shùn bó
cisplatinum plexes [朗道汉英字典]
cisplatin [湘雅医学专业词典]
顺铂
Shunbo
Cisplatin
Cl2H6N2Pt
本品为（Z）二氨二氯铂。按干燥品计算，含Cl2H6N2Pt应为～。
本品为亮黄色至橙黄色的结晶性粉末；无臭。本品在二甲基亚砜中易溶，在二甲基甲酰胺中略溶，在水中微溶，在乙醇中不溶。
（1）取本品约5mg，加硫酸1ml后，即显灰绿色。
（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（3）取本品，加氯化钠溶液制成每1ml中约含1mg的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录Ⅳ A）测定，在301nm的波长处有最大吸收，在247nm的波长处有最小吸收。
（4）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》297图）一致。
取本品约，精密称定，照炽灼残渣检查法（2010年版药典二部附录Ⅷ N，但不加硫酸），在400℃炽灼至恒重，所得残渣重量即为供试量中含有铂的重量。按干燥品计算，含铂量应为～。
取本品30mg，精密称定，照氧瓶燃烧法（2010年版药典二部附录Ⅶ C）进行有机破坏，用氢氧化钠试液20ml为吸收液，俟燃烧完毕后，强力振摇数分钟，用少量水冲洗瓶塞及铂丝，洗液并入吸收液中，加溴酚蓝指示液1滴，滴加稀硝酸至溶液变为黄色，再加稀硝酸1ml、乙醇20ml与1%二苯偕肼的乙醇溶液5滴，用硝酸汞滴定液（）滴定，近终点时强力振摇，继续滴定至溶液显淡玫瑰红色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硝酸汞滴定液（）相当于的氯（Cl），含氯量应为～。
取本品20mg，加氯化钠溶液20ml溶解后，溶液应澄清。
取溶液的澄清度项下的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ H），pH值应为～。
避光操作。取本品，加氯化钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含的溶液，作为供试品溶液（临用新制）；精密量取1ml，置50ml量瓶中，用氯化钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15%。再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，相对保留时间约为的杂质峰面积乘以后不得大于对照溶液主峰面积的倍（），相对保留时间约为的杂质峰面积乘以后不得大于对照溶液的主峰面积（），其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的（）。
取本品约，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。
照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定。
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以庚烷磺酸钠的氯化钠溶液为流动相；检测波长为220nm。理论板数按顺铂峰计算不低于3000，顺铂峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
避光操作。取本品适量，精密称定，加氯化钠溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含40μg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取顺铂对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
抗肿瘤药。
遮光，密封保存。
注射用顺铂
《中华人民共和国药典》2010年版
氯氨铂;顺铂;顺双氯双氨络铂 , 双氯双氨络铂,威力顺铂,顺式铂,氨氯铂,锡铂, 顺氯氨铂
Cisplatin,CisPlatium, DDP, PDD,NSC119875,Randa, Neoplatin, Platinol
抗瘤谱较广，临床用于治疗睾丸恶肿肿瘤，对胚胎瘤和精原细胞瘤均有较好效果，与常用药物无交叉耐药。对卵巢癌、乳腺癌和膀胱癌有较好疗效。对头颈部癌、肺癌、食管癌、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤软组织肉瘤和癌性胸腹水等也有一定疗效。与其他抗癌药联合应用效果更好。
1.一般剂量：每平方米体表面积20～30mg溶于等渗盐水200ml中静滴，连用3～5日（总量150mg），间隔3周再重复，可重复用药3～4疗程。
2.高剂量：每平方米体表面积80～120mg，同时进行水化和利尿，每3周用药1次，可重复3～4次。
3.胸腹腔注射：每次30～60mg，7～10日1次。
1.消化道反应有食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等。一般于注射后1～2小时发生，持续4～6小时或更长，停药2～3日后消失。但也有少数病人可持续1周以上。
2.骨髓抑制：主要表现白细胞减少，多发生于剂量超过1日每平方米体积100mg时，血小板减少相对较轻。
3.听神经毒性与总剂量有关，表现为耳鸣、耳聋、头昏，严重者可有不可逆的高频听力丧失。
4.肾脏毒性表现为血尿及肾功能损害，血清肌酐升高及清除率降低，与所用总量有关，常发生于治疗后7～14日之间。
5.尚有人报告少数病人可出现心电图ST－T改变，肝功能损伤等。
6.有以下情况时应停用本品： （1）白细胞低于3500／μl； （2）血小板低于万／μl； （3）持续性恶心呕吐； （4）早期肾脏毒性如尿中白细胞10／高倍视野、红细胞5／高倍视野或管型5／高倍视野以上者； （5）血清肌酐超过／日者； （6）既往患过肾肝疾患、肾功能不好及患过中耳炎的病人。
7.为了减轻毒性反应，用药期间应多饮水或输液，强迫利尿；药前先给甲氧氯普胺（胃复安）和氯丙嗪等减轻消化道反应；经常检查血、尿、肝、肾功能及听力。
8.过敏反应发生快，如有的病人仅在用药几分钟后出现面部水肿、哮鸣、心动过速和低血压。
9.顺铂具有诱变性、致畸性和可能的致癌性。
跟人体产生免疫抵抗有关。
肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性是造成化疗失败的主要原因，体内外研究发现肿瘤耐药的分子机制很复杂，包括靶基因突变、靶基因扩增、DNA损伤修复能力差异、药物进入肿瘤细胞内浓度减少等。本文主要从肿瘤细胞内在的分子异常如原癌基因表达异常、DNA损伤修复基因表达异常及多药耐药有关基因表达异常等几个方面综述了肿瘤耐药的一些分子机制进展。 1原癌基因表达异常 许多原癌基因参与调节细胞的增殖与凋亡，这些基因的改变导致分子调节缺陷使细胞恶变，并对生理刺激作出凋亡的反应能力降低，而诱导肿瘤细胞凋亡是化疗药物作用的重要机制。因此抑制癌细胞凋亡的原癌基因表达异常参与了肿瘤细胞的抗药性，这主要包括P53 、Rb、Bcl 2三种原癌基因。 原癌基因野生型P53 (wtP53 )基因是一种抗癌基因，其产物是核内转录因子，作用是参与基因稳定。当细胞受损时wtP53 蛋白表达增高，诱导与DNA修复有关的基因GADD45表达，增加细胞DNA修复能力，同时通过诱导凋亡促进受损细胞死亡。近年认为P53 蛋白也能活化P21 waf 1基因表达，从而抑制细胞周期蛋白激酶复合物如Cyclin D/cdk4、Cyclin D/cdk6及Cyclin E/cdk2的活性，并增加Rb蛋白的去磷酸化，从而抑制损伤细胞由G 1进入S期，活化的P53 蛋白水平增高能降低细胞发生凋亡反应的阈值，当受损细胞不能修复DNA时则进入凋亡［１］。P53 基因突变消除了许多依赖P53的反应，增加了染色体不稳定性，从而使肿瘤细胞在有DNA损伤的情况下进入细胞周期，抗药性的肿瘤细胞被筛选出来，并且产生有利于基因扩增的条件，使嘌呤、嘧啶生物合成特异性的酶基因扩增，产生对抗代谢类药物如氨甲蝶呤的耐药性。另一方面，P53 基因突变的肿瘤细胞株对凋亡的敏感性下降从而产生耐受化疗药物的特性，研究发现P53 突变的肿瘤细胞导入外源野生型P53 基因后增强化疗药物5-Fu的细胞杀伤作用，这些结果表明wtP53 突变参与了肿瘤细胞对化疗药物的抗性［2］。 原癌基因 Rb基因产物是一种核内蛋白，起反式作用因子的作用。Rb蛋白能与一种细胞生长调节因子E2F形成复合物，抑制E2F诱导S期基因如DNA聚合酶、胸腺嘧啶合成酶、二氢叶酸还原酶等基因的表达，从而抑制细胞的增殖。细胞周期蛋白Cyclin D家族通过使Rb蛋白磷酸化，抑制其与E2F形成复合物，增加自由E2F因子释放，参与了Rb蛋白网络控制细胞由G1期向S期转变的过程。因此，当Rb基因突变或Cyclin D 1蛋白表达增高，则使E2F因子活性增强从而使E2F诱导的S期基因表达增高，使肿瘤细胞对化疗药物氨甲蝶呤敏感性下降［３］。 原癌基因家族Bcl2基因是在人滤泡淋巴瘤细胞14、18号染色体异位时发现的，但Bcl2蛋白本身并无促进细胞周期进行和使细胞分裂的作用。研究发现Bcl2作为一种抗凋亡基因能专一性抑制许多刺激导致的细胞凋亡，作用机理可能与抑制野生型P53蛋白活性、抑制C myc诱导的凋亡、与bax蛋白形成异聚体抑制其活性有关。在人前列腺癌、结肠癌等肿瘤中发现有Bcl2蛋白过表达，并发现过表达Bcl2的腺癌对化疗药物阿糖胞苷等有抗药性［４］，Bcl2基因家族中的Bcl XL也能与Bax蛋白形成复合物，抑制其诱导凋亡的活性。在白血病高度耐药株P388 中发现，Bcl XL水平显著增高，并与肿瘤细胞耐药性相关［５］。2DNA损伤修复能力异常许多化疗药物如氮芥、顺铂等通过损伤DNA如使DNA链间交联达到杀伤肿瘤目的，当肿瘤细胞修复DNA损伤的能力增强，则使肿瘤对化疗药物产生抗性。近来发现另一类化疗药物，能选择性抑制拓扑酶使DNA链断裂，不同的抑制物能与拓扑酶以共价复合物形式稳定在DNA不同位点，通常是DNA核基质附着区和c myc基因活化转录区，使DNA链断裂导致细胞死亡。当肿瘤细胞拓扑酶发生改变如拓扑酶Ⅱ转录水平和活性降低或者肿瘤细胞拓扑酶Ⅰ突变，使肿瘤细胞对化疗药物拓扑酶抑制物产生耐药性［６］ 。另一方面，研究发现O 甲基鸟嘌呤 DNA甲基转移酶MGMT能清除O 6 乙基鸟嘌呤并与N1O6 乙醇鸟嘌呤反应形成一种不可逆的复合物，从而抑制了N 3C N 1G链间交合物的形成，缺少MGMT的肿瘤细胞株对化疗物苄氯亚硝基脲CENUs高度敏感，而转染人MGMT进入缺乏此酶的细胞株后发现链间交联形成减少并对CENUs产生抗性。在脑肿瘤中，低水平MGMT的表达与卡氮芥碱基治疗效果转好有关［７，８］ 。体外发现DNA错配修复与识别错配位点的蛋白hMSH2(人Muts同源物2)、GTBP(G T结合蛋白二异聚体)和结合此异二聚体的hMLH1蛋白(人Mutl同源物)有关。hMSH2或hMLH 1缺失导致肿瘤的发生及对顺铂产生低水平耐受［９］ 。另外损伤识别蛋白DPR s与铂抗性有关，DPRs是一类含迁移基因HMG的蛋白，选择性地与顺铂 GG和 AG链间双聚物结合后，丧失其转录因子的正常功能，从而影响特异基因的转录使肿瘤细胞产生铂抗性。酵母菌编码HMG蛋白的IXR1基因活性缺失，可对顺铂产生两倍抗性［１０］ 。紫外线损伤识别蛋白UVDRP与紫外线诱导的6，4 光合物高度特异性结合，这种DPR蛋白在顺铂耐性肿瘤细胞株中表达活性增加［１１］。近年来有文献报道DNA聚合酶α、β在苯丙氨酸、氮芥和铂耐性细胞株中表达大大增高。体内用顺铂治疗后，肿瘤细胞的DNA聚合酶α、β和DNA连接酶活性大大增加［１２］，使肿瘤细胞在有DNA链损伤的情况下仍能进行复制，在细胞G2期清除链间交联、DNA链间双聚体，并抑制P53诱导的凋亡，从而产生铂耐性。在对铂化疗无反应的恶性卵巢癌患者的肿瘤组织中发现与核酸有关的切除修复基因P33 和P31 基因表达远高于铂化疗有效的患者。在白血病患者的研究中发现P33 过表达与其对氮芥的耐药性有关［１３］ 。因此DNA修复有关的酶活性增高是肿瘤对化疗药物产生抗性一个重要原因，筛选与DNA修复有关的选择性抑制剂能增加化疗效果。 3多药耐药有关基因表达异常 肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉抗药性的造成肿瘤化疗失败的一个重要原因。研究发现这种耐药方式即在人肿瘤中和培养的肿瘤细胞株中出现多药耐药的产生机制与多种因素如多药耐药基因、谷胱甘肽转移酶、蛋白激酶C等有关。多药耐药基因MDR定位于第7号染色体，这个基因蛋白编码区由27个外显子组成，其编码的170KD的P糖蛋白，属于腺苷三磷酸结合蛋白超家族成员。P 糖蛋白在耐药细胞膜上过度表达，可将细胞内的化疗药物泵出胞外，细胞内化疗药物达不到有效杀伤剂量而致耐药性产生。非经典型多药耐药如人HL60抗阿霉素等抗性细胞株，其内质网膜上表达一种110KD蛋白，因从肺癌细胞中分离到该蛋白基因故命名为肺抗性蛋白LRP 56，cDNA序列同源性分析中发现这种蛋白属于胞质穹窿蛋白，这种胞内穹窿蛋白是一种与核胞浆运输有关的细胞器。因此，LRP 56的作用途径可能是：一方面通过降低药物的核质分布比率以降低药物的有效浓度，另一方面通过囊泡转运和胞吐机制将胞质内药物排出细胞外，降低药物的绝对浓度。许多人肿瘤细胞株和实体瘤中均有LRP 56蛋白表达，在人结肠直肠癌中LRP 56有高表达［１４］ ，血液系统肿瘤及实体瘤的LRP 56表达水平也与化疗敏感性有关。此外，在P糖蛋白表达阴性的胀瘤细胞株中发现多药耐药相关蛋白MRP，MRP编码～ kb,定位于染色体16 产物为190KD的膜结合糖蛋白，克隆及转化实验发现MRP基因能使肿瘤细胞对多种药物产生抗性［１５］。体内外的实验证实，谷胱甘肽转移酶GST能催化谷胱甘肽与药物形成复合物而解毒，肿瘤细胞的GST活性增高从而产生耐药性。研究发现GST家族中GST π水平在人肿瘤组织如胃癌、结肠癌、肺癌表达增高，许多肿瘤细胞株对化疗药物苯丙氨酸芥、环磷酰胺的抗药性与GST π表达水平的增高。利用反义技术阻断肿瘤细胞GST π表达，可明显增强其对各种化疗药物的敏感性［１６］ 。另一种药物代谢机制与亲核物质如氮硫等和葡萄糖醛酸结合有关，这是由葡萄糖醛酸转移酶UDPGTS这一类大家族催化。在鼠白血病细胞株P338 就发现UDPGTS水平增高并灭活有代谢毒性的daunorubicinol，并对其产生抗药性［１７］。蛋白激酶C是一种Ca2+ /磷脂依赖的同功酶，由单一多肽链组成，包含钙依赖性的巯基蛋白酶分解的两个不同部位和含有ATP及底物蛋白结合区域的亲水性催化部位/活性中心。在体外建立的耐药细胞株与相应的敏感株相比，蛋白激酶C活性明显增高。研究表明蛋白激酶Cα对肿瘤多药耐的形成起重要作用，但各种肿瘤组织的蛋白激酶C存在异质性。蛋白激酶C可能通过磷酸化耐药基因编码的膜蛋白调节其转运功能或通过核内的基因转录参与肿瘤的多药耐药形成。因此，有必要对蛋白激酶C在多药耐药发生、发展中的作用做进一步研究［１８］。综上所述，肿瘤细胞对化疗药物产生抗性的机制是复杂的。针对肿瘤细胞原癌基因表达异常，人们利用基因治疗的方法将正常的基因导入细胞增加其对化疗敏感性，而许多化合物如钙离子通道阻滞剂具有逆转肿瘤细胞多药耐药的作用。因此临床化疗应联合不同作用机理的药物、不同的治疗方法才能达到良好的临床疗效。
我所接触的很多患者存在耐药的情况了，基因检测结果清晰地显示EGFR基因T790M和C797S顺势构型，但是就是没有办法，暂时也没有药物。即便是模仿EAI105在老鼠模型的试验，把这个药物和爱必妥联合使用，谁知道有多少有效率，要知道这个I期临床试验结果都没有。或者，我们应该退一步思考一下，是不是抗癌之战的策略上出现了问题，即便多少次提倡与癌共舞，但是我们总是抑制不住要把尽可能多的药物使用上，目的是把肿瘤细胞彻底地杀干净。或者它们根本就是杀灭不干净。
一、肿瘤是体细胞的一种进化
肿瘤从某种程度上可以说是一种进化的玩意，也有一本书讲肿瘤与进化的关系。电影《超体》也提到：细胞在环境适宜的时候选择繁衍，在不适宜的时候选择永生，肿瘤细胞不受控制的疯狂分裂，在分裂和凋亡上失控，倒是有点像永生。不过癌细胞自己是没有智慧思考到自己杀死了人体宿主，自己根本没有办法永生，它们做的只是疯狂地夺取养分，疯狂地分裂增殖、转移。很多时候，我们可以想象，如果可以和癌细胞对话，告诉它们不要这么猖狂，你们把宿主杀死了，自己也没有好日子，但是这只是个假想而已。预防肿瘤我们要做的可能很简单，就如电影《超体》里所说，让人体细胞生存的环境适宜，洁净的饮食、空气和水，健康的心态，适当的运动等等。
肿瘤之所以难以治愈的根本原因在于其异质性，即人体的肿瘤细胞不是完全一样的，否则一个药物下来肯定都灭掉了，它们很多种癌细胞群组成的“小社会”，用任何一个药物都不可能杀死所有的癌细胞。所以那种劝告患者的说法是不对的：“坚强一下啊，乘胜追击，再做几个疗程的化疗，癌细胞就被杀灭干净了。”因为每一次使用化疗药物只能杀死一定比例的癌细胞，很多时候杀死的更多的是免疫细胞。
靶向药物也是如此，那些批准上市的靶向药物不是吃下去就药到病除，也不是几天之内就有效了，更不是治愈了肿瘤，而是在生存时间有了一定的延长。不管是多贵的靶向药物都不是100%的患者都有效，而且注定还是会耐药。原因很简单肿瘤具有异质性，而且肿瘤细胞分裂时随机产生很多基因突变，以增加这种异质性，癌细胞把保持和增加异质性作为其获取生存优势的一个法宝。
图2：肿瘤的异质性，肿瘤病灶里有各种细胞混杂
目前的影像学技术只能观察到厘米级别的病灶，但是很多的转移和残留病灶可能是毫米级别的，这根本观察不到，所以不是说看不到病灶了就是治愈了，也不能为了追求影像学观察不到病灶而一味地过度治疗。我现在感觉那些能够长期与癌共舞的人，更多的还是保持自己的免疫系统与癌细胞的一个平衡。如肿瘤学家所说，肿瘤耐药不是基因突变的问题，而是进化的问题。2016年4月发表在Nature的一篇论文对肿瘤的进化和治疗进行了论述，癌度对其进行编译，以期望可以帮助到那些正面临药物耐药的患者。
二、肿瘤的异质性
2012年科学家对两个肾癌患者的原发灶、转移灶样本进行基因测序，发现即便是同一个患者的两个样本，其基因突变也是不同的。每一个患者身上的不同样本能发现100个突变。
图3：原发灶、转移灶，甚至同一病灶不同位置基因突变存在很大差异
肿瘤细胞不断分裂，增殖，新的突变导致产生新的肿瘤群，表现在一颗树不断产生分枝（见下面的图4）。如果一种治疗手段可以直接攻击那颗树的主干，也就是最原始的基因突变，可能是效果最好的。有一些药物是这样做的，但问题是随后不久也面临着复发。
常规治疗手段使得“我们如此迷恋肿瘤越小越好，但是忽略了那些残余的耐药细胞。”因此如果可以同时靶向肿瘤主干线的多个突变，或者可以有较好的效果。如果使用两种靶向药物，或者存在多处转移的患者使用三种靶向药物，也许效果会更好。但问题是很多基因突变是没有靶向药物的，因此研究者开始将眼光投向免疫治疗。
由于肿瘤细胞存在基因突变，因此其细胞表面的抗原与正常细胞的不同，可以被免疫系统识别。研究发现如果癌细胞表面异常的抗原是来源于主干突变（肿瘤进化树的靠前的树干），则往往效果较好，患者生存期也较长，这也好理解，因为这样免疫系统灭掉了多种癌细胞。
目前正在开展的研究-TRACERx，将对850名肺癌患者的治疗过程进行追踪，研究治疗的不同阶段，肿瘤遗传变异的进化情况。获得这项研究的数据，研究者希望可以以进化的角度进行肿瘤的治疗。当然这可能会运用细胞治疗，不过这可不是前段时间被抨击的那种细胞治疗，而是把那些可以识别肿瘤主干基因突变的免疫细胞挑选出来，扩增并且回输。
图4：在治疗肿瘤时运用进化生物学的思维
研究者最近开始意识到之前的肿瘤治疗存在一些错误。医生使用患者能承受的最大剂量的化疗，希望在耐药性产生之前将肿瘤全部杀灭。实际情况是没有治疗前，那些耐药突变就存在了。那些耐药细胞之所以很少，是因为耐药性往往也意味着适应性的降低，如果使用大剂量化疗，反而使得那些原本不具有生存优势的耐药细胞获得了生存优势。这好比是一把雨伞，下雨的时候雨伞是好东西，但是没有下雨的晴天，雨伞是一个负担，癌细胞会倾向丢失耐药基因。因此如果能巧妙地利用肿瘤细胞群之间的竞争，这将有助于患者长期获益。
研究者在移植了乳腺癌细胞的老鼠身上开展的研究发现，这一进化思维是管用的。
这其实就是利用了肿瘤的药物敏感细胞和耐药细胞的竞争关系。最近新英格兰医学杂志有个报道，在ALK靶点上有一个经典的案例，即一个患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼，耐药后使用了第三代ALK抑制剂3922，后来3922也耐药了，患者的肝部病灶出现了增殖，基因检测发现了L1198F突变，这个突变竟然对之前耐药的第一代ALK抑制剂克唑替尼敏感。肿瘤学家认为可以巧妙地引导肿瘤按照这一路线发展。他们以一个故事来展示这个思路：
为了消灭老鼠，引入了老鹰，但是老鹰只能在空中杀灭在空旷地方出现的老鼠，藏在灌木丛的老鼠则发现不了。为此再引入一个老鼠的天敌——蛇，蛇伏击藏在灌木丛的老鼠，但是跑到空旷地方的老鼠则没有办法，因为空旷地方老鼠能轻易地观察到蛇的出现就逃走了，但是躲在空旷地方的老鼠又可使用天空的老鹰来解决。通过老鹰和蛇的交替使用，可以把老鼠给极大地限制住。
对于肺腺癌患者来说，有很高的概率存在EGFR突变，使用第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙后，逐渐产生了T790M耐药，因此可以再次使用第三代靶向药物奥希替尼，但是奥希替尼也会耐药，产生最开始我们所说的C797S。因此澳大利亚墨尔本彼得?麦卡勒姆癌症研究中心的科学家准备进行这样的一个临床研究。
这个临床试验是否已经开展了不得而知，也没有人能保证这个策略一定管用。这个临床试验有这么几个问题：
第一，目前抽血做基因检测的价格还是比较高的？很多家庭承担不起这样反复抽血检测。
第二，使用什么技术跟踪检测T790M出现的频率？T790M出现的频率真实反映体内癌细胞的比例吗？二代基因检测技术检测血浆游离肿瘤DNA的灵敏度也需要提高，有时测不到。某些PCR的检出测灵敏度不错，但是有的PCR方式不能给出来T790M的突变频率。
第三，癌细胞也许会向其他耐药基因和位点进化，如c-MET扩增，下游KRAS等激活等。
以上这些问题值得思考，当然癌度相信也应该有办法克服。一个办法是使用数字PCR监控EGFR和ALK的这些突变位点，数字PCR可以进行定量，灵敏度高于ArmsPCR，而且价格也较为合适。
癌度结语：
很多时候患者出现C797S和T790M顺势构型的时候，我自己也会很遗憾。因为我这里也没有答案，在该论文翻译至结尾时，我想起了一个案例。患者存在多种基因突变，EGFR基因19外显子缺失突变，T790M突变，C797S突变（且为顺势构型）。当时鉴于19外显子缺失突变比例非常之高，建议患者只使用特罗凯，过一段时间更换至AZD9291。
我们还记得家属反映患者使用特罗凯的时候效果很好，但是两周后更换至AZD9291时效果则不行。也许不能给出“两周”就换药这么一个建议。而是应该借助血液检测手段，T790M频率增加了再更换，或者肿瘤标志物在使用特罗凯的时候下降，突然开始快速升高再换。
用进化的思维去应对肿瘤的耐药，利用这个思想巧妙地与肿瘤进行周旋，达到长期获益，也许是目前对那些棘手的耐药基因突变的一个思路。如您有这方面的经验或者问题，欢迎搜索微信公众号“癌度”，了解更多关于肿瘤和基因的资讯。
编者：翱宇
参考文献：
1、Willyard C，Nature. 2016 Apr 14;532(7598):166-8.
2、Klement GL, et al., Sci Transl Med. 2016 Feb 24;8(327):327fs5.
3、Gerlinger M, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):883-92.
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一、EGFR基因的突变位点
肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。目前，晚期NSCLC的标准治疗为含铂的双药联合化疗。但化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用有限。在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟的女性患者。针对EGFR基因的突变位点和相对应的靶向药物也研究的比较清楚。
图1：EGFR基因突变位点及对药物的指导
如上图所示，EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子的非移码缺失突变约占45%，21号外显子的L858R点突变占40-45%，这两种突变被称为常见突变。其他的突变被称为罕见突变。需要注意的EGFR基因有药物敏感突变，也就是突变后可以使用某种靶向药物，也有耐药位点，即突变后对某种靶向药物耐药（如T790M突变就是一个耐药位点，而且占了50%左右的突变频率）。
二、EGFR的第一代靶向药物
如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，也就是19号外显子的非移码缺失，或21号外显子的L858R错义突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，也就是吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。当然也不是说存在这些基因突变位点就一定有效，也有可能存在其他耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因的突变造成旁路激活。因此患者在选择做EGFR基因检测的时候，一定最好系统地把常见的突变基因都做了，一个是避免不是EGFR突变而存在漏检，第二是把那些耐药基因突变也给筛查一下，如果存在耐药基因突变，使用靶向药物是获益不大的，反而花费很多药物费用。
关于药物选择上，存在EGFR基因突变的患者究竟是选择哪一种靶向药物。一项在台湾开展的入组1122个患者研究表明，厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位PFS和中位OS分别为：和、个月和个月、个月和个月。二者的区别也不是那么明显，而且厄洛替尼的副作用要比吉非替尼大很多。
如果出现脑转移的非小细胞肺腺癌患者，由于厄洛替尼有更高的血脑屏障透过率，以及更高的血浆暴露浓度，因此特罗凯的透过血脑屏障的比例高于吉非替尼，所以厄洛替尼在脑脊液的浓度最高，靶向聚集于颅内转移灶（见图2）。所以对于脑转移的患者而言，使用厄洛替尼是优选。尽管埃克替尼与厄洛替尼结构类似，但需要每天服用三次、峰谷浓度波动大。而厄洛替尼只需每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上厄洛替尼都是最好的，厄洛替尼的缺陷是副作用相对大一些。
图2：厄洛替尼和吉非替尼的脑脊液浓度、血脑屏障渗透率，可以看出厄洛替尼明显优于吉非替尼，但是吉非替尼也具有入脑能力。
我们来看一篇Plos One研究，这篇研究分析了截止到14年的一些临床研究，对四种EGFR的靶向药物：易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼（2992）进行了统计，阿法替尼是第二代EGFR TKI，为不可逆抑制剂，具有EGFR和HER2两个靶点，对于HER2突变导致EGFR TKI耐药的情况尤为适用。作者对相关临床数据进行归纳和预测，结论表明四种TKI靶向药物都具有疗效，但是厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，但是相对皮疹、腹泻等副作用也大一些，见下图：
图3：四种EGFR TKi的疗效和副作用比较
三、EGFR罕见突变和阿法替尼
吴一龙教授领导的课题组，对中国肺腺癌患者使用阿法替尼的情况进行了研究，发现阿法替尼对于某些类型的EGFR基因罕见突变疗效较好，存在EGFR基因G719X、L861Q和S768I的患者获益较好，但是其他突变类型活性较低。另外阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制不是很好，这部分患者使用阿法替尼还不如使用标准化疗获益较大，因此对于使用第一代EGFR靶向药物超过一年，即更高概率存在T790M突变的患者，谨慎使用阿法替尼，而更应该使用已经获准上市的奥希替尼（AZD9291）。
图4：EGFR基因罕见突变位点使用阿法替尼能更好获益
四、EGFR第一代靶向药物的耐药原因
一般而言，EGFR基因的第一代靶向药物特罗凯、易瑞沙和凯美钠都有耐药时间，耐药的主要原因是产生了T790M突变，该突变概率在60%左右，一般针对该突变位点可以使用已经上市的靶向药物奥希替尼（AZD9291），是阿斯利康公司推出的第三代EGFR TKI，当然也不是所有的耐药原因都是EGFR基因的T790M突变，其他的耐药原因有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌，如下图所示。
图5：第一代EGFR TKI获得性耐药的分子机制
对于如何解决EGFR耐药的问题，这个应该是对症下药。下图是笔者参考了一些文献、及大咖的文章整理的应对策略。关键的还是首先找出来耐药的原因，有针对性的使用治疗措施。如果是出现了T790M，则应该使用奥希替尼（AZD9291），如何其他突变导致的耐药则需考虑联合用药，或者参加相应的临床试验，寻找机会入组。
图6：第一代靶向药物耐药原因和应对策略
五、奥希替尼（AZD9291）的耐药
奥希替尼是阿斯利康的第三代靶向EGFR-TKI，针对T790M突变导致的耐药有极好的响应率。在两个临床试验中，奥希替尼对于T790M阳性的患者的客观应答率（ORR）分别为57%和61%，2015年11月FDA批准其上市，在美国的治疗费用约合8万人民币一个月，该药还在中国开展临床试验，未获批。不过已经有患者表现出对该药的耐药，经过基因组测序发现，主要的突变位点是EGFR基因上的C797S（见下图）。如果C797S和T790M在不同的染色体上，则称为反式构型，患者可以使用一代和三代EGFR-TKI联合去控制（如特罗凯联合奥希替尼），但是如果患者检测的基因突变显示C797S和T790M在同一染色体上，也就是顺式构型，则目前没有任何靶向药物可以控制，患者可以穿插化疗、抗血管生成的靶向药物，以及适当空窗，等耐药基因丢失后，寄希望之前耐药的靶向药物可以重新复敏。
图7：EGFR基因C797S和T790M的构型决定了后续用药方案
奥希替尼耐药的原因除了C797S之外，还有c-MET扩增，小细胞肺癌转化，下游KRAS或BRAF基因激活等，具体的处理措施与图5的类似。但目前来看，主要的耐药原因还是出现了C797S突变，需要注意的是只有应用二代基因测序技术才能把C797S和T790M的构型给辨别出来，使用ArmsPCR或者数字PCR是不能把构型判断清楚的。一般出现C797S和T790M顺式构型的患者，建议尽量停止一代和三代的联合，避免给肿瘤施加太大的选择压，后续更加棘手。
六、关于EAI045的传说
Nature杂志一篇文献表明，在模型老鼠试验里，使用EAI045联合西妥昔单抗（爱必拓）可以控制C797S导致的奥希替尼耐药。该参考文献是我查阅和引用的第十篇参考文献，有兴趣的朋友可以看看。但是除了这篇文献以外，关于EAI045的报道就几乎没有了。而且该文献没有说明C797S和T790M的构型问题，即老鼠身上的C797S与T790M是顺式构型还是反式构型。
图8：EAI045联合爱必拓在老鼠的试验数据
另外我们可以观察到，EAI045单独使用对于老鼠的肿瘤是没有控制作用的（图中的蓝色柱子），不管是不是存在C797S都是这样，只有EAI045联合爱必拓才能展示出老鼠身上的瘤子缩小了，当然这个缩小是不管是否存在C797S，都是可以观察到的（图中的红色柱子），看起来两种靶向药物存在一个累加效应。而且该文献的研究只包含了几只老鼠（EAI045和爱必拓联用的是5只老鼠），这些数据都需要后续进行验证，至于到临床阶段还是有很长的距离。也有传说，该药因为副作用较大被药厂叫停研发了。
总之EAI045值得去关注下，但是也只是需要偶尔关注下。这种化合物距离使用还有很长的距离，不过我自己也很期待EAI045联合爱必拓在患者身上是否有效？针对的是C797S和T790M的那种构型？不过目前好像还没有相关临床试验搞这个研究，也没有可信的数据供参考。
编者：翱宇
参考文献：
1、Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3):169-81
2、PLoS One. 2014 Feb12;9(2):e85245
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10、Nature，534，129–132，(02 June 2016).
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顺铂最主要的作用是作为抗癌药，作为破坏癌细胞核DNA结构的物质起到杀灭癌细胞的作用
1.传统抗肿瘤药物[2]根据目前临床上使用的抗肿瘤药物的作用机理，可以大致将其分为四类：直接作用于 DNA，破坏其结构和功能的药物；干扰 DNA 合成的药物；抗有丝分裂的药物；基于肿瘤生物学机制的药物。 直接作用于 DNA 的药物 烷化剂类作用机制。 从有机化学的角度看，烷化剂和 DNA 之间的反应，实质是亲核取代反应。 烷化剂上有较好的离去集团，能在体内形成缺电子的活泼中间体或其他具有活泼亲电性集团的化合物 ，DNA 中含有富电子的集团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)，在和 DNA 反 应时，烷化剂或通过生成正碳离子的途径与 DNA 发生 SN2 反应，或直接和 DNA 按 SN1 的方式进行烷基化，从而影响或破坏 DNA 的结构和功能，使 DNA 在细胞增殖过程中不能发挥作用。 金属铂络合物作用机制。 顺铂络合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物在体内与 DNA 的两个鸟嘌呤碱基 N7 位络合成一个封闭的五元螯合环， 从而破坏了两条多聚核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了 DNA 的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。 反式铂络合物则无此作用。 博来霉素类作用机制。 博来霉素类抗肿瘤药物是一种天然存在的糖肽类抗肿瘤抗生素，它直接作用于肿瘤细胞的 DNA，使 DNA 链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。 干扰 DNA 合成的药物 作用机制干扰 DNA 合成的药物又称为抗代谢抗肿瘤药物，通过抑制 DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷代谢途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制，导致肿瘤细胞死亡。 药物分类叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物 抗有丝分裂的药物作用机制：药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段 （M 期）， 抑制细胞分裂和增殖。 在有丝分裂的中期细胞质中形成纺锤体，复制后的染色体排列在中间的赤道板上，到有丝分裂的后期，这两套染色体靠纺锤体中的微管及马达蛋白的相互作用向两极的中心体移动。 抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管，从而阻止了染色体向两极中心体的移动，抑制肿瘤细胞的分裂和增殖[3]。有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力，这些抑制剂大多数是从高等植物提取的天然产物及衍生物。2.新型抗肿瘤药物传统抗肿瘤药物都是通过影响 DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。 人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了一些新的高选择性药物。药物分类及作用机制：靶向药物。 从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次：第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体(单抗[4])与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好[6]。第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性， 将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。血管抑制剂药物的发展。 肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件[3]。 新的血管生成涉及到多种环节， 例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节 因 子 参 与 ， 包 括 纤 维 生 成 因 子 (FGF)、 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管生成素(Angiogenin)及转化生长因子(TGF)。 它们能促进新生血管的生成，使 DNA 合成增加。 另有一些调节因子能抑制血管内皮的生长，如血管抑素、 内皮抑素、干扰素 α 和干扰素 γ 等。 针对上述不同的环节及有关靶点，已研发出多种血管生成抑制剂，例如对金属蛋白酶有抑制作用的 Marimastat，抑制血管内皮生长的内皮抑素 Endostatin，抑制整合蛋白识别的 Vitaxin 抗体及非特异性抑制剂反应停等。 此类新药进入临床试用的已有数十种，对多种肿瘤及肿瘤转移显示出治疗效果，它们与常用抗癌药合用时能提高疗效，但其确切疗效仍需临床验证的最后报告。3.抗肿瘤药物的发展前景 靶向抗肿瘤药物将继续不断发展（多药耐药）逆转剂MDR（耐药性）是导致肿瘤化疗失败的最重要的原因，是肿瘤化疗的一大难点，因此寻找发展 MDR（多药耐药）逆转剂是非常必要的，或者加用两种或更多种抗肿瘤靶向药物可能会进一步提高传统细胞毒化疗方案的抗肿瘤效果[4]。 抗肿瘤转移药物临床诊断的肿瘤患者大约有 50%以上的已经发生了转移，而大部分癌症患者最后都死于转移，因此研究开发抗肿瘤转移药，如肿瘤转移多肽抑制剂、肿瘤细胞水解酶抑制剂也是必须的。 吕彦恩等人通过对 IL-2 基因修饰的细胞毒 T 淋巴细胞抗肿瘤效应的研究得出如下结论：IL-2 基因转染的 CTL 过继回输，可直接杀伤和诱导激活机体特异性抗肿瘤免疫反应，使体内抗肿瘤效果显著增强，有效抑制实验性肺转移瘤的生长[5]。 基因治疗2002 年 10 月 7 日诺贝尔生理、医学奖授予的发现项目是：“细胞程序性死亡”是由基因控制的。 这项发现使得人们认识到，随着基因导入系统、基因表达的可控性的深入研究以及更好更多的治疗基因的发现，人们可以通过导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌等来治疗癌症[3]。 基因治疗将会成为综合治疗恶性肿瘤一种极为有效的方法。4.总结传统抗肿瘤药物虽然作用比较强，但是特异性较差，毒副作用较大， 因此， 它在今后的抗肿瘤药物市场中所占比列将会日益下降；同时，具有靶向功能的抗肿瘤药物在今后很长一段时间内将占据市场很大的份额；而基因治疗手段还需要进一步研究。
食道肿瘤是肿瘤中比较严重的一种疾病，引起食道肿瘤的原因很多，有些是因为日常饮食时不注意，常常在食物还在滚烫时就急忙下咽，从而对食道造成了伤害。患者在发现自己患有食道肿瘤后，应尽早到医院接受治疗。
一： 放射治疗
1： 照射方法包括外放射和腔内放射、术前放射和术后放射。颈段和上胸段食道肿瘤手术的创伤大，并发症发生率高，而放射损伤小，疗效优于手术，应以放疗为首选。放射源可选用60Co或X线。
二： 手术治疗
1： 手术切除是治疗食道肿瘤的主要方法，早期切除常可达到根治效果。近20年来，食道肿瘤的手术治疗取得了很大的进展。
三： 中药治疗
1： 冬凌草和冬凌草素，实验证明对人体食管鳞癌细胞CaEs-17株有明显细胞毒作用，对多种动物移植性肿瘤有抑制作用。临床应用也证明有一定疗效。还有一些中药对食道肿瘤也有一定作用。
2： 罹患食道癌，而有咽下困难、呕吐等症状时，可取半夏18克、附子克、栀子9克。水煎取汁，分3次服。另外，上述方剂，再加上甘草、干姜，水煎取汁服用，效果更佳。
3： 有吞咽困难，并发喘咳症状时，除了可服用上面处方之外，也可以取茯苓18克、杏仁12克、桑白皮3克，水煎取汁服用。此方剂对于咽喉痛、喘咳、吞咽困难非常有效。
4： 方药：板蓝根30克、猫眼草30克、人工牛黄6克、硇砂3克、威灵仙60克、制南星9克、制成浸膏干粉。用法：每日4次，每次服克。
5： 方药：硼砂60克、朦石45克、火硝30克、硇砂、梅冰片、上沉香各9克。制法：上药共研细面，过一百目筛，密贮瓶内备用。用法：用时取约1克含化咽下，不可用开水送服，每30分钟含咽一次;直到肿消，痰涎吐尽，饮水得下时，即改为3小时服一次，再服3次即停止。注意不可多服常服。疗效：本方适应各种食道癌晚期，突然食管出现堵塞、滴水不能下咽时服用。
6： 方药：北沙参18克、丹参9克、当归12克、川贝6克、杏仁9克、瓜萎皮9克、砂仁壳克、桃仁9克、红花克、荷叶蒂9克、杵头糠9克、郁金9克、吉林参6克、生地150克、茯苓60克、半夏曲60克。制法：浓煎取汁，兑入白蜜约500克，炼蜜收膏。用法：每服1匙，一日两次，温开水冲服。
四： 化学药物治疗
1： 联合化疗不仅是中晚期食道肿瘤的一种重要治疗措施，也用于与手术和放疗配合的辅助治疗。目前临床上常用的有效化疗药物包括紫杉类、顺铂、博莱霉素、氟尿嘧啶、阿霉素等。联合方案化疗及与放疗联合应用治疗食道肿瘤，目前不断有取得令人鼓舞疗效的报道。
的四大治疗方法，患者在不同阶段的治疗方法是不同的，要区别对待，以达到预期的治疗效果。
宫颈癌也称子宫内膜癌或子宫内膜腺癌宫颈浸润癌患者一旦确诊明确，就应拟订最恰当的治疗方案。治疗方案的拟订与患者的年龄、一般情况、病灶的范围、有无并发症存在等有关。因此，在治疗前必须对患者进行全身检查，并结合各种脏器及系统功能检查结果考虑和制定治疗方案。 宫颈浸润癌的治疗方法主要是手术及放射治疗。过去认为对宫颈癌无效，目前也已成为常见的辅助治疗方法，尤其对晚期患者，在手术或放疗前先用化疗，待病灶萎缩或部分萎缩后再进一步治疗，或者手术或放疗后再加用化疗，可提高疗效。 总之，手术及放疗都是宫颈癌的有效治疗措施，化疗是有效的辅助治疗方法，可根据病情早晚，患者全身情况以及本人的意愿，选择恰当而满意的治疗方法。 手术治疗 Ⅰ级 筋膜外全子宫切除术。切开耻骨宫颈韧带，向外侧推开输尿管，切除全子宫。适用于CIN（宫颈上皮内瘤样病变）及早期间质浸润癌，即Ⅰa1期宫颈癌。 Ⅱ级 切除主韧带、宫底韧带内侧的一半及阴道壁上1/3。适用于宫颈微灶型浸润癌，即Ⅰa2期宫颈癌。 Ⅲ级 切除全部主韧带、宫底韧带及阴道壁上1/3。适用于宫颈癌Ⅰb期及Ⅱa期。 Ⅳ级 切除输尿管旁组织、膀胱上动脉及阴道壁上3/4。适用于膀胱尚能保存的中央性复发癌。 Ⅴ级 切除部分膀胱及输尿管远端。适用于复发癌已侵入膀胱及输尿管远端者。 放射治疗 宫颈癌的放射治疗可分为：腔内放射治疗和体外放射治疗。 腔内放疗是以封闭的放射源进行近距离的放疗的一种方法，特点是治疗距离短，在放射源周围剂量下降的梯度很大，因此可给予肿瘤局部高剂量，减少周围组织的受量。用60Co或加速器进行盆腔外照射，主要针对盆腔淋巴区，与腔内放疗密切配合，互相补充。 宫颈癌放疗的有利因素有：①无论鳞癌或腺癌均有一定敏感性；②宫颈癌的发展在相当长的时间内，病变局限于盆腔内；③达到宫颈癌根治剂量时，直肠膀胱受量基本在耐受量以内；④有自然腔道（阴道和宫腔），便于腔内放疗。 宫颈癌放疗的优点是：①适应症广，可用于临床各期病例；②疗效高，早期宫颈癌放疗与手术的疗效相仿，晚期宫颈癌的5年生存率也可达到30％～50％，即使不能根治，放疗也有良好的姑息作用，能减轻症状，延长生命；③操作简便，易于推广。 缺点是：①需要价格高昂的放疗设备和专业训练的技术人员；②约有2％～5％的宫颈癌对放疗不敏感；③有5％～10％的病人可能出现不同程度的直肠膀胱反应。 化学治疗 化疗是全身性治疗方法，适用于治疗晚期病例。以往都认为化学疗法对宫颈癌的疗效不够理想，缓解率低，缓解期短。对于晚期病人，也只能起到减轻痛苦、延长生命的姑息作用。近年来随着新抗癌药物的不断问世，给药途径的改进，多种药物的联合应用等，在治疗宫颈癌中，化疗已成为有效的辅助疗法，既可用于晚期病例或与手术、放疗联合应用，也可以用于治疗复发癌。化学药物能直接作用于肿瘤，有些药物还能增强放射治疗的生物效应。 ①单药治疗：以前宫颈癌的化疗多用单药治疗，常用药物如氮芥、博来霉素、丝裂霉素、5-FU等。近年来发现应用顺铂治疗宫颈癌的疗效较其他药物为好。 ②联合治疗：联合治疗一般是根据药物的作用机理、作用点和药物的毒性反应来选择2种以上药物进行治疗。宫颈癌联合化疗的方案很多，其中以顺铂和博来霉素为主的化疗方案疗效较好。常用的方案如顺铂+博来霉素+长春新碱，顺铂+博来霉素+阿霉素。以阿霉素为主的联合方案有阿霉素+甲氨喋呤。 ③化疗与放疗的综合治疗：采用化疗合并放疗可能提高晚期宫颈癌的治疗效果。其应用方法可以是放疗前先化疗、化疗与放疗同时应用、放疗后加用化疗等。 ④化疗与手术的综合治疗：应用的方法有术前化疗和术后化疗。 ⑤动脉插管区域性化疗：一般宫颈癌化疗的给药途径是全身静脉用药，动脉插管区域性化疗是近年来发展的一种化疗方法，经腹壁下动脉向髂内动脉插至髂总动脉水平，灌注化疗药物。常用的药物有5-FU、氨芥、博来霉素、顺铂、阿霉素等。一般以氨芥为首选。
医学论文的格式
医学论文写作是一项严肃、意义重大的工作、是交流经验，传播科技成果，不断提高临床诊治和科研水平的重要组成部分。下面是我整理的医学论文的格式，希望对大家有帮助！
1、论文标题：
医学论文标题应简明确切反映所写论文的内容，一般不要采用副标题，如有可能，也尽可能不使用代号。文章标题控制在20个字左右（以内）。同时，对与论文所使用的“英文题目”、“摘要”、“关键词”与“作者名拼音”，使用时中英文必须一致。
2、作者单位
作者单位应按照顺序写在文章标题下一行，在单位后面用括号注明邮政编码，然后空一格再写上论文作者及姓名，此处，投稿送排后应保证作者顺序不再改动。
3、论文摘要
所有论文的摘要（含医学论文）均采用结构式的文摘，按照目的、方法、结果、结论四要素写，字数应在300字左右。
4、论文关键词
多选用3-8个关键词，具体可参考MesH（即《医学主题词注释字须表》）中的主题词，如果MesH词表中空缺，则可使用自由词（自定义词）。
5、图表
凡是在论文文字中能表述或说明的'内容建议或尽量不使用表图，另外，对于正文、表和图3者中的数据不应重复。论文中涉及的统计表应在投稿时应在纸上绘出并附 在所投稿件中，以便审阅。表中要有表题（表的标题），图有图题（图的标题）以及各自的图标或序号。论文图标应采用三线表或王字表，表中数据应多加检查，务 必核实，准确无误，数字小数点后应最少保留一位。
对于表中需要说明的问题或注释可采用*，2个以上说明依次为**、***表示，在表的下方，加“注：……”。另外，对于图的坐标需刻度均匀，设计准确，坐 标轴上有数值，不用箭头。图表要用绘图笔、硫酸纸等绘制，做到曲线均匀、圆滑，图面清洁、图中数字与符号应在打印后植入，不可机打或打印前写入，纵横坐标 应同时注有量和单位，例如t/h、t/min。
另外，对于统计学上的处理结果应用用P<、P<、p>表示。
6、医学名词、药物名称
论文中使用的医学名词与药物名称要注意稿件前后统一，应使用全国自然科学名词委员会公布的各科名词，不能随意缩写、更改，如果所用名词太长，文件中又多次重复使用，可在第一次使用时，在全名后加上括号并注明缩写，如：游行性脑脊髓膜炎（流脑）。
对于在论文中使用的“药物名称”则应以《中国药典》与《中国通用药名》二者为准，不可随意使用。
7、计量单位
论文中出现的计量单位需用我国法定计量单位，而标点符号和数字用法等均按要按国家标准执行。
8、标题序号
医学论文中的标题序号应全部靠左并顶格写，按照1，，，依次排序。然后紧跟其后空一格写标题，仅限分4级，不可再分。在标题后再空一格写正文。对与正文内序号宜用①……②……等表示。
9、论文讨论
对于论文讨论部分，要求重点阐述论文中新的发现、得出的结果与观点，但请勿作文献综述，不可重复在讨论中表达己叙述过的内容。对于论述应联系本论文的与研究结果，并应该与其所报告的相联系，当理由充足时，则可恰如其分地提出论文的建议或设想。
例如：“本结果与文献（2）结果相符”则应写成“本结果与文献[2]结果相符”。
10、参考文献
论文中的参考文献部分为极易出错的地方，医务人员在投稿时务必引起重视。
论文中的参考文献应只限作者阅读过、引用的近期公开出版的主要文献，外文文献限定为近5年内，中文文限 为近3年内，不宜采用过早的文献内容。文献顺序应按文中首次出现的次序依次编号，在正文右上角部分用圆括号注明，如“王书中，李国坚，等（）报 道”（（）用上标！应网页排版特殊性，本处暂无法列出，请注意！）。未公开发表的资料和内部刊物均不列入参考文献中。
参考文件具体格式
“参考文献”4个字应另起新段，所列文献按次序另起新段，具体采用格式如下：
期刊 作者（0～3个作者应全部列出，3个以上作者只写前3个（作者之间用“，”分隔开），在作者后面加“，等。”或者是“，et cd”）。文章标题，所引用的刊名，出版年；卷（期）：起页~结束页。
书籍名称 作者·书名·版本（第一版可不写）。出版地：出版者，年。起页~结束页。
1. 论文署名第一的就是第一作者，署第二第三的就是第二第三作者。一般看你的文章份量，如果份量足，可以署多个作者。国外一个多中心临床试验的文章可以挂100人。
2. 文章一般还有一个通讯作者，是指文章的所有权人和指导者。还有的有一个通信作者，指是的联系人。
3. 这个也可以由双方商量来确定排名，如果没有约定，一般是排在前面的为第一作者，排在第二名的为第二作者，余此类推。
扩展资料
发表论文，一般作者个数不限，但通常不多余6人。一般说来，排名第一就是第一作者，排名第二就是第而作者，排名第三就是第三作者，所以一般都写1个。但可以采用附注的方法，就是在作者的名字上加个标注，然后说明共同第二作者、共同第三作者的，常常共同的情况不多余2人；但这种情况不多见，一般出版方、会议组织方也不允许这样。
中级职称，应该是要求第一作者，很多职称评定都是要求参评的人员发表的文章必须是独作或者是第一作者，第二作者甚至第三作者的话，评审效果是很差的。
参考资料:百度百科 第一作者
临床上经常出现这样的病例，一位术后20多天的患者，其原发病已经治愈，但开始出现了发热、乏力、精神不振的症状，渐渐地呼吸功能变差了，胸片上也是白茫茫的一片，血培养报告里一个个加号甚是扎眼。于是乎，医生们使用抗生素治疗，结果收效甚微，病情继续恶化，终因多器官衰竭不治。
导致这一切的罪魁祸首就是多重耐药菌（MDROs，本意指具有多重耐药性的微生物，包括细菌、病毒、真菌、寄生虫等，但通常指细菌），其定义是对三类及以上的抗生素（如β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖甙类等）耐药。耐药性源自于细菌获得了能够抵御曾经对其有效的抗生素的变异基因，这种基因的变异，可以是自发获得的，也可以是本身的基因突变引起的。之所以出现耐药的主要原因是抗生素的使用，任何抗生素的使用都可以增加菌群的选择性压力，即杀灭易感菌株的同时促进耐药菌株的繁殖。而抗生素选择性压力是导致和加速耐药性产生的主要因素，包括不适当的选用抗菌药物、药物剂量或疗程不足及抗菌药物质量低劣等。
常见的多重耐药菌有以下几种：耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、超广谱β-内酰胺酶耐药菌（ESBLs）、耐万可霉素肠球菌（VRE）、耐万可霉素金葡菌（VRSA）、多重耐药性鲍曼不动杆菌（MRAB）、耐青霉素肺炎球菌（PRP）等。（具体MDROs发生耐药的机制详见文末扩展阅读。）
耐药性的分类
先天性耐药：其实在抗生素诞生之前，有些细菌对某些抗生素具有耐药性，比如嗜麦芽窄食单胞菌就对亚胺培南天然耐药，原因是其不含有亚胺培南的靶位，这是这个物种特有的，由物种的基因遗传属性所决定的（造物主：怪我喽？）。
获得性耐药：由于抗生素的滥用使得细菌拥有了耐药基因，大多是抗生素诱发的。而影响获得性耐药的发生率的因素为药物使用剂量、细菌耐药的自发突变率、耐药基因的转移状况。
MDROs的传播之旅
那么MDROs是如何传播的？我用一张图给大家展示一下：
究其原因，就是本该用于治疗感染的抗生素被滥用了！
四种减少细菌耐药的方法
1、建立细菌耐药监测系统：细菌耐药性监测虽然不是遏制耐药菌出现和蔓延的措施，但监测可以为控制耐药菌出现和蔓延提供信息，并检验控制措施的有效性；
2、合理应用抗生素：根据药敏试验选择合适的抗生素，在限制应用抗生素与经验性用药的同时，还要了解抗生素的时间和浓度依赖性，必要时需要策略性换药；
3、制止已出现的耐药基因播散根据日常耐药监测结果，隔离多重耐药菌患者；严格进行消毒及无菌操作；医护人员注意手卫生和医疗用品的消毒管理；
4、减少抗生素的动物运用。
总之，细菌的耐药性是耐药基因经过传代、转移、扩散以及不断变异等多种机制形成的，耐药基因在不同菌株间传播是导致耐药性播散和难以预测的重要原因。深入研究细菌耐药机制，可加强对菌群的了解；研究耐药菌株产生和传播机制，有利于抗菌药物的合理使用和新药的开发。对临床医生来说，应当掌握细菌的耐药机制，合理用药，制定出相应的临床对策和设计合理的给药方案，以达到良好的抗菌作用，降低不良反应发生率，同时提高患者的顺应性，减轻患者的医疗负担，减缓耐药细菌的蔓延。
拓展阅读：细菌耐药的四大机制
1、产生药物失活酶（钝化酶）：有些细菌会产生钝化酶与药物发生反应，使药物失去活性，典型的例子就是ESBLs。
2、改变靶位蛋白：细菌通过突变形成不能结合抗生素的靶位蛋白，或者即使结合也能保持其功能的靶位蛋白，VRE和MRSA就属于这类。
3、改变细胞膜渗透性：细菌使膜孔蛋白丢失或者形成生物膜阻碍抗生素的摄入，比如铜绿假单胞菌及其他革兰阴性菌通过改变细胞壁水孔或外膜非特异性通道功能从而对广谱青霉素类和头孢菌素类耐药。
4、膜泵外排：细菌细胞膜成分改变可以形成一种ATP质子泵依赖的膜蛋白，通过耗能过程，将抗生素从菌体内排出，减少菌体的药物浓度，进而阻止药物作用于靶部位，现已发现5个家族、20多种外排泵。这是MRAB等大多数细菌产生多重耐药的原因。
后记：当我写完时，耳机里正好在放凯莉·克莱森的《Stronger》，如果用里面的歌词“What doesn’t kill you makes you stronger?”去问MDROs时，相信它们的回答一定是“Antibiotics！（抗生素！）”
[1] 党景东。浅析细菌耐药机制及控制对策[J].中国医药导刊，2011,13（7）： 1238-1239, 1245.
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在医学领域中，药学专业学生需要学习基础医学相关知识，成为社会需要的创新型药学人才。下文是我为大家整理的药学的论文 范文 的内容，欢迎大家阅读参考! 药学的论文范文篇1 试谈生物制药新技术发展分析 [摘 要]生物技术药物(biotech drugs)是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因(功能抗原学、生物信息学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的产业。 文章 分析了通过生物制药新技术的创立，可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机遇与速度。 [关键词]生物 制药 新技术 探析 生物技术药物(biotechdrugs)或称生物药物(biopharmaceutics)是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因(功能抗原学、生物信息学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的产业。 一 生物制药技术 目前生物制药主要集中在以下几个方向： 1、肿瘤。 在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美元。肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后10年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤(如应用γ-干扰素基因治疗骨髓瘤)。基质金属蛋白酶抑制剂(TNMPs)可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3种化合物进入临床试验。 2、神经退化性疾病。 老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF-1已进入Ⅲ期临床。神经生长因子(NGF)和BDNF(脑源神经营养因子)用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入Ⅲ期临床。美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。中风症的有效防治药物不多，尤其是可治疗不可逆脑损伤的药物更少，Cerestal已证明对中风患者的脑力能有明显改善和稳定作用，现已进入Ⅲ期临床。Genentech的溶栓活性酶(Activase重组tPA)用于中风患者治疗，可以消除症状30%。 3、自身免疫性疾病。 许多炎症由自身免疫缺陷引起，如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。 4、冠心病。 美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1170亿美元。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocor′sReopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的延生。 基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可能，正在达到未来治疗学的新高度。转基因技术用于构造转基因植物和转基因动物，已逐渐进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋白酶抑制剂ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入Ⅱ，Ⅲ期临床。大量的研究成果表明转基因动、植物将成为未来制药工业的另一个重要发展领域。 二 生物制药发展分析 未来生物技术将对当代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域形成新领域。 生物学的革命不仅依赖于生物科学和生物技术的自身发展，而且依赖于很多相关领域的技术走向，例如微机电系统、材料科学、图像处理、传感器和信息技术等。尽管生物技术的高速发展使人们难以作出准确的预测，但是基因组图谱、克隆技术、遗传修改技术、生物医学工程、疾病疗法和药物开发方面的进展正在加快。 除了遗传学之外，生物技术还可以继续改进预防和治疗疾病的疗法。这些新疗法可以封锁病原体进入人体并进行传播的能力，使病原体变得更加脆弱并且使人的免疫功能对新的病原体作出反应。这些 方法 可以克服病原体对抗生素的耐受性越来越强的不良趋势，对感染形成新的攻势。 除了解决传统的细菌和病毒问题之外，人们正在开发解决化学不平衡和化学成分积累的新疗法。例如，正在开发之中的抗体可以攻击体内的可卡因，将来可以用于治疗成瘾问题。这种方法不仅有助于改善瘾君子的状况，而且对于解决全球性非法毒品贸易问题具有重大影响。 各种新技术的出现有助于新药物的开发。计算机模拟和分子图像处理技术(例如原子力显微镜、质量分光仪和扫描探测显微镜)相结合可以继续提高设计具有特定功能特性的分子的能力，成为药物研究和药物设计的得力工具。药物与使用该药物的生物系统相互作用的模拟在理解药效和药物安全方面会成为越来越有用的工具。例如，美国食品药物管理局(FDA)在药物审批的过程中利用DennisNoble的虚拟心脏模拟系统了解心脏药物的机理和临床试验观测结果的意义。这种方法到2015年可能会成为心脏等系统临床药物试验的主流方法，而复杂系统(例如大脑)的药物临床试验需要对这些系统的功能和生物学进行更为深入的研究。 药物的研究开发成本目前已经高到难以为继的程度，每种药物投放市场前的平均成本大约为6亿美元。这样高的成本会迫使医药工业对技术的进步进行巨大的投资，以增强医药工业的长期生存能力。综合利用遗传图谱、基于表现型的定制药物开发、化学模拟程序和工程程序以及药物试验模拟等技术已经使药物开发从尝试型方法转变为定制型开发，即根据服药群体对药物反应的深入了解会设计、试验和使用新的药物。这种方法还可以挽救过去在临床试验中被少数患者排斥但有可能被多数患者接受的药物。这种方法可以改善成功率、降低试验成本、为适用范围较窄的药物开辟新的市场、使药物更加适合适用对症群体的需要。如果这种技术趋于成熟，可以对制药工业和健康 保险 业产生重大影响。 三 结语 总之，综合多学科的努力，通过新技术的创立可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机遇与速度。因为这些手段可以寻找快速鉴定药物作用的靶，更有效地发现更多新的先导物化学实体，从而为发明新药提供更加广阔的前景。 参考文献 [1] 邱芳菊，谈对制药新技术的探析，论文网，2009，08. 药学的论文范文篇2 浅谈我国生物制药产业现状分析及发展战略 【摘要】 本文对我国生物制药产业现状及发展战略进行了研究。指出了我国生物制药产业突出的问题，比如创新研发不足，融资的 渠道 不畅，混乱的产业格局。针对出现的问题，提出了相应的解决方法，有仿制、创新并举，拓宽融资的渠道，进行标准化的管理。全文结构紧凑，希望可以促进相关问题的研究。 【关键词】 生物制药;发展;创新 近20年来，以酶工程、细胞工程、发酵工程、基因工程为代表现代的生物技术得到了迅猛的发展，并日益改变和影响着人们的生活和生产方式。自上世纪的90年代以来，随着基因组等重大技术突破使生物技术产业化的进程明显的加快。当前，有三分之二的生物技术成果被应用于医药行业，用以对传统医药学进行改良或开发特色新药，由此引起医药工业重大的变革。 1 我国的生物制药业现状 总体概述 我国的生物制药业起步比较晚，经过20多年的发展，基因工程药物作为核心研制、开发与产业化己具备了一定的规模。当前我国注册生物技术类公司有400多家，已经取得基因工程类药物试产或者生产批文企业占到四分之一，主要分布于一些经济发达省、市及地区，比如北京、上海、浙江、广东、山东、江苏等地。近十几年来，我国开发了一大批新特效类药物，大大解决过去使用常规方法不能够生产或生产成本非常昂贵药品生产技术的问题，这些药品可分别用来防治诸如遗传性、心脑肺血竹、免疫性、肿瘤、内分泌之类严重威胁到人类健康疑难病症，并且在避免毒副等作用明显要优于传统类药品。 突出的问题 创新研发不足 在加入世界贸易组织以后，中国必须要遵守《同贸易有关知识产权协议》，于专利期内如果仿制某类新药，开发一方有权索要4- 10亿美金赔款。国际的大型生物制药类企业，研发的费用可占到销售收入20%以上，在这个方面我国的生物制药行业长期处在弱势的情况。 引发国内生物的制药业缺乏创新原因就在生物制药类企业于研发思想意识上比较落后，新药的研发过程沿用了学术工作方式，先从文献索引开始，在实际上仍然是走一条模仿的道路，缺少原创性。在一方面，科技研究所研究成果，多数还沉淀于实验室或保险柜;另一方面，比较于产品的创新，企业更加注重于现有产品改革及提高。这样的结果就是，创新的成果市场的转化率很低，离产业化、规模化的需求仍有非常大的距离。 融资的渠道不畅 作为高新技术类行业，生物制药的产业特点决定它需要前期资本的投入很大，因此除了企业的自身盈利积累及政府的资助以外，资本融通问题就变得至关重要。风险投资机构在生物制药投资方面发挥着重要的作用，但是因为投资的收益不理想，最近几年来投资大幅减少，由全面投资转变为重点投资。因为风险投资的明显导向作用，引起其他方面投资纷纷的缩水，这都严重阻碍我国的生物制药业发展。 混乱的产业格局 我国的生物制药业未形成一定的格局，产品生产进入了壁垒期。国内企业于市场风险的估计不足，对于一些国外畅销类产品，生产能力严重过剩，引发整个市场低水平的恶性竞争。除最初几个产品先上市企业得到盈利以外，大多企业难以获得大的毛利率，在些甚至处在亏损的边缘。 2 我国生物制药产业发展战略 仿制、创新并举 制药行业里能销售真正有价值产品只有一种:就是患者使用药物。创新不仅仅是个学术过程，更是个商业过程，企业创新首先应当从需求开始，进而寻找满足此种需求功能，由功能来确认技术构思，由技术构思来考虑技术方案，这样就可降低产品研发技术上的风险。在制药业方面，产业链分成上游创新的阶段、中游物质的分离阶段、产品的加工阶段、下游的 营销策划 阶段及渠道分销等。而生物药品研究开发的方式应该趋向一体化，从研究试验到生产到市场整个的过程要实行一体化，创建企业、研究机构一体化联合体，于技术、资金、市场、人才与管理互动式发展，相互渗透。 拓宽融资的渠道 公开的资本市场里融资可为产品处于成熟的阶段生物制药类企业提供资本的渠道，但对大部分处于初创期或种子期的企业由于缺少稳定的现金、现实商品化的产品、可靠偿债的能力，难以从间接的资本市场来获得支持(比如银行类金融机构提供债权性的资本)，并且高额的负债所产生沉重利息负担会极大制约企业后继的发展。 国外风险基金在逐渐地进入中国，包含大型生物制药公司和技术公司在内跨国企业使用联盟等方式对我国的生物制药类企业进行投资，及我国自身的私募基金、风险基金等发展，还有呼之欲出创业板，于我国生物制药类产业发展将会起到强大推动作用。我国的生物制药类企业只有增强项目的运作能力，才会有效地融合金融和生物制药技术，形成围绕企业成长的全面的发展链，进而构成项目运作良好的循环。 进行标准化的管理 国际贸易中，欧美发达国家凭借自身的经济、技术优势，制定苛刻的技术法规、技术标准和技术认证的制度，于发展中国家出口交易产生极大限制作用。医药的贸易也成为欧美国家使用技术壁垒里最频繁领域之一。国内的制药企业环境安全上的意识还很薄弱，实行国际认证企业的数目也极少，这都会在以后的我国医药产品出口上形成“技术壁垒”。为此，国内的生物制药类企业需清醒地认识到: 进行标准化的管理是国内生物制药类企业突破技术的壁垒，提高商品出口根本的途径。积极引进、培养熟悉国际规则又有制药的实践 经验 专家型的人才，进而使企业达到国际的先进水平。 参考文献 [1]董文政，张仕：生物制药业何时是艳阳天.中证网.2010(7).10―14 [2]中国统计年鉴.北京:中国统计出版社.2009(4).20―40。 [3]朱少杰，蔡茂森：论技术贸易壁垒的抑制效应和我国出口行业的对策.国际贸易问题.2008(7).8―11。 [4]令狐谱，黄速建：并购后整合:企业并购成败的关键因素.经济管理.2009(3).3―5 药学的论文范文篇3 浅谈药品不良反应与安全用药 摘要：近年来关于药物不良反应的报道和讨论比较多，已引起了各方面的注意。临床上对药品的要求不仅仅局限于对疾 病的治疗作用，同时也要求在治疗疾病的同时，所使用的药品应当尽可能少地出现药物不良反应(ADR)。根据WHO 报告 ，全球死亡人数中有近1/7的患者是 死于不合理用药。在我国，据有关部门统计，药物不良反应在住院患者中的发生率约为20%，1/4是抗生素所致。 每年由于滥用抗生素引起的耐药菌感染造成的 经济损失就达百亿元以上。药品不良反应[1]，是指合格药品在正常用法、规定剂量下出现的有害的和与用药目的无关的反应。随着医药科学的发展，临床上对药 品的要求不仅仅局限于防治作用，更注重使用过程中可能出现的不良反应，如何做好安全、有效的用药，已成为当务之急。合理用药始终与合理治疗伴行，是一个既 古老又新颖的课题，也是医院药学工作者永恒的话题。医院药学工作的宗旨是以服务患者为中心、临床药学为基础，促进临床科学用药，其核心是保障临床治疗中的 安全用药。目前公认的合理用药的基本要素：以当代药物和疾病的系统知识和理论为基础，安全、有效、经济及适当的使用药物。 【关键词】 合理的用药 引言： 随着社会的发展，如何安全、有效、合理的用药已成为社会关注的 热点 。近年来关于药物不良反应(adverse drug reaction，adr)的报道和讨论比较多，已引起了各方面的注意。临床上对药品的要求不仅仅局限于对疾病的治疗作用，同时也要求在治疗疾病的同时，所使用的药品应当尽可能少地出现adr。根据who报告，全球死亡人数中有近1/7的患者是死于不合理用药[1]。在我国，据有关部门统计，药物不良反应在住院患者中的发生率约为20%，1/4是抗生素所致。每年由于滥用抗生素引起的耐药菌感染造成的经济损失就达百亿元以上[2]。 合理用药始终与合理治疗伴行，是一个既古老又新颖的课题，也是医院药学工作者永恒的话题。医院药学工作的宗旨是以服务患者为中心、临床药学为基础，促进临床科学用药，其核心是保障临床治疗中的安全用药。目前公认的合理用药的基本要素：以当代药物和疾病的系统知识和理论为基础，安全、有效、经济及适当的使用药物[2]。 下面结合临床工作实践，并结合文献，浅谈一下临床常见的药品不良反应与安全用药问题。 一、抗生素滥用，导致药物的不合理应用 现如今医疗纠纷频发、医源性或药源性事件居高不下、医疗以及用药成本过高等，已成为多数国家、地区面临的问题，我国在这些方面也有许多相似之处。合理用药的实践步履艰难，进展迟缓，远未引起人们的足够重视。实际上，药物不良反应已成为危及人类健康的主要杀手，而抗生素的滥用现象在我国临床中已非常普遍。有资料表明，我国三级医院住院患者抗生素使用率约为70%，二级医院为80%，一级医院为90%[3]。抗生素的滥用，不仅使药物使用率过高、导致医药费用的急剧上涨，同时也给临床治疗上带来了严重的后果。现在，很少有医生对抗生素进行过系统、全面的了解，使用的盲目性很大，在选择抗生素时不加思考，不重视病原学检查，迷恋于“洋、新、贵”，盲目的大剂量使用广谱抗生素，或几种抗菌药同时应用，致使大量耐药菌产生，使难治性感染越来越多，医疗费用也越来越高。临床上很多严重感染者死亡，多是因为耐药感染使用抗生素无效引起的。adr以抗生素位居首位。 比如说上呼吸道感染,有90%以上是由病毒引起的，但临床上使用抗生素的却不在少数。滥用的后果是在宏观上造成细菌的抗药性增强，抗生素的效力降低 甚至丧失，最终导致人类无药可用;在微观上会对患者的身体造成药源性损害。由于人体内部有许多菌群，正常情况下他们相互制约，形成一种平衡，抗生素的滥用就可能对某些有益菌群造成破坏，使一些有害菌或病毒乘虚而入导致二重感染甚至死亡。另外，临床分科过细，医师缺乏正确的抗菌药物知识;正确的药品信息获取困难;医师缺乏全面的药学知识等，也是导致用药错误的重要原因。长时期以来，人们已经习惯把抗生素当作家庭的常备药，稍微有些头痛脑热就服用;而有一些患者主动要求用好药、贵药，就更造成了资源浪费和细菌耐药的发生。 由此看出，合理用药不仅仅是医学问题，也不仅仅是临床医师需要注意的问题。要真正做到合理用药，医生、患者、药师、药品管理部门需要互相协作才能得以实现。 二、提高自我保护意识，防止药品不良反应的发生 导致adr的原因十分复杂，而且难以预测。主要包括药品因素、患者自身的因素和其他方面的因素。 药品因素 (1)药物本身的作用：如果一种药有两种以上作用时，其中一种作用可能成为副作用。如：麻黄碱兼有平喘和兴奋作用，当用于防治支气管哮喘时可引起失眠。(2)不良药理作用：有些药物本身对人体某些组织器官有伤害，如长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、黏膜出现瘀点、瘀斑。(3)药物的质量：生产过程中混入杂质或保管不当使药物污染，均可引起药物的不良反应。(4)药物的剂量：用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。(5)剂型的影响：同一药物的剂型不同，其在体内的吸收也不同，即生物利用度不同，如不掌握剂量也会引起不良反应。 患者自身的原因 (1)性别：药物性皮炎男性比女性多，其比率约为3∶2;粒细胞减少症则女性比男性多。 (2)年龄：老年人、 儿童 对药物反应与成年人不同，因老年人和儿童对药物的代谢、排泄较慢，易发生不良反应;婴幼儿的机体尚未成熟，对某些药较敏感也易发生不良反应。调查发现，现60岁以下的人，不良反应的发生率为(52/887)，而60岁以上的老年人则为(113/713)[4]。 (3)个体差异：不同人种对同一药物的敏感性不同，而同一人种的不同个体对同一药物的反应也不同。(4)疾病因素：肝、肾功能减退时，可增强和延长药物作用，易引起不良反应。 其他因素 (1)不合理用药：误用、滥用、处方配伍不当等，均可发生不良反应。 (2)长期用药：极易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。 (3)合并用药：两种以上药物合用，不良反应的发生率为，6种以上药物合用，不良反应发生率为10%，15种以上药物合用，不良反应发生率为80%[5]。 (4)减药或停药：减药或停药也可引起不良反应。例如治疗严重皮疹，当停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。 各种药品都可能存在不良反应，中药也不例外，只是程度不同，或是在不同人身上发生的几率不同。出现药品不良反应时也不必过于惊慌，患者用药时，一定要仔细阅读 说明书 ，如果出现了较严重或说明书上没有标明的不良反应，要及时向医生报告。 三、怎样做到安全用药 (1)不能轻信药品 广告 。有些药品广告夸张药品的有效性，而对药品的不良反应却只字不提，容易造成误导。 (2)不要盲目迷信新药、贵药、进口药。有些患者认为，凡是新药、贵药、进口药一定是好药，到医院里点名开药或在不清楚自己病情的情况下就到药店里自己买药，都是不恰当的。 (3)严格按照规定的用法、用量服用药物。用药前应认真阅读说明书，不能自行增加剂量，特别对于传统药，许多人认为多吃少吃没关系，剂量越大越好，这是不合理用药普遍存在的一个重要原因。 (4)药品消费者应提高自我保护意识，用药后如出现异常的感觉或症状，应停药就诊，由临床医生诊断治疗。这里需要告诫药品消费者的是，有些人服用药品后出现可疑的不良反应，不要轻易地下结论，要由有经验的专业技术人员认真地进行因果关系的分析评价。 随着人们对健康和生活质量问题的日益关注，药品不良反应的危害已经越来越引起全社会的重视。国家正在建立、健全药品不良反应监测报告制度，尽量避免和减少药品不良反应给人们造成的各种危害。因此，人们应抱着无病不随便用药，有病要合理用药，正确对待药品的不良反应的态度，正确的服用药物和保管药物，不断提高用药水平，从而达到真正的安全、有效、经济、适当地合理用药。 参考文献 1 徐年卉，林国生，付洁，等.合理应用抗菌药物管理工作的经验探讨.中华医院感染学杂志，2014，12(2):143-144. 2 唐镜波.合理用药的评价与实践要点.全军临床合理用药研讨班论文摘要汇编，1990，64. 3 刘振声，金大鹏，陈增辉.医院感染管理学.北京：军事医学科学出版社，2014，314. 4 孙定人.药物不良反应，第2版.北京：人民卫生出版社，1998，103. 猜你喜欢： 1. 电大药学论文范文 2. 药学论文范文 3. 大专药学毕业论文范文 4. 药学毕业论文范文 5. 药学大专毕业论文范文