美的姿态是顾伊颉为自己的梦想奋斗的那股不服输的力量，她凭着自己的努力走向成功，她身材矮小，但她是“生活中的巨人”。
在电脑前面一位坐着轮椅的女作家正在专心致志的写作中——尹书君。尹书君因一辆高速逆行的轿车而让她高位截瘫，失去了双腿，但她没有放弃对生活的希望。尽管每天都只能躺在床上，但她却会用她的笔和纸记录下她每天的感受。她对生活的不放弃成就了一本着作《“折翅天使”与生命对话》，她的事迹被人门所称赞，这让更让尹书君对生活的希望，让自己全身心的投入写作中。
最美的姿态是尹书君自强不息，致力于写作时的专心和她对生活美好的憧憬。
最美的姿态存在于每个人的心中，只要你不放弃生活，不放弃梦想，不放弃机会，或许在别人的心中你就是那最美的姿态。
6.高一议论文600字范文
陶渊明不愿为五斗米折腰示乡里小儿，在黑暗的官 场勾心斗角，争名夺利，违背自己的意愿让自己过的不开心。他没有“以心为形役”“惆怅而独悲”，而是毅然辞官归隐，隐居南山，采菊东篱，走出了官 场这个互相倾轧、构陷的大监狱，过上了潇洒自得的田园生活，让自己获得淡然、恬静的快乐心态。
中国达人秀冠军获得者刘伟，早年因为一场意外而失去了双臂，在毁灭性的打击面前，他没有沉沦、堕落，让自己的一生在悲哀和叹息中度过，而是积极的面对，在对音乐的追求中获得对身体残疾的超越。他用流血的指头弹奏出了生命的音，创造了生命的奇迹，也震撼了碌碌无为的灵魂。积极的心态，让刘伟的生命像花儿一样绚烂绽放。
被称为本世纪最伟大的物理学家的霍金，因为帕金森病，肌肉萎缩，只能躺在轮椅上，但是霍金没有让疾病成为自己的监狱，没有就此停止自己探索的脚步。怀着对科学无比执着的追求和热爱精神，他在轮椅上思考着宇宙星体的奥秘，他的生命在仰望星空的过程中获得了升华和超越，是坚定乐观的心态让他的人生不断走向辉煌。
一个人的心态往往决定了一个人的人生轨迹，现实生活中很多人都为自己设置了一座心灵的牢笼。他们因为学业、事业、感情、生活上的不如意，要么得过且过，碌碌无为;要么怨天尤人，走向极端，这些都是不健康的心态。这些人其实都是自己给自己判了刑，给自己戴上一副沉重的思想镣铐，让自己过上了暗无天日的生活。其实，换一种心态也许会是另外一番情景，砸开镣铐、走出心灵的牢笼，我们看到的将是一番生气勃勃的景象和人生图景。
无形的监狱比有形的监狱更可怕，杀伤力更为强大，因为真正的自由是思想的自由，一个人的身体可以被限制，但是无法限制的是思想，乐观积极的心态。当你积极的心态去面对一切的时候，一切都是阳光的，灿烂的，当你以消极的、颓废的心态对面对一切的时候，一切都是晦暗、潮湿的。
以积极的心态去面对，让心灵在惬意中品味生活的香甜;以积极的心态去面对，让心灵在努力中体会工作的蔚蓝;以积极的心态去面对，让心灵在豁达中获得精神的舒展。
心态决定人生，以积极的心态面对生活，让你的生命一路鲜花一路阳光。
7.高一议论文600字范文
也许腊梅讨厌冬风的肆虐与无忌，却依然在寒冬中吐露芬芳;也许鱼儿讨厌巨浪的汹涌与狰狞，却依然与巨浪为伴，成全生命的真讳;也许落叶对这个天地无比依恋，然而，当秋风吹来时，它毅然地飘落，告别那个美好的世界，成全来年萌发的草芽……
勿以好恶论断之，这是一种怎样的人生境界!这是一种何等的明智选择!
当一个人可以将对事物的判断游离于感情的亲疏之外，那他必是明哲之人了!
公子小白曾被管仲箭射衣带钩，自是对其痛恨无比。然而，当他认识到管仲的才识时，放下心里的厌恶，重用管仲，终成一代霸主。
刘邦不喜韩信的出言无忌，却委其以重任，让韩信统兵作战，征讨四方，终于灭了西楚霸王，成为天之骄子。
房玄龄曾为李建成出谋害李世民，李世民又岂能不恨?然而李世民不计前嫌，重用房玄龄为臣，遂有"贞观之治"之盛世，感情的亲疏可以蒙蔽你的双眼，让你看不清事物的真面目，阻碍你对真理的认识，成为你求知路上的绊脚石。
勿以好恶论断之，楚王不听信郑袖之辞而疏远屈原，自不会为秦国所吞并。
勿以好恶论断之，李存勖不宠幸伶人，重用伶官，不谈国事，自不会因1人之乱而七庙隳，为天下苍生所笑。
勿以好恶论断之，诸葛亮不听信马谡的信誓旦且，自不会痛失街亭，1败千里，死不螟目。
举目四望，古今中外，有多少英雄豪杰因内心之好恶而惨遭滑铁卢?古代如此，今天亦如此，或许，将来也如此。
对真理的探求是独立的，对事物的认识也不能掺杂上感情，“做学问就是做学问”，陈景润的话也许揭示了这个真理。
自然，人非圣贤，孰能无过?我们不必苛求，不过，不可不求。
勿以好恶论断之，也许你会发现，狗尾草也会开出美丽的花。
点评：内容充实语言优美。这是一篇内容十分充实的好文章。文章以简短的问句起笔，接以充满抒情意味而又具有启发性的文段引人思考，继而明确指出“勿以好恶论断之”的论点，然后分两个层次纵论史买。以公子小白、汉高相刘邦、唐太宗李世民之例谈明智之人的明智之举，以楚王听信郑袖，李存勖宠幸伶人、诸葛亮误用马谡为例谈被感情蒙蔽双眼的后果，进而发出“有多少英雄豪杰因内心之好恶而惨遭滑铁卢”的疑问，最后以陈景润的话结尾，使得文章前后文脉贯通，内容十分充实，极具说服力。
此外，本文语言很有特点，美感十足，一是语言有个性，凝炼简洁善用短句，没有众多考生常有的大话、套话、俗话，抒真情、发真论，阅之可亲。二是文中多用比喻句、排比句，形式上显得整齐，表达上增添了生动性、形象性，加强了气势，堪称美文。
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乱世战国中，是什么决定他之舍鱼而取熊掌，舍生而取义?
战火纷飞中，是什么促使他之匈奴未灭，何以家为?
我说：“是初心。固守初心，方余芬香。”
幼嫩的芽儿，破土而出，化成一棵棵参天大树;柔软的水珠，滴水穿石，滚落泥里无处可寻;傲骨的腊梅，昂首怒放，飘散一丝丝淡淡清香。总有一些生命，哪怕艰难险阻最终落得遍体鳞伤，依旧固守初心，酣畅淋漓的拼搏，滋意生命。
战国，屈大夫在佞臣当道芳泽杂糅，坚决“伏清白以死直兮”;三国，竹林七贤之一的阮籍，身处乱世却淡然处之，发出“宁与燕雀翔，不随黄鹄飞”的感慨;明末，左光斗不为事世屈服，不怕对抗宦官魏忠贤。固守初心，不与世俗同流合污，坚毅不屈的意志，是他们的风骨!能够在世俗中真正做到的又有几人?多少人因为金钱，丧失了本性，又有多少人，因为，丢弃了初心。
数风流人物，还看今朝。季羡林老先生曾经对一个人给予了高度评价，那个人名为：陈寅恪。陈寅恪是中国史学大师，他在中国那段屈辱时光里，并没有苟延残喘，他执笔，为国存史。韩国前任总统金大中，从客观角度而言，是一位杰出的政治家，坚守法纪法规，儿子涉嫌并不开脱，反而向全国人民道歉。固守初心，坚定他们的心中的信念，值得被我们所敬仰。
一切的起点才刚刚开始，还没接受过打击，还没遇到过挫折，每个人满怀欣喜与激动，斗志昂扬，充斥着对未来的憧憬。然而，随着时间的流逝，他们有的垂头丧气，有的半途而废。导致这个的原因是：他们没能做到固守初心，丢掉了初心。道路上一点小困难，一点小，就埋送了初心。如今的社会上每时每刻都在上演，这葬幕式。
固守初心，四字写起简易，做到的难。作为青少年的我们，又该如何做到这四字?
在学习过程中，我们不应受到外界的影响，更不应沉迷网络;在做人处事时，保持自身原则，不违心不违德;在国之利益化，切勿崇洋媚外，利字当头以国为先。
抓不住日月的交替，改不变时间的变迁，但求固守初心。
9.高一议论文600字范文
可能有些同学一直很想成为比尔。盖茨、乔布斯和偶像作家韩寒，象他们一样散发着巨大的光环。他们一个是微软帝国的创造者，一个是苹果帝国的创始人，尤其是韩寒，他是中国文坛上不可多得的珍宝，他是集“中国80后领袖”与“着名赛车手”等一系列至高无上的荣誉于一身的作家，他曾经高中未读完就缀学在家，将全部精力用于写作，最终在全国新概念作文比赛以《杯中窥人》荣获一等奖，得到大家的认同和尊敬。
可是，你们是否看到他们成功背后的辛酸吗?
韩寒是高中没有读完就辍学，但辍学在家中他没有停止学习，还是认真学习有关文学书籍，抓住机遇并取得了成功。他在新概念作文赛上获得一等奖，并一举成名。假如他当初不去参加比赛，那么就不会有今天光芒四射的韩寒了。
比尔。盖茨，他的名字可以说是家喻户晓，他大学没有毕业就离开了校园，离开校园后没有就此停下来，还是用自己的聪明才智和满腔热血创立了一个小公司，后经过他的艰苦创业，努力拼搏，成为现在全世界首富。如果当初他的知识不丰富、意志不坚强，他的公司绝不会发展成为现在的微软帝国，他本人也成不了世界首富;要是他当初他不抓住机会创建微软公司，而是和常人一样读完大学再去找工作，那么这个世界也就没有微软帝国，他自己本人也就失去了成为世界首富的机会。
最后说说乔布斯，他真的是一位天才设计者，他是美国工程院一个没有在大学读完一年书的院士，他大学读了半年就退学，但是没有离开学校，还是作为一名傍听生，同时在自己的车库里开始创办自己的公司。由于他抓住了每一次技术革命的机遇，将苹果机及时更新换代，带领团队将苹果公司从一个辉煌迈向另一个辉煌，从而造就了今天的苹果帝国，也成为了手机行业的领头军。
纵观三位成功人士，他们都是善于抓住每一次机遇，并果断作出决定，经过奋力拼搏，成为世人所仰望的强者。
10.高一议论文600字范文
一天傍晚，我在小溪边玩耍。忽然看见一只彩色的蜻蜓飞快地在清澈的河面轻轻地点了一下，飞走了。我感到十分好奇：这个“蜻蜓点水”的成语意思大家都很明白，可是蜻蜓为何要点水呢?
我不禁产生了疑问，急忙跑回家去问爸爸，尽管爸爸自己也不知道答案，但他还是鼓励我自己去寻找答案。
在以后的几天里，我时时刻刻地注视身边的每一本书，去问身边的每一个有可能知道答案的人，努力寻找“蜻蜓点水”的原因。可是都一无所获。我有点灰心了，想放弃算了，爸爸说：“遇到这么一小点的困难，就被吓到了，要知道，你今后的道路还长着呢，还会碰到更大的挫折，到那时你怎么办呀?要想成为一个出色的人，就不要轻易放弃任何一个疑问。”我的脸上火辣辣的，
终于，机会来临了，一天，爸爸有事要去青田，我也跟着去了。一下车，我就直奔新华书店，想从那里找到答案。“功夫不负有心人”，我在一大堆书中找到了答案：
在河滨或池塘水面上，有时可见到蜻蜓把尾巴往水中一浸一浸地低飞着，这种点水动作是蜻蜓在产卵。蜻蜓和其它昆虫不一样，卵在水里孵化的，幼年时期生活中水中，幼虫的形状并不像我们现在所见的蜻蜓，它虽然有了对足，但却没有翅膀……
看到这里，我顿时恍然大悟，原来‘蜻蜓点水’的原因就是蜻蜓在产卵啊!后来，我把答案告诉了爸爸，他高兴地摸了我的头向我笑了笑。
同学们，“问”是打开知识殿堂的金钥匙，是通向成功之路的铺路石。学问学问，要多学多问，不学不问，怎有学问?只要我们善于把勤学好问和观察思考结合起来，并努力做到在学中问，在问中学，才能探索大自然界的奥秘。
一时轻信人言语，自有明人话不平。敢于说真话的深空小编给您说新闻。今天天气不错，正适合读读最新资讯放松一下。不让大家久等了，下面马上进入正题吧。帕金森氏病起源于大脑或肠道吗?在《帕金森氏病》杂志上发表的一项新论文中，科学家们假设PD可分为两种亚型：肠道第一，起源于肠道的外周神经系统并扩散到大脑;首先是大脑，起源于大脑，或通过嗅觉系统进入大脑，然后扩散到脑干和周围神经系统。Per Borghammer和Nathalie Van Den Berge探索了PD发作的起源。他们回顾了证据，表明路易体病包括PD和路易体痴呆包含两种不同的亚型：肠道先表型，其中对周围自主神经系统的明显损害先于对大脑本身，包括多巴胺细胞;脑先表型，其中对大脑的明显损害先于对周围植物神经系统的可衡量损害。来自PD患者大脑的尸检研究的证据表明，PD可能始于肠道和鼻子的周围神经系统。病理然后通过神经传播到大脑。但是，并非所有的尸检研究都对此解释表示赞同。在某些情况下，大脑在进入大脑的重要入口处不包含病理，例如脑干底部的迷走神经背核。这篇评论中提出的先于肠道与先于大脑的假设提供了一种方案，可以将神经病理学文献中的这些不同发现调和为有关PD起源的单一一致理论。该综述总结了来自人类成像研究和来自人类与动物模型的组织研究的现有证据。影像学和组织学研究通常与脑优先假说和身体优先假说兼容。如果这个假设是正确的，则表明PD比原先认为的要复杂得多。如果只有一部分患者在肠道中发病，那么针对肠道的干预措施可能仅对某些PD患者有效，而对疾病始于大脑本身的个体无效。Van Den Berge指出：如果大脑优先与身体优先的假设是正确的，我们需要加强研究以了解这两种亚型的危险因素和触发因素。这些不同类型的PD可能需要不同的治疗策略， Borghammer评论道。通过针对肠道的干预措施，例如益生菌，粪便移植和抗炎治疗，可以预防先消化型PD。但是，这些策略可能不适用于治疗和预防脑优先型患者。因此，将需要个性化的治疗策略，并且我们需要能够识别出个体患者中PD的这些亚型。PD是一种缓慢进行性疾病，会影响运动，肌肉控制和平衡。它是第二种最常见的与年龄相关的神经退行性疾病，到65岁时会影响约3%的人口，而影响到85岁以上的人中多达5%。在20世纪，PD被认为主要是一种脑部疾病，其主要特征是黑质中的色素性多巴胺能神经元的丧失，在奖励和运动中起着重要作用。最近，很明显PD是高度变化的，可能由几种亚型组成。欲要知晓更多《帕金森氏症是从肠道开始还是从大脑开始》的更多资讯，请持续关注深空的科技资讯栏目，深空小编将持续为您更新更多的科技资讯。王者之心2点击试玩
帕金森病（parkinson’s disease, PD）是继阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）之后第二常见的一种神经退行性疾病，多见于中老年人，患者主要表现为震颤、行动迟缓、肌强直等运动症状和一系列非运动症状。其目前的治疗方案只能缓解患者的症状，并不能阻止PD的进展，而PD是一种进行性恶化的疾病，因此找到能阻止PD进展的治疗方案十分重要。
2018年11月2日美国约翰霍普金斯大学医学院神经退行性疾病和干细胞研究中心Valina L. Dawson和Ted M. Dawson团队在 Science 杂志发表了题为 Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease 的研究论文，发现 Poly(ADP-ribose)可以增强α-synuclein毒性，促进α-synuclein聚集，并参与病理性α-synuclein介导的细胞损伤，促进PD进展 。这一发现或许能为阻止PD的进展提供治疗靶点[1]。 Science 杂志同时对此研究结果发表了评论文章[2]。
有没有觉得哪个分子很眼熟？对了，Poly(ADP-ribose) 就是PAR，上一篇文章也有提到哦。
现在咱们一起学习下这篇文章吧。
帕金森病和α-突触核蛋白
帕金森病是一种进行性的神经退行性疾病，患者主要表现为静止性震颤、行动迟缓、肌强直和姿势步态障碍四大运动症状，有的还伴有焦虑、抑郁、睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知障碍等非运动症状。
帕金森病主要的病理改变是中脑黑质部多巴胺（dopamine, DA）能神经元减少，残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy body）。纤维样的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）是路易小体的主要成分。
α-syn是在大脑中广泛表达的一种突触前蛋白，生理状态下呈可溶的蛋白单体形式，当其聚集成不溶的纤维样寡聚体，则具有致病性，可引起神经元细胞死亡。病理性的α-syn可以像朊病毒一样在细胞间传播，促进PD进展。
然而是什么引起α-syn的病理性聚集呢？病理性聚集的α-syn又是如何引起细胞死亡的？这些都还不清楚。
PAR与PARP1
Poly(ADP-ribose) （PAR）是Poly(ADP-ribose) polymerase-1（PARP-1）以NAD+为底物合成的产物。细胞核PARP-1和PAR的主要功能是发现各种原因引起的DNA损伤，并启动相应的DNA修复机制。
PARP-1依赖性细胞死亡
PARP-1依赖性细胞死亡（Parthanatos）是一种由于PARP-1激活引起的程序性细胞坏死形式，Parthanatos是根据“par”（PARP-1的酶学产物）+ “thanatos”（希腊语的死亡之神）而命名。
Parthanatos这种细胞死亡形式广泛存在于神经系统疾病、心脏病等疾病中。
因为Parthanatos中PARP-1和PAR可引起细胞死亡，故作者 拟探究PARP-1和PAR是否参与PD中病理性α-syn引起的DA神经元丢失 。
1 α-syn PFF的神经毒性依赖于PARP-1
α-syn预制纤维（a-syn preformed fibrils, α-syn PFF）是一种体外重组的α-syn，能够像体内的α-syn一样聚集成纤维，并能像朊病毒一样在神经元细胞间传播，当其被注射进小鼠的脑内，其S129位点可发生磷酸化，形成p-α-syn（病理性α-syn的一个标志），因此是研究α-syn的一个良好模型。
为了探究α-syn PFF能否激活PARP-1，作者用α-syn PFF处理鼠的原代皮质神经元细胞，WB检测PAR的变化，发现第3-7d PAR的表达逐渐增加直至最高峰，并维持增加状态直到第14d。
PI染色发现PAR的增加伴随着细胞死亡的增加。
用三种PARP抑制剂（ABT-888, AG-014699, BMN 673）处理细胞，则发现可以阻止α-syn PFF诱导的细胞PARP激活和细胞死亡。
α-syn PFF处理细胞能够促进α-syn进行 S129位点的磷酸化形成p-α-syn，并促进水溶性α-syn形成不溶性α-syn，两者都是病理性α-syn的特征。而PARP抑制剂能够明显阻止这些效应。
敲低或敲除PARP-1亦能明显阻止α-syn PFF诱导的PARP激活和细胞凋亡。
敲除PARP-1能够阻止α-syn PFF诱导的α-syn的磷酸化及不溶性α-syn的形成。
用广谱的caspase抑制剂Z-VAD能部分减轻α-syn PFF的毒性，而坏死性凋亡抑制剂Nec-1和自噬抑制剂3-MA无法减轻α-syn PFF诱导的细胞死亡，PARP抑制剂ABT-888则能够阻止α-syn PFF诱导的细胞死亡，说明 α-syn PFF诱导的细胞死亡主要依赖于PARP-1，即parthanatos，而不是通过激活细胞凋亡、坏死或自噬。
上述实验结果显示敲除PARP-1或药物抑制PARP-1能够减少p-α-syn的形成，这种减少会不会是因为细胞内吞的α-syn PFF减少呢？
作者富集细胞内吞体，检测PARP-1敲除和药物抑制条件下内吞体内biotin标记的α-syn PFF含量，发现均与对照组无明显差异，说明PARP-1不影响细胞对α-syn PFF的摄入。
背景介绍中提到α-syn PFF能像朊病毒般在细胞间传播，促进PD进展，那它的这种细胞间传播的特性是否也依赖于PARP-1呢？
作者进行了微流控室实验，首先通过微流体装置将α-syn PFF加入到chamber 1 (C1)，第14d再检测chamber 2 (C2) 和chamber 3 (C3)中是否出现α-syn，即α-syn PFF是否有传播功能。
结果显示WT神经元组第14d可在C2和C3中可检测到p-α-syn， 而PARP-1 KO组基本检测不到，说明 α-syn PFF的传播功能也依赖于PARP-1。
2 α-syn PFF通过NO诱导的DNA损伤激活PARP-1
第一部分已经证明α-syn PFF能够激活PARP-1，并通过PARP-1发挥其神经毒性作用，那么α-syn PFF是如何激活PARP-1的呢？
作者发现用α-syn PFF处理神经元细胞或将其直接注射到小鼠脑内，可引起细胞的NO水平增加及DNA损伤增加。
用NO合成酶抑制剂L-NAME处理神经元细胞或小鼠大脑，则可以抑制α-syn PFF诱导的NO合成、DNA损伤及PARP-1激活。
此外NO合成酶抑制剂还可以抑制α-syn PFF诱导的细胞死亡。
以上说明 α-syn PFF通过激活NO合成酶，引起DNA损伤，激活PARP-1，通过parthanatos引起细胞死亡。
3 α-syn PFF通过PAR介导DA神经元丢失
前面已经证明α-syn PFF通过parthanatos引起细胞死亡，那么这一通路会不会跟PD中DA神经元的丢失有关？
向小鼠一侧的纹状体内注射α-syn PFF可激活PARP-1，增加PAR水平，而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后，可阻止α-syn PFF诱导的PAR水平增加，减轻α-syn PFF的神经毒性。
同时，注射α-syn PFF 6个月后，WT小鼠注射侧DA神经元减少约50%，而PARP-1敲除组和PARP-1抑制剂处理组小鼠的DA神经元无明显减少。
酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase, TH）是DA合成的关键酶，作者发现用α-syn PFF处理WT小鼠后，TH和多巴胺转运子（DA transporter, DAT）水平均明显降低，而敲除或抑制PARP-1，可阻止该现象。
此外，α-syn PFF处理的WT小鼠纹状体DA和DA代谢产物含量明显减少，PARP-1 KO组和PARP-1抑制剂处理组无明显变化。
向WT小鼠大脑注射α-syn PFF可引起小鼠爬杆试验（pole test）时间延长，握力试验（grip strength）力量降低，敲除PARP-1或PARP-1抑制剂处理则可缓解α-syn PFF引起的PD运动症状。
4 PAR促进α-syn纤维化
既往研究显示PAR能够导致固有无序蛋白液体分层，引起其聚集，那么PAR能否促进α-syn聚集呢？
在加或不加PAR的条件下，作者观察α-syn单体孵育一段时间后聚合物的生成情况，发现不加PAR时，α-syn单体孵育72h才出现不同分子量的α-syn聚合物，而加了PAR，24h即出现不同分子量的α-syn聚合物。
不同孵育温度或不同浓度的PAR可引起α-syn纤维化效率的不同（原文Fig. S7A-C）。
荧光染料硫黄素T（thioflavin T fluorescence, ThT）可用于淀粉样纤维聚集过程的定性定量监测。通过ThT荧光监测可见PAR能明显促进α-syn聚集。
透射电镜观察到不加PAR时，α-syn单体孵育72h才出现α-syn寡聚体纤维，而加了PAR，12h即可看到α-syn寡聚体的形成。
因为PAR是个高度带负电的分子，为排除PAR引起的α-syn聚集是由于蛋白间的电荷相互作用，作者研究了同样带负电的PolyA分子对α-syn聚集的影响，发现其并没有显著促进α-syn聚集。
Overlay assay显示PAR与α-syn之间有相互作用，而ADP ribose（ADPr）单体与α-syn之间没有相互作用，也不影响α-syn的聚集。
PARP-1能够促使蛋白发生ADP核糖基化，那么它会使α-syn发生核糖基化吗？
体外核糖基化实验（IVRA）显示不会。
Overlay assay和Co-IP均显示α-syn与PAR之间存在相互作用，作者运用deletion analysis和Co-IP确认α-syn通过其氨基端与PAR作用。
为了探究内源性的PAR生成是否能促进α-syn聚集，作者用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)处理过表达α-syn的原代鼠皮质神经元细胞，发现NMDA可激活PARP，引起α-syn聚集，而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后，α-syn不再聚集。
在过表达α-syn的PARP-1 WT型和PARP-1 KO型细胞中外源给予PAR，均可rescue α-syn的聚集。
在过表达WT型α-syn和α-syn A53T的神经母细胞瘤SH-SY5Y中，给予PARP激活剂MNNG可促进α-syn聚集，敲除PARP-1或给予PARP-1抑制剂后，α-syn聚集减少，外源补充PAR则可同样rescue PARP-1敲除或抑制引起的α-syn聚集减少。
5 PAR增强α-syn PFF的体外毒性
前面证明了PAR与α-syn PFF结合，那么这种结合会改变α-syn PFF的生物物理属性吗？
作者用蛋白酶K（proteinase K）消化α-syn PFF处理的和PAR-α-syn PFF处理的细胞，发现PAR-α-syn PFF处理的细胞更能抵抗PK的消化，提示PAR-α-syn PFF可能折叠的更紧密。
第一部分已经证明了α-syn具有神经毒性，作者大致重复第一部分的实验，如PAR促进细胞死亡（原文Fig. S10）、促进p-α-syn生成、促进不溶性α-syn生成、促进α-syn的内吞和传播（原文Fig. S11），证明PAR能明显增强α-syn的体外毒性。
6 PAR增强α-syn PFF的体内毒性
为了探究PAR对α-syn PFF体内毒性的影响，作者将α-syn PFF或PAR–α-syn PFF注射到小鼠一侧的纹状体内，发现注射PAR–α-syn PFF组更早出现DA神经元的丢失，更早形成p-α-syn，且p-α-syn的水平明显高于注射α-syn PFF组。
此外，与α-syn PFF相比，PAR–α-syn PFF明显促进DA及其代谢产物的丢失（原文Fig. S13），TH和DAT水平下降（原文Fig. S14），小鼠爬杆实验和握力实验表现变得更差。
7 PD患者脑脊液PAR水平增加
作者检测两个独立队列的PD患者和对照者的脑脊液（CSF）的PAR水平，均发现PD患者CSF的PAR水平明显增加，且PAR的水平与疾病持续时间和Hoehn & Yahr分期呈正相关。
此外，作者发现PD患者黒质（substantia nigra, SN）的PAR水平也明显增加，这一点与既往的研究结果一致。
病理性α-syn通过激活NO合成酶，诱导DNA损伤，激活PARP-1，产生的PAR促进病理性α-syn的生成，通过parthanatos引起细胞死亡。敲除或降低PARP-1可抑制病理性α-syn的毒性。PAR可在体内和体外增强病理性α-syn的毒性，形成前馈循环。PD患者的脑脊液和黒质的PAR含量明显增加。以上提示PARP-1的激活参与PD的进展，因此抑制PARP-1的激活有望阻止PD中DA神经元的进行性丢失。
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参考文献
[1] Kam TI, et al. Poly(ADP-ribose) drives pathologic alpha-synuclein neurodegeneration in Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414).
[2] Brundin P, et al. Cancer enzyme affects Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414): 521-522.