慢性白血病:是一种造血系统的恶性肿瘤,系骨髓中各系列细胞呈慢性弥漫性恶性增生并浸润全身各组织,增生的细胞常无明显的成熟障碍。
慢性白血病:是一种造血系统的恶性肿瘤,系骨髓中各系列细胞呈慢 性弥漫性恶性增生并浸润全身各组织,增生的细胞常无明显的成熟障 碍。 • 根据细胞类型分为: 慢性粒细胞白血病 慢性粒单细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病 幼淋巴细胞白血病 毛细胞白血病等 主要内容 • 慢性粒细胞白血病 • • • • • 1.疾病概述 2.病因及发病机制 3.临床表现分期 4.诊断标准及实验室检查 5.治疗 1 CML疾病概述 CML疾病概述 1 慢性粒细胞白血病 (简称慢粒)亦称 为慢性髓细胞白血 病(CML),是一 种起源于多能干细 胞的髓系增生性肿 瘤,粒细胞生成显 著增多,而清除率 相对缓慢,造成粒 细胞在体内积聚。 2 特点:外周血白细胞 总数增加,骨髓和外 周血中粒细胞显著增 多,脾脏明显肿大, 多因急性变而死亡 3 CML在不同国家、不同地 区和不同种族发病不尽相 同,在欧美西方国家,发 病率约为万。 在 我国则约为 万,占白血病病人的15%, 中位发病率年龄为45-50 岁,男性多于女性 2 CML病因及发病机制 病因及发病机制 1 较公认的因素 是电离辐射 (放射性药物、 放射治疗、X线 诊断和治疗及γ 射线的接触), 暴露于辐射的 人群有较高的 CML发病率 2 化学因素:常 年接触苯类化 合物以及某些 药品,如保泰 松、氯霉素及 烷化剂等,可 诱发CML 3 病毒因 素:RNA 肿瘤病毒 4 遗传:尚待进 一步研究,当 母体患慢粒时, 妊娠的下一代 子女可不受影 响,孪生兄弟 一人患CML, 另一人未发现 相同的遗传学 异常,也不会 患此病。 3 CML临床表现 临床表现 • 起病缓慢,其自然病程包括无症状 期、慢性期、加速器及急变期4个阶 段,多数患者是在症状出现之后方 去就诊并得以诊断。 只有极少数人 在体检和因为其他原因检查血液时 才发现血液异常,此时脾脏可能已 有轻度肿大或不大。 查看更多
【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在 μm范围的占总数，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为，比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）： ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）： L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. 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一 投稿要求《首都医科大学学报》主要刊发基础医学、临床医学、预防医学、药学等领域的新成果、新技术、新经验。 来稿应具先进性、新颖性和科学性，要求资料真实、数据可靠、论点明确、结构严谨，文字通顺、精炼，标点符号准确。 本刊现已采用网上稿件采编系统，作者需登陆进行投稿。首次投稿需先注册，然后按提示步骤投送稿件。本刊实行双盲审稿制，投稿时请勿将作者信息（作者姓名和单位、第一作者简介、通讯作者、通讯地址、电话、E-mail及基金项目等）列入文稿中。网上投稿后，请邮寄1份纸质稿（题名页与正文页均需用A4纸小四号字隔行打印）、第一作者单位介绍信（注明材料真实可靠，无一稿多投和无科研机密资料泄密）、《著作权专有许可使用授权书》及50元稿件审稿费。不符合上述要求的，本刊将不予受理。 请为本刊推荐2～4 名可以评审所投稿件的审稿专家，并注明专家的研究方向、职称、联系方式（包括联系电话、E-mail、邮寄地址、邮编）等。 编辑部收到稿件后，3个月内通知作者是否录用。若超过3个月尚未收到通知，可向编辑部查询或撤稿另投他刊。切勿一稿两投。一旦发现一稿两投，将立即退稿；而一旦发现一稿两用，本刊将刊登该文系重复发表的声明，并在两年内拒绝以第一作者身份的任何来稿。 来稿一律文责自负。根据《著作权法》，本刊对决定刊用的文稿可作文字修改、删节，凡有涉及原意的修改，则提请作者考虑。如不同意本刊对文稿进行删改请事先声明。修改稿逾2个月不返回本编辑部而事先未申明原因者，视作自动撤稿。 著作权让与条款1)投稿著作所有列名作者皆同意所投文章经本刊刊登后，其著作财产权即让与给本刊，但作者仍保有著作人身权，并保有本著作未来自行集结、教学等个人使用之权利。2)作者于交付稿件时，除相关文件外，另需缴交《著作权专有许可使用授权书》正本，列名作者均需签名。作者可来编辑部索取或登录本刊网站下载《著作权专有许可使用授权书》。 本刊被国内外多家权威数据库和文摘杂志列为固定收录刊源，或摘要转载，或全文上网，或全文进入光盘版杂志，作者来稿时如无特别声明，即视为同意纳入这些信息服务系统，以提供信息服务，进行国内外学术交流。 稿件决定刊用后根据所占版面收取版面费，刊出后酌致稿酬，另赠当期学报2 本。来稿请自留底稿，不拟刊用的稿件不退还作者。 本刊通信地址及联系方式：北京右安门外西头条10号 首都医科大学学报编辑部 邮政编码：100069.二 撰稿要求 文字和术语 文稿力求主题明确，层次清楚，文字精炼紧凑。论著和综述篇幅一般在3 000～5 000字，不超过6 000字；个案报告不超过1 500字。名词术语以全国科学技术名词审定委员会公布的名词为准，药名以国家卫生部药典委员会公布的《中国药品通用名称》为准。新译名词应附外文。题名一般不用缩略语，正文及摘要中的缩略语，应于首次出现处写出全称并加括号。公认通用缩略语可直接应用，如DNA，HBsAg，ATP，NO，CO2，IgG，PCR，ECG等。 文题 应鲜明而有特色，能准确反映文章的特定内容，不用副标题。勿用阿拉伯数字开头，勿用“……的研究”，“……的观察”等。勿用非公知的缩略词、缩写字符和代号等。中文题名一般不超过20个汉字；英文题名应与中文题名含义一致，一般不超过10个实词。 作者和单位 作者姓名写在题名下，排序应在投稿时确定，在编排过程中不应再作更改。作者应是：(1)参与选题和设计，或参与资料的分析和解释者；(2)起草或修改论文中关键性理论或其他主要内容者；(3)能对编辑部的修改意见进行核修，在学术上进行答辩，并最终同意该文发表者。以上3条均需具备。作者中若有外籍作者，应附其本人同意的书面材料。作者单位需写全称，并注明城市和邮政编码。如作者单位为两个或两个以上者，在每一位作者姓名的右上角标注序号，单位全称前标上相同序号。汉语拼音署名姓前（首字母大写）名后（首字母大写），双名连写。作者单位中英文对照，详细到科室。提供第一作者简介，包括姓名（出生年-）、民族（汉族略）、籍贯、职称、主要从事哪方面的研究等。用星号（*）标注通讯作者，并提供其E-mail。 基金资助项目标注 如属国家、部、省、市、校级科研基金资助的课题，请在首页地脚线处用中英文注明基金项目名称和编号。 摘要 个案报告无需附摘要，其余文稿均需附中英文摘要。中英文摘要文意不要求一致，英文摘要可详细些，以500-600字为宜，应为报道性、能独立成文。非公知缩略词首次出现时应写出其全称。摘要为结构式，一般分目的（Objective）、方法（Methods）、结果（Results）和结论（Conclusion）4个部分。 关键词 所有文稿均需标引关键词。关键词标引应从Medical Subject Headings(MeSH)词表中选用规范词。中医药参照《中国中医药主题词表》选用。未被收录的词如确有必要也可作为关键词标注。关键词间用分号“；”分隔。关键词数目一般为3～8个。 中图分类号 应按《中国图书馆分类法（第4版）》标注。可选1～3个，主分类号排前，其间用分号“；”分隔。 研究设计 当研究对象为人时，作者应说明研究方案是否符合人体试验伦理学标准，并得到伦理委员会的批准，受试者在受试前是否知情同意，获口头同意还是书面同意？调查设计应交代是前瞻性、回顾性还是横断面调查研究；实验设计应交代具体的设计类型，如属于自身配对设计、成组设计、交叉设计、析因设计或正交设计等；临床试验设计应交代属于第几期临床试验、采用了何种盲法措施、受试对象的纳入和剔除标准等。应交代如何控制重要的非试验因素的干扰和影响。 统计学处理 文章中应写明所用统计分析软件及版本号，应提供所用统计分析方法的具体名称（如成组设计资料的t检验、两因素析因设计资料的方差分析等）和统计量的具体值和P值（如t=，P < ）；当涉及到对总体参数的推断时，还应给出95%可信区间。对于定量资料，一般应采用 ±S方式表达，并根据所采用的设计类型、资料所具备的条件和分析目的，选用合适的统计分析方法，成组资料比较常用t检验，多组资料比较应采用方差分析，偏态资料可采用秩和检验，定性资料常用X2检验。散点图上描述有明显曲线变化趋势的资料则要避免用直线回归方程。不宜用相关分析说明两种监测方法之间吻合程度的高低。对于多因素、多指标资料，在单因素分析的基础上，尽可能运用多因素统计分析方法，以便对因素之间的交互作用和多指标之间的内在联系作出较为合理的解释。使用相对数时，分母不宜小于30。要注意区分百分率与百分比的涵义。统计学符号按GB 3358-82《统计学名词及符号》的有关规定书写，一律用斜体。 正文层次结构 文稿标题层次用阿拉伯数字分级编号，如一级标题用1……，二级标题用……，余类推。通常设二至三级，不超过四级。文内标题力求简短，一般不超过15个字。1） 引言 简明扼要地说明本课题的背景、研究理由、目的、方法和意义。一般不超过250字。不应与摘要及讨论部分的内容重复。2） 材料与方法 分级标题为一级。应翔实、具体，使他人有重复验证的可能性。动物应说明品种、雌雄、年龄、体质量等；患者应说明性别、年龄、诊断及其标准等；关键性的试剂、药品和测试仪器，应说明品种、规格、型号和来源。中药处方必须全部列出。一般方法可引文献，如有创新或改进，则应具体描述。此外还应具体交代实验设计（包括统计学设计）的方法。3） 结果 分级标题为一级，应真实、准确地表达研究所获得的数据。可用文字、图或表表达，但三者不应重复。所有数据需经统计学处理，具体写出描述性统计量、检验性统计量和P值。不引证他人资料，不展开讨论，仅强调或概述重要的观察结果。4） 讨论 分级标题为一级。讨论内容应简洁明了，重点突出，必须紧扣研究目的，围绕结果进行深入分析，揭示事物的本质、意义，并与前人有关的结果进行比较论证，作出恰如其分、有资料依据的客观结论。 图和表 应少而精，应有“自明性”，即只看图、图题，不阅正文就可理解图意。图和表不要重复同一数据。图和表均随文行。图像应清晰，照片应反差好，组织形态学图片一律用彩色照片。将中英文图序、图题和图注置于图下方。组织照片应注明染色方法和放大倍数。图的电子版要求：每单张图的分辨率≥300，图（包括标目）的宽度≥8 cm（单栏）或17 cm（双栏），高度≥5cm。表应采用三线表（不用端线、纵线和斜线，必要时可加辅助线）。表序和表题居中置于表上方。表序、表题、表内内容及表注均中英文对照。 计量单位 文稿应严格执行国务院《关于在我国统一实行法定计量单位的命令》，全面贯彻国家标准GB3 100～3 102-1993《量和单位》的规定，正确使用量和单位的名称与符号。 凡有单位符号者应使用符号，如 天（d），小时（h），分（min），秒（s），升（L）等；国际单位制中单位名称来源于科学家姓氏时，其第一个字母应大写，如：帕（斯卡）、焦（耳）、瓦（特）……（Pa，J，W…）；单位符号一律用正体字母；选用合适的词头使量的数值处于～1 000之间，分子分母不应同时用词头，如5 μg/mL应改为5 mg/L。 统计学符号 按国家标准GB 3 35882《统计学名词及符号》的有关规定书写，常用如下：样本大小用“n”；标本的算术平均数用 表示（中位数仍用M）；标准差用s；标准误用 ±s；t检验和F检验分别用英文小写“t”和英文大写“F”；卡方检验用希文小写χ2；相关系数用r；自由度用希文小写ν（钮）；概率用英文大写P。以上符号均用斜体。 数字 凡使用阿拉伯数字得体的地方，均应使用阿拉伯数字，如公历世纪、年代、年、月、日及时刻等。年份不能简写。如“1999年”不能简写为“99年”。迄数的表示，如：三万到五万应写成“3万～5万”；不能写成“3～5万”；50%～80%不能写成50～80%；3×105～5×105，不能写成3～5×105。偏差范围：如（25±1）?℃也可写成25 ℃±1 ℃，但不能写成25±1 ℃。表示物体（如肿块、皮瓣）的体积、面积，如：长10 cm，宽5 cm，高3 cm，应写成10 cm×5 cm×3 cm，不应写成10×5×3 cm或10×5×3 cm3。数值的修约不能采用“四舍五入”法则，应为“4舍6入5看后”，5后有数进上去，5后为零看左数，左数奇进偶舍弃。 致谢 是对本课题有一定贡献如对文稿作过修改、提供样品、协助实验、帮助制图、制表、统计及提供课题资金资助等相关的人或机构表示感谢。要求文字简练，评价恰当，用语准确。致谢置于正文之后，参考文献之前。 参考文献 应按其在正文中出现的顺序依次编序。编号标准在文献作者姓名之后或引文内容之后。参考文献引用要充分。正在印刷或即将付印的文章引用时，应在刊名后注明“（印刷中）”或“（in press）”，一旦发表应及时补齐“年，卷（期）：起?止页码”。文后参考文献的著录项目应齐全，文献作者3名以内全部列出，4名以上则列前3名，其后加“等”或“et al.”； 姓在前，名缩写在后，作者名之间用“，”分开。期刊名缩写参照“Chemical Abstract Service Source Index”(CASSI)。每条参考文献文题后加文献类型标识： (普通图书：M，会议录：C，汇编：G，报纸：N，期刊：J，学位论文：D，报告：R，标准：S，专利：P)。电子文献类型标识是由[文献类型标识/载体类型标识]组成。电子文献类型标识：数据库(DB)，计算机程序(CP)，电子公告(EB)；载体类型标识：磁带(MT)，磁盘(DK)，光盘(CD)，联机网络(OL)。如[DB/OL]——联机网上数据库，[M/CD]——光盘图书。参考文献著录示例（请注意单词的大小写和正斜体的规则）(1) 期刊：[序号]作者.文献标题[J].刊名，年，卷：起止页码.[1A] 孙家邦,朱斌,张键. 暴发性胰腺炎诊治关键探讨[J]. 中国实用外科杂志, 2003, 23:53-55.[1B]Takenaka K, Sakai H, Yamakawa H,et al . Polymorphism of the endoglin gene in patients with intracranial saccular aneurysms[J]. J Neurosurg, 1999 ,90:935-938.(2) 著作：[序号]作者.书名[M].出版城市：出版社，出版年：起止页码.[2] Jackson RP. Jackson sacral fixation and contoured spinal correction technique[M]. Margulies JY, ed. Lum?bosaral and spinopelvic fixation. Philadelphia: Lippincott Raven Publishers, .(3) 论文集：[序号]论文作者.论文题名[C] // 论文集名. 出版地：出版者，出版年：起止页码.[3] Blaze M, Feigenbaum J, Ioannidis J, et al. The role of trust management in distributed systems security[C]// Secure Internet Programming: Issues for Mobile and Distributed Objects. Berlin: Springer-Verlag, 1999: 167-173.(4) 学位论文：[序号]作者.论文名[D].保存地（城市名）：保存单位，年份.[4] 马向娟.成人急性早幼粒细胞白血病治疗方案与疗效分析[D]. 北京：北京大学,2007.(5) 专利：[序号]专利所有者.专利名称：专利国别，专利号[P].公告日期或公开日期.[5] 刘加林．多功能一次性压舌板：中国，[P]．1993-04-14．(6) 电子文献：[序号]主要责任者.题名[EB/OL].(出版日期)[引用日期]. 获取和访问路径.[6] 萧玉. 出版业信息化迈入快车道[EB/OL]. (2001-12-19) [2002-04-15].
白血病是儿童最常见的血液恶性肿瘤之一，高峰发病年龄为2~5岁 1 。根据国家卫健委的数据显示，随着诊疗的规范和医疗水平的提高，儿童急性淋巴白血病（ALL）如今已成为80%以上可治愈的疾病。
然而，仍有部分难治复发白血病患儿预后不良，且55%的致病性基因突变与疾病发展相关 2 。对此，学术专家们也积极深入 探索 儿童白血病发病机制、诊疗新技术和新靶点，以进一步提高儿童白血病的治愈率。基于此，我梳理了近期儿童白血病领域研究新进展，以飨读者。
发病机制相关研究成果
rs3824662遗传变异与儿童Ph-like ALL发病风险高度相关
目前，已有越来越多证据表明，相较于成人ALL，儿童ALL发病有显著的遗传易感性。通过全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS），至今已发现15个与儿童ALL发病相关的遗传变异位点，分别位于 GATA3、ARID5B、IKZF1、CEBPE、PIP4K2A-BMI1、CDKN2A/2B、LHPP、ELK3、BAK1、IGF2BP1、USP7、IKZF3、ERG、TP63和SP4 ，它们不同程度地增加了儿童ALL的发病风险。
一项发表于Nature Genetics的研究，通过对ALL胚系样本进行深度靶向测序发现，位于GATA3基因的rs3824662遗传变异与儿童费城染色体样急性淋巴细胞白血病（Ph-like ALL）发病风险高度相关 3 。
我们知道，Ph-like ALL是一组与费城染色体阳性ALL具有相似表达谱特征的ALL亚型，预后不良。这项研究对5008名B细胞ALL儿童（包括985名Ph-like ALL）的GATA3基因座进行了深度靶向测序并进行易感性分析，结果显示，转录因子介导的表观基因组重编程可以影响致癌基因的活性，并可能是遗传变异影响癌症发生风险的一个重要机制 3 。
这一研究结论系统地研究了儿童ALL发病机制方面的遗传易感性，丰富了临床对ALL预防的认识，让风险人群的甄别和早期的预防更加精准。
新靶点 探索 相关研究结果
多种亚型AML的细胞生长依赖于UBE2N基因
急性髓系白血病 （AML） 是最常见的白血病类型之一。虽然和成人相比，儿童患者的整体生存率显著更高，5年生存率能达到65%以上，但目前高危的儿童AML治疗依然是临床上面临的重大挑战 4 。
美国辛辛那提儿童医院的 Daniel T. Starczynowski 教授团队在 Science Translational Medicine 上发表题研究 4 ，研究人员首先通过分析基因表达数据发现，无论是初治患者，还是复发患者，急性髓系白血病细胞中普遍存在异常的先天免疫信号活性。同时，在先天免疫信号通路的众多基因中，研究人员发现数据库中绝大多数急性髓系白血病细胞系生长都依赖UBE2N基因，因此研究人员决定将UBE2N作为后续的重点研究对象。
通过研究发现，AML干细胞具有异常的先天免疫信号活性，而泛素化连接酶UBE2N是维持这种信号的关键分子，多种亚型的AML细胞生长都依赖这个基因。
更重要的是，筛选出的UBE2N抑制剂能显著降低酶的活性，并且控制癌细胞的生长。这项研究揭示了调控AML的一个重要信号通路，并为这类疾病的治疗提供了全新的靶点和思路。
ELP独特细胞特征可能是导致此种基因突变难以治疗、预后差的原因
据报道，在婴儿B-ALL中，70%~80%的患儿携带KMT2A基因的重排 5 ，且预后明显不佳。
对此，来自英国的三个团队分析了传统转录组和单细胞转录组 5 ，发现携带KMT2A基因重排的婴儿B-ALL，有大量细胞在基因表达层面类似胚胎期的早期前体淋巴细胞（ELP），可能是导致此种基因突变难以治疗、预后差的原因，并提出了潜在的治疗靶点。
研究人员在试验中分析了圣裘德儿童医院和TARGET项目中一共1600余个样本的传统转录组数据。这些样本涵盖了儿童急淋和急非淋的一共28种亚型。通过将每个疾病样本和 健康 骨髓样本对比并进行去卷积分析，得到每个样本最突出的细胞类型特征。
随后，他们发现，携带KMT2A基因重排的婴儿B细胞急淋患儿，初诊样本、复发样本和对治疗无应答的样本，有最多类似ELP的细胞。对治疗应答良好的样本中，几乎没有类似ELP的细胞。这表明ELP可能是导致此种基因突变难以治疗、预后差的原因。
这项研究是高危婴儿白血病的重要进展，并为今后改善这一难治型癌症提供了启示。
儿童B-ALL MRD本质及耐药机制揭示
化疗后持续存在的微小残留病（MRD）是血液系统恶性肿瘤和实体癌治疗监测和预后评价的重要标志物，对此，中国医学科学院血液病医院团队发起了相关研究，旨在进一步揭示儿童B-ALL MRD本质。
研究者首先利用 健康 儿童供者来源的骨髓单个核细胞绘制了儿童B细胞发育的参考单细胞图谱，并在CCCG-ALL-2015研究队列筛选了4例B-ALL患儿骨髓样本，生成了 161,986 个单细胞转录组，结合单细胞转录组测序技（scRNA-seq）和单细胞BCR测序技术（scBCR-seq），分析B-ALL细胞在诊断、残留和复发时的动态变化。
结果显示，低氧信号通路异常激活是儿童B-ALL MRD细胞的重要特征，且低氧信号通路可能是儿童复发难治B-ALL治疗的潜在治疗靶点 6 。
这项研究结果揭示了MRD的特征，为B-ALL患儿的治疗提供了一个新的思路，为提升患儿预后带来希望。
综上，随着试验研究的深入，儿童白血病的治疗取得了长足进步，同时，血液领域专家、学者们为进一步提升儿童白血病的预后和治愈率仍在不断努力 探索 中，期待能为白血病患儿带来更好预后。
参考文献：
[1] 儿童白血病的危险因素，杜振兰，2021，19（24），2509.
[2] Kim E. Nichols for Kids: The Scope of Pathogenic Mutations in Pediatric Cancer Revealed by Comprehensive DNA and RNA Sequencing ..
[3] Jun et. Noncoding genetic variation in GATA3 increases acute lymphoblastic leukemia risk through local and global changes in chromatin .
[4] Daniel T. Starczynowski UBE2N abrogates oncogenic immune signaling in acute myeloid .
[5] Single-cell transcriptomics reveals a distinct developmental state of KMT2A-rearranged infant B-cell acute lymphoblastic leukemia，.
[6] Tao Cheng Minimal Residual Disease of Paediatric B-cell Acute Lymphoblastic Leukaemia by Single-cell Analysis，.
慢性白血病:是一种造血系统的恶性肿瘤,系骨髓中各系列细胞呈慢性弥漫性恶性增生并浸润全身各组织,增生的细胞常无明显的成熟障碍。
慢性白血病:是一种造血系统的恶性肿瘤,系骨髓中各系列细胞呈慢 性弥漫性恶性增生并浸润全身各组织,增生的细胞常无明显的成熟障 碍。 • 根据细胞类型分为: 慢性粒细胞白血病 慢性粒单细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病 幼淋巴细胞白血病 毛细胞白血病等 主要内容 • 慢性粒细胞白血病 • • • • • 1.疾病概述 2.病因及发病机制 3.临床表现分期 4.诊断标准及实验室检查 5.治疗 1 CML疾病概述 CML疾病概述 1 慢性粒细胞白血病 (简称慢粒)亦称 为慢性髓细胞白血 病(CML),是一 种起源于多能干细 胞的髓系增生性肿 瘤,粒细胞生成显 著增多,而清除率 相对缓慢,造成粒 细胞在体内积聚。 2 特点:外周血白细胞 总数增加,骨髓和外 周血中粒细胞显著增 多,脾脏明显肿大, 多因急性变而死亡 3 CML在不同国家、不同地 区和不同种族发病不尽相 同,在欧美西方国家,发 病率约为万。 在 我国则约为 万,占白血病病人的15%, 中位发病率年龄为45-50 岁,男性多于女性 2 CML病因及发病机制 病因及发病机制 1 较公认的因素 是电离辐射 (放射性药物、 放射治疗、X线 诊断和治疗及γ 射线的接触), 暴露于辐射的 人群有较高的 CML发病率 2 化学因素:常 年接触苯类化 合物以及某些 药品,如保泰 松、氯霉素及 烷化剂等,可 诱发CML 3 病毒因 素:RNA 肿瘤病毒 4 遗传:尚待进 一步研究,当 母体患慢粒时, 妊娠的下一代 子女可不受影 响,孪生兄弟 一人患CML, 另一人未发现 相同的遗传学 异常,也不会 患此病。 3 CML临床表现 临床表现 • 起病缓慢,其自然病程包括无症状 期、慢性期、加速器及急变期4个阶 段,多数患者是在症状出现之后方 去就诊并得以诊断。 只有极少数人 在体检和因为其他原因检查血液时 才发现血液异常,此时脾脏可能已 有轻度肿大或不大。 查看更多
白血病淋巴瘤杂志社/杂志简介《白血病．淋巴瘤》Journal of Leukemia & Lymphoma（月刊）曾用刊名：山西白血病;白血病，1992年创刊，以白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤为主的血液系统恶性肿瘤专业的学术期刊。办刊宗旨：反映血液系统恶性肿瘤领域的科研成果及学术动态，临床与基础并举，但侧重于临床；普及与提高兼顾，但侧重于提高。为从事白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤基础研究与临床诊治的工作者提供交流经验、沟通信息的园地。读者对象为中高级医务工作者。白血病淋巴瘤收录情况/影响因子国家新闻出版总署收录维普网、万方数据库、知网数据库、化学文摘（网络版）、哥白尼索引、文摘与引文数据库、医学文摘、剑桥科学文摘、剑桥科学文摘社ProQeust数据库收录1、数据：MARC数据、DC数据2、图书馆藏：国家图书馆馆藏、上海图书馆馆藏3、影响因子：截止2014年万方：影响因子：；总被引频次：546截止2014年知网：复合影响因子：；综合影响因子：、白血病．淋巴瘤杂志荣誉：Caj-cd规范获奖期刊山西省一级期刊山西省优秀医学期刊白血病淋巴瘤栏目设置论著、实验研究、临床研究、调查报告、计座、综述、专论、短篇及个案报告。白血病淋巴瘤编辑部/杂志社投稿须知1.来稿务求数据可信，论点鲜明，层次清楚，文字精练，打印清晰或书写工整。论著、综述、讲座一般不超过4000字，临床研究类不超过3000字，短篇及个案报告不超过1500字（含图、表及参考文献）。2.凡论著文稿必须附有中英文摘要，摘要采用结构式，要求目的、方法、结果、结论四要素齐全，以200字~300字为宜，各部分冠以相应的标题；英文摘要与中文对应。英文摘要（需打印稿）应包括文题、作者姓名（汉语拼音）、单位名称、所在城市名及邮编。临床研究要求附200字以内中文结构式摘要1份，综述、讲座类需附指示性摘要。3.每篇文稿应标注3个~8个中英文关键词，请尽可能选用美国国立医学图书馆编辑的最新版《MesH词表》上的主题词。中译名按《汉语主题词表》及《医学主题词注释字顺表》或最新版《英汉医学词汇》标注，主要的自由词或未被词表收录的新学科、新技术的重要术词，可作关键词标注。4.医学名词以全国自然科学名词审定委员会审定并公布的专业医学名词为准，暂未公布者以人民卫生出版社出版的《英汉医学词汇》为准。中文药物名称应使用1995年版药典（定药物）或卫生部药典委员会编辑的《药名词汇》（非法定药物）中的名称，英文药物名称则采用国际非专利药名，可用商品名。5.文中提到的动植物、药品、试剂、仪器等必须说明来源、规格、批号及生产厂家。6.计量单位：按国务院文件统一实行法定计量单位及导出单位，并以单位符号表示，具体使用参照中华医学会杂志社出版的《法定计量单位在医学上的应用（第3版）》一书。7.凡用简单文字可说明者尽量不用图表，同一数据不可用文字、图和表重复表述。每幅图（表）均应冠有图序、图（表）题。说明性资料应置于图（表）下方、图题上方注释中，并在注释中标明图（表）中使用的全部非公知公用的缩写。表格采用三线表，如遇有合计或统计学处理行（如t值、P值等）则加辅助线；表中数据要求同一指标有效位数一致，一般按标准差的1/3确定有效位数。线条图应用墨笔绘于白纸上，高宽比例约为5∶7。照片图要求有良好的清晰度和对比度，并在背面注明图号、作者姓名、上下方向等。病理照片要求注明染色方法和放大倍数。图中文字应排字，不用手写体。8.数字用法执行GB/T15835-1995《关于出版物上数字用法的规定》。公历世纪、年代、年、月、日、时刻和计数、计量均用阿拉伯数字。小数点前或后超过3位数字时，每3位分节，组间空1/4汉字空。如：“5，，7”应写成“”。但序数词和年份、页数、部队番号、仪表型号、标准号不分节。百分数的范围和偏差，前一个数的百分号不能省略，如：15%~85%不能写成15~85%，（±）%不能表示为±。附带尺寸单位的数值相乘，按下列格式书写：4cm×3cm×5cm，而不写成4×3×5cm3，幂次相同的参数范围，前一个参数的幂次不能省略，如：3×109~5×109不能写成3~5×109。但可写成（3~5）×109。
慢性白血病:是一种造血系统的恶性肿瘤,系骨髓中各系列细胞呈慢性弥漫性恶性增生并浸润全身各组织,增生的细胞常无明显的成熟障碍。
什么是猫咪白血病？
猫白血病也称FeLV，是猫咪比较常见的传染病之一，可恨的是，它在大多数情况下是致命的。猫白血病病毒在感染正常细胞之后，会随着正常细胞一起繁殖，导致根治的难度极大，从感染到发病可能会持续数个月到数年的时间。如果不加以治疗，会造成猫贫血、发烧、呼吸困难、体重和食欲降低、牙龈炎、口炎、嗜睡，淋巴结肿大以及免疫力降低，因而感染多种疾病造成死亡，有些猫咪甚至会有肿瘤的形成。
究竟喵星人是如何感染上的呢？
猫白血病本质上是一种病毒感染，病毒主要是经血液、唾液传染。带源猫咪的唾液和鼻涕里会含有高浓度的病毒，在乳汁和大小便中也同样存在。病毒会经由咬伤、相互舔毛、共享食盘，以及接触带病猫的分泌物和排泄物进行传染，小猫也可能经由带病原的母猫胎盘或乳汁而感染。
哪些猫咪容易被传染？
1、拥有携带病毒的猫相互传染；
2、自由外出的猫猫，有可能在外面被携带病毒的猫猫咬伤；
3、携带病毒的猫妈妈生出的宝宝；
4、一岁以内的幼猫较容易被病毒所感染。研究表明在同样环境下，成年猫染病的几率是幼猫的30%。
敲黑板：FeLV是不会传染给狗或人的！
问题来了，怎样预防猫患白血病？
虽然无法根治，但猫白血病还是可以通过预防避免的。
相比猫瘟病毒，猫白血病病毒就脆弱多了，排出体外的病毒在潮湿的环境中只能存活三天左右，而且大部分的常用家庭消毒剂都可以使其灭活。所以，进出门养成勤洗手的习惯也是可以预防病毒感染的。
为降低猫咪感染风险，应确实做好猫咪艾滋病、白血病筛检及隔离。
温馨提示：想要了解更多关于猫白血病的症状，可以点击《猫白血病会出现什么症状》阅读。
猫白血病传染猫不传染人，家里有其它猫的一定要隔离，这个传染性还挺强的
FeLV感染猫在发展成为持续感染时才会出现相关的临床疾病，大部份的感染猫会于四年内死亡，与FeLV感染相关的临床征候群主要与造血系统的感染有关，骨髓的感染会严重地影响淋巴细胞及骨髓细胞的发育，进而引发细胞增殖( 赘瘤 )或抑制，另外，FeLV的感染也常常伴随发生繁殖障碍。
赘瘤
FeLV会引发淋巴组织或骨髓组织的赘瘤，而猫最常见的造血系统恶性肿瘤就是淋巴肉瘤，约占所有造血系统肿瘤的90%，及所有猫赘瘤病例的三分之一，因此，大部份猫的淋巴肉瘤病例都与FeLV的感染有关，也常可以于肾脏、鼻子、眼睛、中枢神经系统、及皮肤等处发现淋巴肉瘤。
贫血
与其它品种的动物相较起来，猫的贫血状况较为常见，而FeLV则可能是造成这种状况的最重要因素。
免疫抑制
持续感染的FeLV感染猫对于病毒性、细菌性、及霉菌性的呼吸道与肠胃道感染特别具感受性，这种猫通常多呈现消瘦及长期健康状况不佳，或持续性的发烧;虽然老猫所发生的口炎及齿龈炎多与FIV的感染有关，但FeLV仍有可能会伴随发生口炎及齿龈炎;年青猫出现持续性的脓疡，或伤口愈合迟缓的状况，也有可能是因为FeLV所引发的免疫抑制所造成的;也有报告指出FeLV感染猫可能会出现类似泛白血球减少症( panleucopenia，猫瘟 )所引发的肠炎。
繁殖障碍
FeLV的感染是猫常见的繁殖障碍因素之一，已感染FeLV的母猫通常会于怀孕的3~5周发生胎儿重吸收作用，可能会伴随出现阴道的分泌物，而且大部份的感染母猫通常在之前都曾有正常的怀孕，然而引发胎儿早期死亡的确切机制则尚未明了，一般认为可能与胎盘炎或子宫内膜炎有关，就算胎儿能幸运的存活至分娩，则小猫会呈现FeLV持续感染及病弱的样子，因此FeLV可能是新生仔猫死亡征候群( fading kitten syndrome )的可能原因之一。
猫咪也会得白血病，猫咪白血病是由猫白血病病毒感染导致的，主要传染途径包括唾液、粪便、鼻腔分泌物，感染此病毒后猫咪会出现非再生性贫血、淋巴瘤、精神食欲下降以及瞳孔大小不等、瞳孔扩大、瘫痪等神经症状。溲鎍“养宠呒沋”。
在过去的十年中，环状RNA (circRNAs)作为一大类主要是非编码RNA分子出现，通过不同的作用机制在癌症的发生和发展中发挥关键作用。此前，《 Nature Reviews Clinical Oncology 》发表了题为“The emerging roles of circRNAs in cancer and oncology”的综述文章， 回顾了目前关于circRNA在癌症中的生物发生、调节和功能的知识，以及它们作为生物标记物、治疗剂和药物靶点的临床潜力。 circRNA的生物生成依赖于典型的剪接体机制，但其效率远远低于常规的线性剪接。然而，一旦circRNAs形成，它们就特别稳定，并能在细胞质中积累。 典型RNA剪接通过内含子将上游5′剪接位点（剪接供体）连接到下游3′剪接位点（剪接受体），导致相邻外显子之间的内含子被移除。然而，许多前mRNA可以进行反剪接，即下游剪接供体与上游剪接受体相连接，跨越一个或多个外显子，产生一个共价封闭的circRNA。对于许多基因来说，前mRNA的线性剪接和反剪接之间会发生竞争，有几个因素会影响这两种剪接方式的平衡。在癌症中，这种平衡经常被破坏，导致circRNA的表达失调。 反向剪接需要在下游剪接供体和上游剪接受体位点两侧的内含子上绕圈，使这些剪接位点接近，并产生外显子circRNAs（EcircRNAs）；或者，如果内含子保留在环中，则产生外显子-内含子环状RNA（EIciRNAs）。反向内含子重复序列（如Alu元件）、非重复互补序列或RNA结合蛋白（RBPs）的二聚化可促进环状结构的形成。 一种新型的circRNAs，即readthrough circRNAs，是通过转录终止的失败而产生的，转录本由此延伸到下游基因并随后反向扩增。因此，circRNA可以包含来自相邻基因的外显子。转录终止的整体效率已被证明在癌症中发生了改变，这增加了readthrough circRNAs影响疾病表型的可能性。 由于易位连接上游和下游内含子中互补序列的并置，染色体易位可导致融合circRNAs（f-circRNAs），这可能独立于其融合蛋白对应物而促进癌症的发展。与致癌融合蛋白结合，f-circRNA甚至可以促进体内白血病的进展。 此外，circRNA可以通过其宿主基因启动子的超甲基化或改变组蛋白修饰而经历癌症特异性转录沉默。 EcircRNAs主要定位于细胞质，而EIciRNAs和ciRNAs通常保留在细胞核中。circRNAs如何从细胞核中输出尚不完全清楚，但ATP依赖的RNA螺旋酶DDX39A和剪接体RNA螺旋酶DDX39B已被证明参与这一过程，其方式取决于circRNA的长度。此外，N6-甲基腺苷（m6A）修饰经常出现在circRNA中，并被证明会影响其出核。 circRNA对线性RNA降解机制有抵抗力，circRNA降解的机制尚待完全阐明。例如ciRS-7（也称为CDR1as），可以通过依赖于特定miRNA的高度互补结合位点miR-671的方式降解，该位点可以触发Argonaute 2（AGO2）对产生的双链RNA双链体的切割，Argonaute 2是RNA诱导沉默复合物的关键成分。在一个更全面的层面上，核内核糖核酸酶与circRNA降解有关。此外，高度结构化的circRNAA可能会受到ATP依赖性解旋酶UPF1和G3BP1介导的降解，其降解方式可能取决于G3BP1固有的内切核酸酶活性。circRNA发挥其功能从而影响癌症发生和发展的机制多种多样。circRNA的序列和稳定性、转录后修饰、二级结构以及它们的积累方式和定位决定了它们的功能。 MicroRNA sponging 。 位于细胞质中的circRNAs可以通过对miRNAs的海绵化作用参与转录后的基因调控，从而阻止特定的miRNAs与靶mRNAs相互作用并抑制它们。最好的miRNA海绵候选者ciRS-7含有超过60个miR-7结合位点，可能在某些组织中作为竞争性内源性RNA（ceRNA）发挥作用。然而，ciRS-7在癌细胞中作为ceRNA发挥作用的观点受到了挑战，在推断circRNA的miRNA海绵特性时，应考虑该领域的一些争议。CircHIPK3是另一个具有潜在海棉特性的circRNA的例子，它可能结合几种不同的miRNA，包括抑制肿瘤的miR-124，沉默这种circRNA可以抑制细胞生长。 蛋白质相互作用 。 一些circRNAs可以与RBP相互作用，起到蛋白质海绵或抑制剂的作用，可以作为支架使不同的蛋白质接近，或者可以将蛋白质招募到特定的亚细胞隔室。例如一种在HeLa细胞中具有蛋白质海绵特性的circRNA，即circPABPN1，它与线性 PABPN1 mRNA竞争结合ELAV1（也称为HuR），从而抑制PABPN1翻译。 circRNA的翻译 。检测circRNA衍生肽或蛋白质的实验存在许多缺陷，因此应仔细设计。作为一个类别，circRNAs通常被认为是非编码的；然而，包括circ-ZNF609和circMbl在内的特定circRNA含有内部核糖体进入位点（IRES），可以进行不依赖于cap的翻译，而包括circARHGAP35在内的其他circRNA可以进行m6A依赖翻译。一些circRNA，包括一个来源于E-钙粘蛋白基因（CDH1）的circRNA（命名为circ-E-Cad），编码在癌症中具有潜在功能相关性的独特肽，本综述稍后将进一步讨论。circRNA还可以编码与癌症功能相关的较大蛋白质（如circARHGAP35和circMAPK1产生的致癌蛋白质）。此外，来源于病毒的circRNA可以被翻译，如来源于人乳头瘤病毒的circE7，其在宫颈癌和头颈癌中大量表达并具有致癌活性。circRNA主要是在疾病背景下研究的，但越来越多的证据也表明在正常生理条件下具有重要功能。在这里，我们关注与癌症相关的细胞内稳态过程。有趣的是， 多项研究指出了特定circRNA在维持胚胎和成人干细胞的干细胞和多能干细胞中的关键作用，而其他研究表明circRNA是干细胞分化和组织发育、维持和恢复的重要决定因素。 在致癌转化过程中，经常观察到从头获得的干细胞和发育基因表达程序，由此产生的细胞具有无限的自我更新潜力。因此 circRNA包括上面描述的那些作用，有望在解除管制时在癌症发展中发挥作用。 例如，circ-ZNF609已在癌症中被广泛研究，并显示通过增强肝癌细胞的干性促进肝癌的发生。在机制上，circ-ZNF609通过分泌miR-15a-5p和miR-15b-5p激活HCC细胞中的Hedgehog信号，其参与Hedgehog信号通路转录因子GLI2的转录后沉默。CircZKSCAN1和circEPHB4是另外两个分别调节肝癌和胶质瘤中肿瘤干细胞特性的circRNA的例子。此外，来源于E-钙粘蛋白前体mRNA的circ-E-Cad编码肽C-E-Cad，与EGFR相互作用并激活下游STAT3信号，从而促进癌细胞增殖、存活和侵袭，从而有助于维持胶质母细胞瘤中的癌干细胞状态。源自致癌病毒的circRNAs也可能诱发癌症干细胞的特性，如胃癌中Epstein-Barr病毒衍生的circLMP2A就是一个例子。除了癌细胞干性之外，在所有常见的癌症类型和许多罕见的恶性肿瘤中都观察到广泛的circRNA表达失调，在快速增殖的癌细胞中circRNA水平通常降低。调控细胞周期的circRNA。 已发现许多单独的环状RNA促进细胞周期进展。研究者们发现许多circRNA是细胞增殖所必需的，包括circHIPK3和circKLHL，对于这些circRNAs，用短发夹RNA介导的敲除法也观察到了类似的表型。对circFAM120A进一步的机制分析，发现这种circRNA通过竞争性地与IGF2BP2（一种翻译抑制剂）结合，促进了来自其宿主基因FAM120A（一种参与AKT信号通路的肿瘤基因）的mRNA的有效翻译，尽管circRNA的含量比mRNA少。这一发现意味着IGF2BP2优先与circRNA转录物结合，而circFAM120A的m6A修饰被证明是其增强IGF2BP2结合能力的原因。与FAM120A一样，MAPK1是一个直接参与信号转导的致癌基因，导致细胞增殖。在肺鳞癌中，源自TP63基因的circRNA的上调，circTP63也能促进细胞增殖。Circ-ZNF609还通过调节G1/S转换直接参与细胞周期。CircPVT1来自非编码的PVT1基因座，是另一个在癌症中被广泛研究的circRNA，大多数研究表明其致癌活性是通过增强细胞周期的进展。 circRNA与细胞凋亡或自噬。 尽管获得了大量的遗传和表观遗传畸变，避免细胞凋亡是癌细胞继续增殖的关键--因此也是肿瘤生长的关键。许多单独的circRNAs已经被证明可以通过抑制或诱导细胞凋亡来发挥作用。后者的一个例子是circ-Foxo3，它与MDM2结合并阻止其与FOXO3相互作用，从而抑制其宿主基因的蛋白体产物的泛素介导的蛋白体降解。自噬是另一个在癌症中起重要作用的过程，已证明可促进自噬的circRNA实例包括卵巢癌和乳腺癌中的circRAB11FIP1和circr-DNMT1。 参与血管生成的circRNA。 血管生成是癌细胞进入血管系统并随后转移的关键。在膀胱癌中，circHIPK3的下调与侵袭性肿瘤表型和不利的临床结果有关，可能反映了这种circRNA在血管生成和转移中的抑制作用。circHIPK3已被证明能海绵化miR-558，鉴于它与启动子区域结合并上调HPSE的转录，其具有miRNA的非经典功能。HPSE编码肝素酶，这是一种内切糖苷酶，可裂解细胞表面和细胞外基质硫酸肝素蛋白多糖，导致血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶9（MMP9）的释放，两者都是重要的促血管生成因素。circSMARCA5是抑制血管生成的circRNA的另一个例子。相反，circRNA可以诱导血管生成，例如circ-CCAC1在胆管癌中的应用和circPOK在肉瘤中的应用。 circRNA与无限增殖。 保护染色体末端的端粒对于癌细胞无限增殖的能力至关重要，一些circRNA被认为可以影响端粒酶的活性，包括circMEG3和circWHSC1。 circRNA与细胞能量。 癌细胞需要重新规划它们的能量代谢，以便在氧气和葡萄糖供应的波动条件下不断为细胞的生长和分裂提供能量。α-烯醇化酶由ENO1编码，是一种重要的糖酵解酶，有助于癌症的进展。有趣的是，该基因还产生一种circRNA：circ-ENO1，已被证明通过分泌miR-22-3p促进糖酵解和肺腺癌的进展，导致其线性mRNA对应物的上调。而circATP2B1则是促进糖酵解的另一个例子。 circRNA和肿瘤免疫监测。 免疫系统协调各种保护性反应以对抗肿瘤的发展，内源性circRNA通过结合和抑制蛋白激酶R（PKR）参与抑制先天性免疫反应。核酸传感器RIG-I也可以检测到外源（但不是内源性）circRNA，它诱导I型和III型干扰素应答。circNDUFB2通过破坏其解旋酶和CARD结构域之间的分子内相互作用来激活RIG-I，从而增强了RIG-I和线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）之间的相互作用，从而增强了NSCLC细胞的免疫原性。来自小鼠模型的数据证实了这些发现。 circRNA在侵袭和转移中的作用。 癌细胞的转移扩散是癌症最致命的方面。EMT是腺癌进展的关键过程之一，并已被证明其由若干circRNA和circRNA生物发生因子促进。其他已被证明促进转移的circRNA包括分别来自小细胞肺癌和非小细胞肺癌中FLI1（FECR）和EML4–ALK融合基因（F-circEA-2a）的circRNA。circRNA通常以组织特异性甚至细胞类型特异性的方式表达。此外，许多单个的circRNA在肿瘤中相对于相邻非恶性组织有差异表达，并与某些临床特征相关，如肿瘤大小、组织学分级、淋巴结、转移（TNM）分期等。这些发现突出了circRNA作为有前途的诊断和预后生物标记物的重要性，其在生物流体（如血浆、唾液和尿液）中的高稳定性和可检测性进一步证实了这一点。 circRNA作为预后生物标志物。 ciRS-7被认为是通过在癌细胞中海绵化miR-7而发挥癌基因的功能，并与大多数癌症类型的预后不良有关。然而，2020年公布的数据显示，经典癌基因驱动型腺癌的癌细胞中完全没有这种circRNA。虽然这些发现似乎相互矛盾，但ciRS-7在位于这些肿瘤内的基质细胞中非常丰富，并且在包括结肠、乳腺和肺在内的多种腺癌中，高比例的基质细胞是一个强有力的独立预后因素。在一些研究中被认为是预后生物标志物的其他circRNAs包括circUBAP2和circLARP4。尽管circRNA的 panels或signatures被证明可能是更可靠的生物标志物，但是单独的circRNA也可能具有预后价值。 circRNA作为诊断生物标记物 。有证据表明circRNA具有区分癌症亚型的潜力，这通常有助于指导治疗决策。例如，在非小细胞肺癌中，circACVR2A的低表达和circCCNB1的高表达可能分别有助于区分腺癌和鳞状细胞癌。此外，circRNAs也可以被非侵入性地检测，并可能被用于诊断。 circRNA作为预测性生物标记物。 通过预测对治疗的反应，circRNA可以帮助临床医生在限制毒性的同时实现最佳患者结局。例如在乳腺癌和前列腺癌中，可以通过测量特定circRNA的表达水平来预测内分泌治疗反应。circRNA的表达水平也可能有助于预测对各种化疗药物的反应。例如，在鼻咽癌患者中，基于circCRIM1表达和N分期，可以预测对含多西紫杉醇的诱导化疗的不同反应。此外，临床前研究表明，circRNA也在免疫治疗抵抗中发挥作用。circRNA还可能用于预测未来治疗的不良反应，有数据表明circRNA作为各种毒性的保护剂或介导剂的功能作用。 用于早期检测的circRNA。 鉴于大多数癌症一旦转移就无法治愈，早期癌症检测是降低发病率和死亡率的关键。由于其高稳定性和组织特异性表达，circRNA作为早期癌症检测的微创生物标记物具有巨大潜力。一项多中心研究的数据表明，基于血浆的circRNA生物标记物在早期检测HCC方面表现良好，在区分HBV相关HCC患者与非HCC患者方面的准确性高于甲胎蛋白。circRNA也被证明富含血清外小体，并具有早期诊断结直肠癌的潜力，而另一项研究显示，来自血清细胞外小泡的两种circRNA，circHIPK3和circSMARCA5,，在胶质母细胞瘤的早期诊断中具有强大的潜力。circRNA功能丧失疗法 。circRNA在肿瘤发生中的既定功能作用将其确定为抗癌治疗的明显靶点。使用反义技术可以选择性地抑制或降解致癌的circRNA。一种选择是使用CRISPR–Cas9系统，但是涉及伦理及不可预测的选择性剪接事件风险；可以选择RNA干扰、CRISPR–Cas13系统等更常见的方式进行。目前为止，大多数功能缺失的研究都是在临床前动物模型中使用RNAi进行circRNA敲除，并且还没有circRNA靶向治疗进入临床试验。 circRNA功能获得疗法 。 新的癌症治疗也可能基于circRNA功能的获得，或者通过天然肿瘤抑制因子circRNA的过度表达，或者通过含有肿瘤抑制因子的人工circRNA的表达。在临床前研究中，最常见的方法是提供含有重复miRNA结合位点的circRNA，它可以作为致癌miRNA的ceRNAs。此外，circRNA所发挥的治疗作用并不局限于RNA元素，还可以是蛋白质。鉴于大多数circRNA的表达水平非常低，并且可能是非功能性的， 未来的研究应更关注研究中circRNA的丰度。 此外，作者鼓励旨在 解决作用机制和病理生理作用的研究。 考虑到m6A修饰已被证明能增强某些circRNA的蛋白质吸附和翻译潜能， 研究circRNA转录后化学修饰的功能相关性也将很重要 。 尽管circRNAs在癌症中的作用机制和病理生理作用存在争议，但这些分子作为诊断、预后和预测性生物标记物仍具有特殊的前景。 目前circRNA表达谱仅在有限数量的癌症实体中得到全面分析，而 circRNA表达谱与驱动癌基因突变之间的关系 通常知之甚少。此外，由于技术挑战，缺乏 单细胞水平和空间分辨率的circRNA表达数据 。这些研究对于理解circRNA的功能以及推动未来生物标记物的发现和发展至关重要。首发公号：国家基因库大数据平台 参考文献Kristensen L S, Jakobsen T, Hager H, et al. The emerging roles of circRNAs in cancer and oncology[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2021: 1-19.
1. 来稿务求数据可信，论点鲜明，层次清楚，文字精练，打印清晰或书写工整。基础研究、临床研究、综述、讲座一般不超过4 000字，临床经验类不超过3 000字，短篇及个案报告不超过1 500字（均含图、表及参考文献）。2. 基础研究、临床研究文稿必须附有中英文摘要，摘要采用结构式，要求目的、方法、结果、结论四要素齐全，以200 字—300 字为宜，各部分冠以相应的标题，结果中应包含必要的数据信息；英文摘要与中文对应。英文摘要（需打印稿）应包括文题、作者姓名（汉语拼音）、单位名称、所在城市名及邮编。临床经验要求附200 字以内中文结构式摘要1份，综述、讲座类需附指示性摘要及相对应的英文摘要。3. 每篇文稿应标注3 个— 5 个中英文关键词，请尽可能选用美国国立医学图书馆编辑的最新版《MesH词表》上的主题词。中译名按《汉语主题词表》及《医学主题词注释字顺表》或最新版《英汉医学词汇》标注，主要的自由词或未被词表收录的新学科、新技术的重要术词，可作关键词标注。4. 参考文献仅限亲自阅读过的、主要的新文献，尤以近2 年的文献为宜。引用文献的作者1 名-3名全部列出，3名以上仅列前3名，后加“等”或其他相应文字。外文期刊名用缩写，以《Index Medicus》中格式为准，中文期刊用全名。英文参考文献要求打印，书写格式如下。[期刊]作者.文题[J].刊名.年份，卷（期）：起页-止页.[书籍]作者.书名[M].卷次.版次.出版地：出版者，年份：起页-止页.5. 论文所涉及的课题如取得国家或部、省级以上基金资助或属攻关项目，应脚注于文题页左下方。6.按国家科委颁布的五大类科技期刊质量要求，应有作者简介，本刊因版面所限，仅于文后刊登第一作者简介，包括：姓名（出生年月 ），性别，毕业年，毕业院校，职务，职称。7. 投稿须经作者所在单位审查同意，并附单位推荐函。注明第一作者的详细通讯地址与邮政编码、电话、E-mail，投稿可采用纸质文稿、软盘、网上投稿等形式，来稿在接到本刊回执后，6个月内未接到通知者，仍在审阅研究中，作者如投他刊，请来信与本刊联系。本刊一般不退稿，请作者自留底稿。8. 投稿时须交纳稿件处理费（1 500字以上50 元，1 500字以下30元，请经邮局汇寄，勿夹稿内），凡本刊订户持订单复印件可免交稿件处理费，稿件发表时版面费适当减免。9.凡自然基金资助，科研项目立项等课题论文，提交证明者可优先发表。10.本刊入编《中国学术期刊（光盘版）》、“中国期刊网”、“中国生物医学文献数据库”、“中国生物学文献数据库”和“中国核心期刊（遴选）数据库”等。作者著作权使用费与本刊稿酬一次性给付。 稿件一经刊登，即付稿酬并赠当期杂志1册。11.版权属中华医学会，凡在本刊发表的论文即视为作者同意将专有使用权授予中华医学会，对中华医学会以电子期刊（光盘版、网络版）方式使用该文无异议，未经中华医学会同意，该文任何部分不得转载他处。12.来稿请寄《白血病·淋巴瘤》编辑部收。地址：太原市职工新街3号；邮政编码：030013