肺小细胞癌的治疗:化疗+Vm26，化疗时必须配合中药双灵固本散，保护白细胞，减轻毒副反应．
血清肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的问题综论文
【 摘要 】 目的 探讨血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）联合检测在肺癌诊断中的临床应用价值。方法 68例肺癌患者为肺癌组， 65例健康体检者为对照组， 采用微粒子化学发光法检测血清中CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量， 并比较肿瘤标志物单独或联合检测肺癌的灵敏度、特异度和准确度。结果 肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量均明显高于对照组（P<）， 4种肿瘤标志物联合检测的灵敏度为81%， 准确度为86%， 明显高于单独检测， 差异具有统计学意义（P<）。结论 血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA检测在肺癌诊断中具有临床应用价值， 联合检测可提高诊断的灵敏度和准确度， 且具有较好的特异度， 有助于提高肺癌的检出率。
【关键词】 肺癌；肿瘤标志物；联合检测
目前， 肺癌的发病率和死亡率均位于我国恶性肿瘤之首[1]。肺癌早期发现和治疗具有重要的临床意义。血清肿瘤标志物不仅可用于肿瘤诊断， 并且对肿瘤分期、疗效及预后判断有重要的临床价值[2]， 但单项检测肿瘤标志物具有局限性， 本文通过检测CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA这4种肿瘤标志物在肺癌患者血清中的表达， 探讨肿瘤标志物在肺癌诊断中的应用价值及联合检测的意义。现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选择2011年7月～2013年12月在本院住院治疗的肺癌患者68例为肺癌组， 男39例， 女29例， 平均年龄（±）岁， 经病理组织学检查确诊为鳞癌的27例， 腺癌24例， 小细胞肺癌17例， 同期健康体检者65例为对照组， 男37例， 女28例， 平均年龄（±）岁。两组一般资料比较， 差异无统计学意义（P>）， 具有可比性。
1. 2 检测方法 采集受检者清晨空腹静脉血4 ml， 及时分离血清， 采用微粒子化学发光法， 用深圳新产业PLUS200仪器及配套试剂检测CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA水平， 严格按仪器标准操作规程及试剂说明书操作， 检测当日室内质控均再控。正常参考区间分别为CEA 0～5 ng/ml， CYFRA21-1 0～7 ng/ml， NSE 0～10 ng/ml， SCCA 0～ ng/L。
1. 3 阳性判定标准 单项检测时以结果大于正常参考区间上限为阳性， 联合检测时4种肿瘤标志物中有一项为阳性即判定为阳性。
1. 4 统计学方法 采用统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 组间比较采用t检验；计数资料以百分率（%）表示， 组间比较采用χ2检验。以P<为差异有统计学意义。按照标准公式计算肿瘤标志物对肺癌诊断的灵敏度、特异度和准确度。灵敏度=真阳性/（真阳性+假阴性）×100% ；特异度=真阴性/（真阴性+假阳性）×100%；准确度=（真阳性+真阴性）/（真阳性+假阳性+真阴性+假阴性）×100%。
2 结果
2. 1 4种血清肿瘤标志物含量比较 肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量均明显高于对照组， 差异均有统计学意义（P<）。见表1。
2. 2 不同病理组织类型肺癌患者4种血清肿瘤标志物阳性率比较 CEA在肺腺癌中的阳性率高于鳞癌和小细胞肺癌（P<）；cyfra21-1在3种肺癌中的阳性率均较高， p="">）；NSE在小细胞肺癌中的阳性率高于鳞癌和腺癌（P<）；SCCA在鳞癌中的阳性率高于腺癌和小细胞肺癌（P<）。4项联合检测的阳性率均高于单项检测。见表2。
2. 3 4种肿瘤标志物单项和联合检测用于诊断肺癌的灵敏度、特异度和准确度 4种肿瘤标志物单独用于诊断肺癌时， 灵敏度最高的是CYFRA21-1（56%）， 最低的.是CEA （29%）， 4种指标联合检测后灵敏度可达81%， 4种肿瘤标志物联合检测的灵敏度、准确度均明显高于各项单独检测， 差异有统计学意义（P<）。联合检测后特异度略有下降， p="">）。见表3。
3 讨论
肺癌是一种恶性肿瘤。近年来， 虽然临床肿瘤诊断和治疗学有着很大的进展， 但肺癌的死亡率仍然居高不下[3]， 肺癌的诊断除影像学、细胞学和组织病理学以外， 肿瘤标志物的检测也是一种主要方法。肿瘤标志物主要是指在血液、体液及组织中可检测到的与肿瘤相关的物质， 这些物质达到一定的水平时能揭示某些肿瘤的存在， 肿瘤标志物在肿瘤发生明显影像学改变之前就可以通过血清学方法检测出来， 为肿瘤的早期诊断、早期治疗提供了一个新的途径。由于肺癌组织病理的多样性， 同种病理组织细胞的异质性和肿瘤生物学行为的复杂性， 多种肿瘤标志物联合检测不失为一种能有效提高肺癌检出率的手段[4]。
CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原， 也是最早被发现的肿瘤标志物之一， 在肿瘤的发生和转移过程中有十分重要的作用[5]。肿瘤状态时， 癌细胞分泌CEA进入血液和淋巴循环， 因此肿瘤患者血清中CEA含量可见不同程度的升高。本研究表明， 肺癌患者血清CEA水平明显高于健康对照组， 并且在肺腺癌中的阳性率达到75%， 在鳞癌和小细胞肺癌中的阳性率较低， 分别为26%和24%， 因此CEA可作为肺腺癌的辅助性诊断指标之一。
NSE是一种糖酵解酶， 为烯醇化酶的同工酶， 存在于中枢、周围神经组织和神经外胚层起源的恶性肿瘤中， 小细胞肺癌是一种神经内分泌起源的肿瘤， NSE作为小细胞肺癌的血清肿瘤标志物具有较高的敏感度和特异度[6]。本研究结果显示NSE在小细胞肺癌中的阳性率为71%， 在鳞癌和腺癌中的阳性率较低， 分别为22%和25%， 也证明了NSE在鳞癌和腺癌的诊断中意义较低， 可作为小细胞肺癌的辅助性诊断指标之一。
CYFRA21-1是细胞角蛋白19的片段， 为正常及恶性的上皮细胞支架蛋白， 主要分布在单层上皮细胞， 在上皮组织来源的肿瘤组织中的含量明显增高， 是非小细胞肺癌较敏感的肿瘤标志物[7]。本研究观察到CYFRA21-1在肺鳞癌中的阳性率为78%， 其次是肺腺癌， 阳性率为54%， 在小细胞肺癌中的阳性率很低， 与文献报道一致。
SCCA为鳞状细胞癌相关抗原， 是用单克隆技术从肿瘤相关抗原TA4提纯出的一个糖蛋白片段， 本研究观察到SCCA在肺鳞癌中的阳性率为67%， 在腺癌和小细胞癌中的阳性率均较低。
本研究结果显示4种肿瘤标志物在肺癌患者血清中的含量均明显高于健康对照组， 差异具有统计学意义（P<）， 表明这4种肿瘤标志物的检测在肺癌的临床诊断中均有一定的应用价值。但单项检测的阳性率均不高， CEA仅在肺腺癌中阳性率较高， NSE可作为小细胞肺癌的辅助性诊断指标之一， CYFRA21-1在肺鳞癌中的阳性率较高， SCCA是具有较好特异度的鳞癌标志物。而这4种肿瘤标志物联合检测后在各组织类型的肺癌中均具有较高阳性率。研究也表明， 它们作为单一诊断指标应用于临床具有一定的特异性， 但灵敏度和准确度均不理想， 联合检测后提高了灵敏度和准确度， 有利于肺癌的早期诊断和治疗。
参考文献
[1]代敏， 任建松， 李霓， 等.中国2008年肿瘤发病和死亡情况估计及预测 . 中华流行病学杂志， 2012， 33（1）：57-61.
[2]Hu W， Chen H， Shi Z， et al. Dual signal amplification of surface plasmon resonance imaging for sensitive immunoassay of tumor marker. Anal Biochem， 2014， 4（453）：16-21.
[4]陈建忠， 顾利江. 肺癌患者血清CEA、NSE、CA19-9、VEGF检测的临床意义.中国现代医生， 2011， 49（8）：28-29.
[5]Canbay E， Ishibashi H， Sako S， et al. Preoperative carcinoembryonic antigen level predicts prognosis in patients with pesudomyxoma peritonei treated with cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. World J Surg， 2013， 37（6）：1271-1276.
[6]Pujol JL ， Boher JM ， Grenier J， et al. Neuron specitic enolase and prognosisof non-small cell lung cancer： prospective study in 621 patients. Lung Cancer， 2001， 31（3）：221-228.
小细胞肺癌约占肺癌的20%，恶性程度高，倍增时间短，转移早而广泛，对化疗、放疗敏感，初治缓解率高，但极易发生继发性耐药，容易复发，治疗以全身化疗为主。
小细胞肺癌的病因
发病原因
吸烟是肺癌的主要危险因素，SCLC与吸烟关系密切。根据对1970-1999年世界范围内吸烟与肺癌的汇总分析，肺癌与吸烟强度(吸烟量)和持续时间呈正相关，与SCLC的关系最为明显。
发病机制
过去几十年中SCLC发生的分子机制的研究较多，提示SCLC的发生可能包含多种基因的参与。有研究认为抑癌基因p53、RB基因(视神经母细胞瘤基因)，癌基因Bcl-2基因、Myc基因， PI3K/AKT/mTOR信号转导途径等均与SCLC的发病有一定关系。
病理生理
一般认为小细胞肺癌起源于支气管粘膜或腺上皮内的Kulchitsky细胞(嗜银细胞)，属APUD瘤。也有人认为其起源于支气管粘膜上皮中可向神经内分泌分化的干细胞。小细胞肺癌是肺癌中分化最低，恶性程度最高的一 型。多发生于肺中央部，生长迅速，转移较早。光镜下，癌细胞小而呈短梭形或淋巴细胞样，胞浆少，形似裸核。癌细胞密集成群排列，由结缔组织加以分隔，有时癌细胞围绕小血管排列成团。电镜观察超微结构，瘤细胞胞浆中含有典型的轴样神经内分泌颗粒，但颗粒的量多少不等，并证明和5-HT及ACTH有关。从免疫 组织化学研究看，瘤细胞对NSE，5-HT，CgA，另有部分病例(10%)对Sy呈阳性反应，证明小细胞癌具有神经内分泌的功能。另外，在同一肿瘤中同 时对CK和EMA呈阳性免疫组织化学反应。
小细胞肺癌的症状
一、由原发肿瘤引起的症状和体征
（一）咳嗽：为常见的早期症状，多为刺激性干咳，当肿瘤引起支气管狭窄，可出现持续性、高调金属音咳嗽。咳嗽多伴少量黏液痰，当继发感染时可合并脓痰。
（二）咯血：多为痰中带血或间断血痰，少数因侵蚀大血管出现大咯血。
（三）胸闷、气短：肿瘤引起支气管狭窄，或肿瘤转移至肺门或纵隔淋巴结，肿大的淋巴结压迫主支气管或气管隆突。
二、肿瘤在胸腔内扩展所致的症状和体征
（一）胸痛：肿瘤直接侵犯胸膜、肋骨或胸壁，引起不同程度的胸痛。
（二）上腔静脉综合征：多为上腔静脉受压迫或较少见的腔内瘤栓阻塞所致，表现为颜面、颈部、上肢水肿，颈静脉怒张，胸前部淤血及静脉曲张，可伴头晕、头涨、头痛。
（三）咽下困难：肿瘤侵犯或压迫食道，引起吞咽困难。
（四）呛咳：气管食管瘘或喉返神经麻痹引起饮水或进食流质食物时呛咳。
（五）声音嘶哑：肿瘤直接压迫或转移致淋巴结压迫喉返神经（多为左侧）时出现。
（六）Horner综合征：位于肺上尖部的肺癌称为肺上沟癌（Pancoast癌）。
（七）肺部感染：由于肿瘤阻塞气道引起的、在同一部位可以呈反复发生的炎症，亦称作阻塞性肺炎。
三、肿瘤肺外转移引起的症状体征
（一）转移至淋巴结：锁骨上淋巴结转移多固定，质地坚硬，逐渐增大、增多、融合，多无痛感。
（二）转移至胸膜：引起胸痛、胸腔积液，胸腔积液多为血性。
（三）转移至骨：多呈隐匿经过，仅1/3有局部症状，如疼痛、病理性骨折。当转移至脊柱压迫脊髓神经根时，疼痛为持续性且夜间加重。脊髓内转移可于短时间内迅速出现不可逆的截瘫症候群。
（四）转移至脑：可由于颅内病灶水肿造成颅高压，出现头痛、恶心、呕吐的症状。也可由于占位效应导致复视、共济失调、颅神经麻痹、一侧肢体无力甚至偏瘫。
（五）转移至心包：可出现心包积液，甚至出现心包压塞的表现，呼吸困难，平卧时明显，颈静脉怒张，血压降低，脉压差缩小，体循环淤血，尿量减少等。
（五）转移至肾上腺、肝脏等部位，引起局部周围脏器功能紊乱。
四、肿瘤肺外表现及全身症状：肿瘤肺外表现包括非特异性全身症状，如乏力、厌食、体重下降。
小细胞肺癌的检查
胸部X线检查，是最简单易行，且廉价的检查方法。
胸部CT：能显示普通X线检查所不能发现的病变，显示肺门淋巴结及纵隔内受累的范围及程度。
核磁共振成像（MRI）：在发现肺部小病灶方面不如CT，但可较明显显示肿瘤与大血管之间的关系。在明确有无颅内转移时，增强MRI为首选。
正电子发射计算机体层扫描（PET）：全身PET在确定肺内肿块、淋巴结或远处转移方面精确性明显高于CT及放射性核素骨扫描。
痰细胞学检查：阳性率与肿瘤所在的部位、大小，痰的质量、是否并发感染等有关，中心型肺癌检出率较高，但难以明确类型，目前已不推荐应用。
纤维支气管镜：可以观察肿瘤的位置、大小及支气管腔内浸润范围，并取得组织行病理学检查。气道内超声是一项新技术，对于仅有气道受压而无腔内肿物的病变，此检查可以帮助明确病变范围，提高透壁活检的准确性。
经皮穿刺肺活检：在CT引导下完成，活检阳性率高达90%，若肿瘤含大部分坏死区则常呈假阴性。
纵隔镜：对于常规方法难以确诊的可考虑纵隔镜活检，对上纵隔淋巴结转移或前纵隔淋巴结侵犯的诊断意义较大。
胸腔镜和开胸活检：对难以确诊的周围型病变、纵隔病变或胸膜病变可考虑胸腔镜或开胸探查活检。
浅表淋巴结超声：SCLC易转移至锁骨上淋巴结，超声扫查颈部、锁骨上、腋窝等处确定淋巴结转移分期。
腹部超声、CT或MRI：肝脏及肾上腺是SCLC容易转移的部位，初诊患者应行腹部影像学检查明确分期。
头颅增强MRI：增强MRI对脑转移灶较CT更为敏感。
全身骨扫描：全身骨扫描提示高代谢的部位，应仔细询问病史、结合MRI确定是否为转移。
肿瘤标记物检查：主要标记物为NSE、CEA、SCC、CYFR21-1等，缺乏特异性，对病情监测有一定参考价值。
小细胞肺癌的治疗
小细胞肺癌的治疗以化疗为主，可以联合或序贯以放疗，对于不到5%的仅限于肺实质内的早期患者考虑手术治疗。局限期 SCLC以同步放化疗或化疗、放疗序贯治疗为主，同步放化疗优于序贯治疗，同步放化疗应尽早，并应给予预防性全脑放疗，预防性全脑放疗对生存的益处显著。广泛期SCLC以化疗为主，择期行局部或转移灶治疗。
手术治疗
按照TNM分期T1-2N0M0的患者经纵隔镜或外科分期证实者可行手术切除，即使是达到完全切除的患者术后亦需行化疗。
药物治疗
单药方案，1990s以前针对许多药物单药对SCLC的疗效的研究较多。
2000年以前多个在SC LC广泛期患者中进行的III期临床研究证实了EP方案、CAV方案等在延长生存方面较单药所具有的优势。目前推荐的一线化疗方案主要是联合化疗方案，如下：
EP方案：依托泊甙 联合 顺铂。
CAV方案：环磷酰胺(CTX)+阿霉素(ADM)+长春新碱(VCR)1。
伊立替康 联合 顺铂。
一线后可考虑选用托泊替康、紫杉类及氨柔比星等。
放射治疗
可分为根治性和姑息性治疗两种，剂量 60-70Gy/2Gy/f。
小细胞肺癌的饮食
肺癌吃哪些食物对身体好：
(1)宜多食具有增强机体免疫、抗肺癌作用的食物，如薏米、甜杏仁、菱、牡蛎、海蜇、黄鱼、海龟、蟹、鲎、蚶、海参、茯苓、山药、大枣、乌梢蛇、四季豆、香菇、核桃、甲鱼。
(2)咳嗽多痰宜吃白果、萝卜、芥菜、杏仁、橘皮、枇杷、橄榄、橘饼、海蜇、荸荠、海带、紫菜、冬瓜、丝瓜、芝麻、无花果、松子、核桃、淡菜、罗汉果、桃、橙、柚等。
(3)发热宜吃黄瓜、冬瓜、苦瓜、莴苣、茄子、发菜、百合、苋菜、荠菜、蕹菜、石花菜、马齿苋、梅、西瓜、菠萝、梨、柿、橘、柠檬、橄榄、桑椹子、荸荠、鸭、青鱼。
(4)咯血宜吃青梅、藕、甘蔗、梨、棉、海蜇、海参、莲子、菱、海带、芥麦、黑豆、豆腐、荠菜、茄子、牛奶、鲫鱼、龟、鲩鱼、乌贼、黄鱼、甲鱼、牡蛎、淡菜。
(5)宜吃减轻放疗、化疗副作用的食物：鹅血、蘑菇、鲨鱼、桂圆、黄鳝、核桃、甲鱼、乌龟、猕猴桃、莼菜、金针菜、大枣、葵花籽、苹果、鲤鱼、绿豆、黄豆、赤豆、虾、蟹、银豆、泥鳅、塘虱、鲩鱼、马哈鱼、绿茶、田螺。
(6)每日进食水果、蔬菜、粗制谷类；
肺癌最好不要吃哪些食物：
(1)戒除吸烟，这是预防肺癌最有效的方法；
(2)少饮烈性酒；
(3)不吃霉烂变质食物，少食腌制食品；
(4)进食时，应细嚼慢咽，不食过烫食物；
小细胞肺癌的预防
疾病预后
局限期平均生存(MS)12-20个月，5年生存率(SR)10-20%;广泛期MS 7-12个月，5年SR小于2%。
疾病预防
肺癌的预防胜于治疗，主要分为三级预防。一级预防针对健康人群，主要包括不吸烟，远离二手烟污染。尽量避免室外空气污染、厨房油烟。选用环保型装修材料。营养均衡，多食谷物、蔬菜、水果。保持乐观、积极的生活态度，提高心理适应力。二级预防早诊、早治针对高危人群，主要针对40岁以上长期吸烟者，吸烟20年以上，20岁以下开始吸烟机每天吸烟20支以上，经常接触煤烟、煤焦油和油烟者，接受过量放射线照射者(采矿者等)、慢性咳嗽、痰中带血者及有肺癌家族史者。高危人群最好能每年定期全面体检，有条件的行CT检查。如出现刺激性咳嗽、血痰火咯血等症状应及时医院就诊。三级预防即康复性预防，肺癌患者应遵医嘱按期到医院复查。
此外，相关数据显示，吸二手烟亦是肺癌的重要危险因素，在不吸烟却患非小细胞肺癌的人群中大约有25%的人群是由吸二手烟引起的。因此，拒绝抽烟在一定程度上能使自己与他人远离恶性肺癌。
《肺癌现代治疗》主编，出版；《肺癌诊治规范》主编，1989年出版，1991年第21版；《肺癌诊治规范》主编，1989年出版；《小细胞肺癌的手术预后》论文，发表于《中华医学杂志》1982年61（2）：75；《现代肺癌治疗》主编，1997年上海第一医科大学出版社；《肺癌》丛书主编，2003年国家医学监督管理局出版社；《化疗结合手术多学科治疗局限期小细胞肺癌》学术论文，发表于《中华结核和呼吸病杂志》1987年10：129等。
三级淋巴结构（TLS，也称为异位淋巴组织/器官）是在非淋巴组织中发现的淋巴组织结构。TLS可在炎症组织中发生，并与慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病和癌症有关。因此，TLS作为肿瘤免疫调节和肿瘤治疗的有利手段，受到了肿瘤患者的关注。 三级淋巴结构可以看成是一个在架构在成纤维细胞网络上的淋巴细胞聚集体，包含两个重要的结构区域—T细胞区和（滤泡）B细胞区。成熟的三级淋巴结构被定义为存在有生发中心（Germinal centre，GC），GC内含有T滤泡辅助细胞和滤泡状树突细胞，并且与B细胞紧密联系。
异位淋巴组织生成的起始阶段是由一种局部炎症微环境驱动的，主要参与的免疫细胞包括：分泌IL-17的CD4+细胞，、NK细胞、中性粒细胞、γδT细胞和ILC3等。 这些免疫细胞与成纤维细胞、血管周围成纤维细胞、间充质细胞和间质细胞形成紧密连接，释放细胞因子如IFN-γ、IL-1β、TNF等。这些细胞因子促进粘附分子表达以及趋化因子（即CXCL12、CXCL13、CCL19和CCL21）释放，创建淋巴结构形成的基础空间环境。
释放的趋化因子，招募趋化T细胞，B细胞等更多的免疫细胞至炎症局部三级淋巴器官形成空间，基质细胞等持续释放淋巴细胞存活细胞因子等（BAFF，IL-7，CXCL12），支持迁移过来的淋巴细胞持续存活，活化，增殖形成异位淋巴器官。
激活的B细胞和T细胞释放LTα1β2，驻留的间质细胞、浸润巨噬细胞、树突状细胞和其他实质细胞产生的趋化因子（CCL19/21，CXCL12/13），FDCs促进生发中心形成，高亲和力抗体产生。B细胞也产生FDCs分化需要的 LTα1β2。
B细胞、T细胞和树突状细胞向三级巴组织的募集，激活内皮细胞的高内皮微静脉样表型。 在胚胎和新生儿时期，高内皮微静脉在所有次级淋巴器官中发育，对启动和维持免疫反应至关重要，因为它们从血液中提取幼稚和记忆淋巴细胞，并将它们输送到淋巴结内的抗原呈递细胞。
这些有助于淋巴细胞存活和/或增殖的细胞因子，自身抗体（Auto-Abs）等，为异位第三淋巴器官的维持创造一个生态位。
肿瘤内三级淋巴结构 (TLS) 的存在与积极的临床结果和对癌症免疫治疗的反应有关 。在这里，使用 空间转录组学来检查肾细胞癌 (RCC) 中 TLS 内 B 细胞反应的性质 。 B 细胞在 TLS区域中富集，在研究中可以识别所有 B 细胞成熟阶段朝向浆细胞 (PC) 的形成 。 B 细胞 repertoire 分析揭示了 在TLS 中的B细胞的克隆多样化、选择、扩增以及远处完全成熟的克隆型的存在。在 TLS+ 肿瘤中， 产生 IgG 和 IgA 的 PC 沿着成纤维细胞空间分布迁移到肿瘤bed中 。 TLS+ 肿瘤表现出高频率的产生 IgG 的 PC 和 IgG 染色和凋亡的恶性细胞，这表明具有抗肿瘤效应活性。Therapeutic responses and progression-free survival correlated with IgG-stained tumor cells in RCC patients treated with immune checkpoint inhibitors。因此， 肿瘤内 TLS 维持与免疫治疗反应相关的 B 细胞成熟和抗体产生，可能通过直接的抗肿瘤作用 。
在自身免疫性疾病、慢性感染、移植排斥和癌症中遭受慢性炎症和抗原持久性的组织中发现了三级淋巴结构 (TLS)。 肿瘤内 TLS 的存在和密度与许多癌症类型的良好预后相关 .
TLS 是在成纤维细胞网络上形成的有组织的淋巴样聚集体，包括一个 T 细胞区，其中成熟的树突细胞与 T 细胞接触，以及一个滤泡性 B 细胞区 。 成熟 TLS 的定义是存在包含 T 滤泡辅助 (Tfh) 细胞和与 B 细胞紧密接触的滤泡树突状细胞的生发中心 (GC) 。最近的证据支持这样的结论，即含有 GC 的成熟 TLS，而不是没有 GC 的早期 TLS，与肝细胞癌、肺鳞状细胞癌、结直肠癌和胰腺癌的临床益处相关。 GC的主要功能是产生记忆B细胞和分泌高亲和力抗体的 long-lived 浆细胞(PC) 。 B 细胞和 PC 转录组特征的高表达水平和高 PC 密度与几种癌症类型的较长存活率相关。在软组织肉瘤、黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和其他肿瘤中， B 细胞和成熟 TLS 的存在比 T 细胞更准确地预测了对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的治疗反应和存活率癌症类型 。 B 细胞和 PC 影响临床结果和对 ICI 反应的机制尚不清楚。尽管一些研究显示肿瘤内 B 细胞可以在某些癌症中产生针对肿瘤相关抗原的 IgG 和 IgA 抗体，但没有证据表明它们起源于肿瘤内发生的 B 细胞分化，特别是在 TLS 部位。
在目前的工作中， 解决了 TLS 作为 B 细胞原位成熟驱动因素、产生抗体的 PC 的作用以及它们对 ICI 反应的影响的问题 。 研究了肿瘤的空间分辨转录组结构透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 原发性肿瘤的微环境 (TME) 。通过关注 TLS 及其附近，展示了 B 细胞在不同成熟阶段的存在，支持 B 细胞反应的产生。分析证明了 B 细胞的体细胞超突变、克隆选择和扩增，以及 PC 产生的免疫球蛋白，表明肿瘤内部产生了完整的 B 细胞反应。此外， 发现 IgG 和 IgA 阳性 PC 沿着 CXCL12 阳性成纤维细胞轨道在肿瘤内迁移 。显示抗体（主要是 IgG）与肿瘤细胞结合，并且它们的存在与半胱天冬酶依赖性肿瘤细胞凋亡有关。在 IgG 染色的肿瘤细胞附近检测到呈现 caspase 3 活化的巨噬细胞表明它们可能是通过诱导 IgG 介导的肿瘤细胞死亡的效应物。最后，具有大量 IgG 阳性肿瘤细胞的患者对 ICI 反应表现出高反应率和更长的 PFS。
为了分析 TLS 对 TME 结构的影响，使用了 10X Genomics 的 Visium 空间转录组学技术。 它使用位于直径为 55 um 的点中的空间条形码寡核苷酸以空间分辨率测量完整的转录组。 这允许在多达 5,000 个spot中量化空间基因表达。
使用冷冻（n = 12）和 FFPE 切片（n = 12）对 24 个 ccRCC 原发性肿瘤进行空间转录组学 。在对切片进行 H&E 染色后，经验丰富的病理学家 (VV) 对每个肿瘤的整体组织以及 TLS 的存在和定位进行了注释 。下图显示了一个 TLS+ 冷冻切片肿瘤、一个 TLS+ FFPE 肿瘤和一个 TLS- 冷冻切片肿瘤。 碳酸酐酶9（蛋白质名称：CAIX，基因名称：Ca9）是ccRCC肿瘤细胞的标志物，在大多数ccRCC肿瘤中的表达与23/24肿瘤中的表达一致，并且在肿瘤切片中分布均匀 。使用微环境populations (MCP)-counter评估 TME 的免疫和基质细胞群的分布， 该counter从转录组谱估计细胞类型丰度 。在下图所示的 TLS+ 肿瘤中，B 细胞谱系（包含识别从幼稚细胞到 PC 的所有成熟步骤的基因）和 T 细胞（识别不同的 T 细胞群）基因特征优先在位于TLS 区域中表达 。这些肿瘤表现出 CD8 T 细胞特征的低表达，在 TLS 区域略有富集（p = ）。 TLS 中的单核细胞谱系特征略高（分别为 p = 和 p = ），而 NK 细胞更广泛地分布在整个肿瘤切片中。内皮细胞和中性粒细胞均匀分布，在 TLS 内得分较低）， 而在 TLS 区域发现成纤维细胞特征的高表达 。 TLS 肿瘤没有显示出这种有组织的模式，MCP counter 分析显示 B 谱系评分非常低且分散分布，以及其他免疫和基质特征的分散定位。这些不同的 TME 空间组织模式在 8 个 TLS+ 和 4 个 TLS- 冷冻切片肿瘤以及 10 个 TLS+ 和 2 个 TLS- FFPE 肿瘤中始终可以识别，这表明 TLS 与 B 谱系、T 细胞和成纤维细胞特征的表达有关.
为了确定 TLS 在肿瘤中的转录组学印记， 在冷冻切片的连续载玻片上通过三重 IF 标记 (CD20/CD3/PD-1) 确认了 H&E 定义的 TLS 位置，表达分析IHC 对 FFPE 样品进行切片和 CD3/CD20 标记后，在 TLS 和肿瘤区域之间进行了差异基因 。通过留一法交叉验证对 4 个冷冻的 TLS+ 肿瘤进行了 TLS 印记markers的研究， 这是一种通过识别来自 3 个肿瘤的基因并在第四个肿瘤上验证它们来执行顺序排列的方法 。平均倍数变化超过 2 且调整后的 p 值低于 （Bonferroni 校正）的基因被考虑用于分析。在signature中选择了在至少 3 个 TLS+ 肿瘤中分别达到 曲线下面积 (AUC) 的基因，这导致了 29 个基因的 TLS imprint signature。该特征包括 12 个免疫球蛋白基因（IGHA1、IGHG1、IGHG2、IGHG3、IGHG4、IGHGP、IGHM、IGKC、IGLC1、IGLC2、IGLC3 和 JCHAIN）、5 个 B 细胞标志物（CD79A、FCRL5、MZB1、SSR4 和 XBP1）， 2 个 T 细胞标志物（TRBC2 和 IL7R）、2 个成纤维细胞标志物（CXCL12、LUM）、2 个补体蛋白编码基因（C1QA 和 C7），以及 CD52、APOE、PTLP、PTGDS、PIM2 和 DERL3 基因。这 29 个基因特征是 TLS imprint的标志物，在发现冷冻 TLS+ 肿瘤时的 AUC 范围为 至 ，而在其余冷冻 TLS+ 肿瘤的验证中，其 AUC 范围为 至 。该特征在 9/10 TLS+ 肿瘤中 AUC 范围为 至 的 12 个 FFPE 肿瘤上得到进一步验证，但一个样本的 AUC 为 且 TLS 印记特征表达较弱。发现该肿瘤缺乏 TLS 成熟度标志物，例如 CD23 和 BCL6，以及外周淋巴结寻址素阳性 (PNAd+) 高内皮小静脉 (HEV)。在 4 个冷冻和 2 个 FFPE TLS 肿瘤中仅观察到印迹特征的稀疏表达，除了一个肿瘤，其中基因特征识别出表达 MZB1 PC 相关基因和 IGHG1 的小区域，尽管没有 TLS通过 H&E 染色和 CD3-CD20 IF 标记观察。
Ig 和 B 细胞相关基因在 TLS 印记特征中的显著富集促使研究关注 B 细胞 。首先旨在精确定位与 TLS 相关的转录不同的 B 细胞亚型。使用稳健的细胞类型分解 ( RCTD，大家可以参考文章 10X单细胞空间联合分析之十（RCTD） ) 对扁桃体 B 细胞单细胞分析中定义的 B 细胞亚群进行空间映射，发现幼稚 B 细胞相关基因的表达稀少，尽管与 TLS 显著相关，并且与 FCRL4+ 记忆 B 细胞密切相关、GC B 细胞 (p = ) 和具有 TLS 的浆细胞特征。 PC 相关基因 MZB1 的表达在 TLS 中高，而在冷冻切片肿瘤的肿瘤区域中总体低 。在 FFPE 肿瘤中发现了类似的结果。然而，在肿瘤内的不同位置检测到许多分散的、远离 TLS 的 MZB1 表达点。 MZB1 是浆母细胞特征的一部分，在 PC 中高度表达。由于浆母细胞仅限于 TLS 区域，并且在 TLS 外发现 MZB1 的高表达，因此表达 MZB1 的 PC 可能不仅存在于 TLS 中，而且存在于肿瘤bed中。 由于 PC 的主要功能是产生抗体，于是分析了免疫球蛋白基因的空间表达 。 IGHM 几乎只在 TLS 区域表达，增强了 TLS 内非转换 B 细胞的存在，而 IGHG1、IGHA1 和 pan Ig（IGKC 和 JCHAIN 的几何平均值）基因在 TLS 区域高度表达，but also at distance in the tumors。 IGHG1 和 IGHA1 的分散表达表明同种型转换的 PC 已在 TLS 中形成并在远处迁移 。
值得注意的是，在与泛 Ig 基因（IGKC、JCHAIN）、IGHG1 和 IGHA1 基因相同的位置发现了泛成纤维细胞标记 COL1A1 的高表达以及 MCP-counter 成纤维细胞特征。 由于据报道 CXCL12 与位于骨髓、淋巴结髓索和慢性炎症组织中的 PC 生态位中的 PC 迁移和滞留有关，我们分析了 CXCL12 的表达，发现它与 MZB1 的表达共定位 。
为了进一步评估这些不同特征之间的空间协同定位，每个特征的表达被二分法，使用中值作为截止点，为每个spot定义“高”或“低”表达类别 。 当一个基因被两个特征共享时，它会从其中一个特征中删除，以避免其对统计分析的影响 。因此，当分析 TLS 和 CXCL12 基因表达之间的重叠时，从 TLS imprint signature 中删除了 MZB1 以分析 TLS/MZB1 重叠和 CXCL12。然后通过计算两个特征之间的卡方检验来评估有意义的重叠，并用黄色突出显示分类为“高/高”的点。 该分析不仅证实了 TLS 特征与 MZB1、成纤维细胞和 CXCL12 的共定位，而且还证实了成纤维细胞与 CXCL12、MZB1 与成纤维细胞以及 MZB1 与 CXCL12 在距 TLS 一定距离处的共定位 。 这些共定位在其他 TLS+ 肿瘤中得到证实，而在 TLS-肿瘤中观察到轻微或无关联 。总体而言，得出结论， 在 TLS+ 肿瘤中，表达 IGHG1 和 IGHA1 的 PC 存在于 TLS 附近，并且可能与成纤维细胞相关地在肿瘤内迁移 。
TLS 中 B 细胞成熟亚型和 PC 的共定位暗示了原位 B 细胞适应性免疫的产生。在此过程中，B 细胞会突变其 B 细胞受体 (BCR) 序列，并选择和扩增最亲和的克隆 。为了证明这些事件，有必要研究 BCR 的核苷酸序列。 Visium 空间技术基于条形码转录本的 RNA 测序，这能够访问原始转录本并执行空间 BCR repertoire 分析。 使用了公开可用的实施 MiXCR，这是一种旨在从 50 个 RNA 测序数据中识别 BCR IgL 和 IgH 克隆型及其种系体细胞超突变的工具，以及 30 Frozen Visium 试剂盒，它使我们能够获得足够长度的 mRNA 转录物捕获大多数 IGL 和一些 IGH 序列的完整互补决定区 (CDR)3 区域 。通过 3 倍推荐深度（每个点 150,000 个读数，相当于每个样本 亿个读数）的测序促进了这种捕获。MiXCR 鉴定了许多独特的克隆型：总共 3,015 个 λ 轻链、3,084 个 kappa 轻链和325 重链。 在 TLS+ 肿瘤中发现了最多的独特克隆型和总 Ig 计数。在 TLS 区域也发现了数量最多的独特轻链克隆型 。 通过测量 Ig 轻链序列的 V 区的突变计数与映射的 V 种系基因进行比较来评估 B 细胞成熟 。中位 V 基因突变计数在 TLS 区域中显示低至中位水平，并且引人注目的是， 在肿瘤区域中远离 TLS 的大部分是高度突变的序列 。尽管如此， 在 TLS 区域测量了全范围的突变，包括高度突变的序列，而距 TLS 一定距离的大多数 Ig 转录物富含高度突变的序列，表明体细胞超突变发生在 TLS 中，并表明突变的 PC 在整个肿瘤中迁移 . 研究了来自 47 个 ccRCC 肿瘤（包括 Visium 分析的 12 个冷冻肿瘤）的bulk 50 个 RNA-seq 中的轻链和重链突变计数，这些肿瘤使用 TLS 印记特征的中值表达被分类为 TLS 高或低。对于 VL（中位 TLS 高 = 12 个突变，中位 TLS 低 = 8 个突变，p = ）和 VH 基因（中位 TLS 高 = 19）， TLS 高与 TLS 低肿瘤的总体体细胞超突变水平显着更高突变，中位 TLS 低 = 个突变，p = ） 。为了确定体细胞超突变是否伴随着克隆型选择，研究了bulk 50 RNA-seq 数据的 IgH 库。 高 TLS 样本的所有样本都表现出大量的总克隆型计数以及计数超过 100 次的更高比例的克隆型 。事实上，30% 的 TLS 高肿瘤库被识别超过 100 次的克隆型占据，而 TLS 低肿瘤中这一比例为 1% (p = 10e-7)，揭示了 TLS 高样本中持续的免疫反应。相反，TLS-low 样本显示出较少的多样性，计数较低，大多数被测量不到 10 次，除了一个肿瘤有 123 个 IgH 克隆型，只有 2 个被计数超过 100 次。
最后，为了确定扩增的 IgH 克隆型的克隆关系和位置，对 30 个 RNA-seq 空间数据进行了克隆性评估。 克隆性由相同的 VH 基因家族、相同的 JH 基因和相同的 CDR3 长度以及 VH 序列之间的 CDR3 核苷酸序列的最大差异为 15% 来定义 。为了可视化这些关系， 计算了每个 VH CDR3 序列之间的 Levenshtein 距离，并用 TLS+ 肿瘤的圆形树表示它 。总共确定了 31 个具有 2 至 16 个独特成员的克隆家族。在一个家族中，一些克隆可以在多达 20 个不同的空间位置被检测到多达 80 次。 IgH 克隆型在 Visiumslide 上的定位证明了同一家族的克隆型聚集在 TLS 附近并在远处稀疏迁移。一些克隆型甚至可以在距它们所在的 TLS 区域高达 3 mm 处检测到可能已经生成。为了证实这些结果，在从配对的bulk 50 RNA-seq 推断的克隆型中寻找从空间 30 RNA 转录组学鉴定的克隆型的 CDR3 核苷酸序列。克隆家族 1 的 CDR3 序列 CATYNAGEGGRGYW 的克隆型也在bulk 50 个 RNA-seq 数据中发现，从而证实了分析的结果。 此外，这些克隆型位于 TLS 内部和远离 TLS 的位置，表明相应 B 细胞克隆的迁移 。
为了分析肿瘤内 PCs 和成纤维细胞的位置以及原位 CXCL12 的表达，使用多发性骨髓瘤癌基因 1 (MUM1) (IRF4) 作为 PCs 和 COL1 (Col1a) 的特异性标志物对 FFPE 肿瘤切片进行多重 IF 标记) 用于成纤维细胞 。在 TLS 区域内检测到双阳性 MUM1+ IgG+ PC 和一些 MUM1+ IgA+ PC，由连续载玻片上的显色 CD3/CD20 标记定义。在这些区域观察到 COL1+/CXCL12+ 成纤维细胞与 MUM1+ PC 并列。此外， 在远离 TLS 的地方证明了 PC 沿着成纤维细胞轨道排列，嵌入在密集的 COL1+ CXCL12+ 成纤维细胞网络中，从而证明它们在肿瘤床中的迁移 。为了定量评估 PC 和成纤维细胞之间的空间关系，对 DAPI/MUM1/IgG/IgA IF 染色样品上的成纤维细胞核进行了 AI 检测。如下图所示， 成纤维细胞核的检测映射了 COL1+ 成纤维细胞轨迹 。绝大多数 PC 与成纤维细胞核非常接近，两个肿瘤的平均距离分别为 和 19 mm，其距离分布下图所示。在 44 个肿瘤样本上测得的平均距离为 mm。总而言之， 这些数据概括了 Ig 和成纤维细胞转录物的共表达，以及成纤维细胞转录物和 CXCL12 的共表达，并验证了 PC 在 TLS 内的位置以及空间转录组学确定的成纤维细胞网状细胞 (FRC) 空间上的位置 。值得注意的是， 在被 MUM1+ IgG+ 成纤维细胞轨道包围的肿瘤巢中检测到与肿瘤细胞结合的 IgG 。
为了进一步研究 TLS、肿瘤内 PC 和 Ig 染色之间的联系，首先分析了 TLS 成熟度。 成熟 TLS 的特点是 GC 包含一个被 T 细胞区包围的 B 细胞区，其中存在 CD4+PD1+ T 细胞、CD4+ PD1+CXCR5+ Tfh 细胞和产生 CXCL13 的细胞 。 GC 区的特点是在外围检测到 CD23+ 滤泡树突细胞 (FDC)、BCL6+ CD20+ B 细胞和 PNAd+ HEV 网络。 研究了 103 个肿瘤中 TLS 的存在与 PC 密度之间的相关性。 观察到 TLS 的存在与 MUM1+ IgG+ 细胞和 MUM1+ IgA 细胞的密度之间存在显著关联。 进一步研究了 57 个 TLS+ 样本上 TLS 成熟度标记与 MUM1+IgG+ 和 MUM1+IgA+ PCs 密度的相关性。 发现含有 CD23+ FDC 网络、BCL6+ 细胞和 PNAd+ HEV 的 TLS 与 MUM1+IgG+ PC 和 MUM1+IgA+ PC 密度之间存在很强的相关性。
在肿瘤巢周围检测到高密度的产生 Ig 的 PC 和在肿瘤巢中观察到 IgG 促使研究抗肿瘤抗体的存在 。 值得注意的是，如在 TLS+ 肿瘤中所示， a bright labeling of CAIX+ tumor cell membrane，by conjugated anti-human IgG was observed as illustrated in a TLS+ tumor, whereas no labeling was observed in a TLS- tumor 。 随后对 103 个肿瘤的量化显示 IgG 阳性率很高，与 TLS- 肿瘤相比，TLS+ 中的肿瘤细胞高达 100%（中位数分别为 70% 和 30%，p = ）。 在 TLS+ 和 TLS- 肿瘤中均观察到弱 IgA 标记。 此外，发现肿瘤细胞上的 IgG 标记与 MUM1+ IgG+ PC 的肿瘤浸润之间存在显著关联（MUM1+IgG+ 高肿瘤的中位 IgG 标记 = 80%，MUM1+IgG+ 低肿瘤的中位 IgG 标记 = 40%，p = ） , IgA 标记非常低。
为了揭示肿瘤结合 IgG 抗体的潜在功能，使用检测切割的半胱天冬酶 3 的抗体搜索肿瘤细胞中发生的细胞凋亡迹象，通过其典型的大细胞核和透明细胞表型鉴定 。下图说明了切割半胱天冬酶 3 在 一个 TLS+ 和一个 TLS- 肿瘤。 在 IgG 染色高于 60%（这是区分两个肿瘤群的最佳平均值）的肿瘤中，裂解的 caspase 3+ 肿瘤细胞的密度显着高于 IgG+ 肿瘤细胞低于 60% 的肿瘤（中位数： 个细胞/ mm2 和 个细胞/mm2，p = ）。
这里解决了可能在诱导肿瘤细胞凋亡中起作用的机制的问题。 由于巨噬细胞和 NK 细胞是抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 的主要效应物，分别评估了 76 和 98 个肿瘤上 CD68+ 巨噬细胞和 NKp46+NK 细胞的总密度，found no correlation with the density of cleaved caspase-3+ tumor cells 。然而， 发现具有大量凋亡细胞和高百分比 IgG 染色肿瘤细胞的肿瘤比具有大量凋亡细胞但低百分比 IgG 染色肿瘤细胞的肿瘤更容易被 CD68+ 巨噬细胞浸润 （p = ）。接近性评估证明 14 个肿瘤上 CD68+ 巨噬细胞和裂解的 caspase 3+ 肿瘤细胞呈正相关，凋亡细胞数量多，IgG 染色肿瘤细胞百分比高。NK 细胞的密度低于巨噬细胞，并没有表现出这种相关性。此外， 发现 的凋亡肿瘤细胞位于小于 25 mm 的巨噬细胞处，而没有观察到 NK 细胞和凋亡肿瘤细胞之间的紧密接近 （中位数 = ）。
为了评估 IgG 肿瘤染色对 ICI 治疗患者的影响，我们评估了来自 NI 治疗患者的 35 个肿瘤和来自 Nivolumab 治疗患者的 16 个肿瘤（一名 Nivolumab 治疗患者的 IgG 肿瘤染色不可评估，一名患者缺少临床信息） .我们选择平均 IgG 肿瘤染色 (60%) 作为截止值，因为它区分了最好的两个肿瘤群体。对于 NI 治疗的患者，证明了 IgG 肿瘤细胞标记高于平均值的患者的治疗反应与 62% 的客观反应（OR：完全和部分反应）之间存在显著关联，而 IgG 肿瘤细胞标记低于平均值的患者为 18% OR (p = )，以及与低 IgG 肿瘤细胞染色相比，高 IgG 肿瘤细胞染色患者的 PFS 显著延长（中位 PFS = 个月对 个月，p = ）。仅接受 Nivolumab 治疗的患者队列太小，无法进行统计分析。然而，在接受 ICI 治疗的 51 名患者中，无论是单用 Nivolumab 还是 NI，对于肿瘤染色高的患者（未达到与 个月，p = ）相比，观察到 PFS 显著延长，并且 OR 数量呈增加趋势（58% 对 32%）。
Our study has several limitations. Spatial transcriptomic analyses reveal the architecture of a limited part of a tumor and do not take into consideration potential 3D tumor heterogeneity. This limitation is inherent to this type of analysis。
生活很好，有你更好
保留肾单位手术(NSS)可以更好地保留肾功能；对于良性和临床惰性的肿瘤，保留肾单位的手术可以降低过度治疗的风险。然而，保留肾单位手术治疗肾细胞癌仍未广泛应用，尤其是在非教学医院。近年来，越来越多的临床研究表明，与根治性肾切除术(RN)相比，保留肾单位手术可以减少心血管事件的发生。这些结果使得保留肾单位手术看似优势明显，但也存在明显的偏差：实际上高血压、糖尿病等基础疾病会影响手术的选择。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)发现保留肾单位的手术不能提高患者的存活率。有鉴于此，意大利某研究所的卡皮塔尼奥博士进行了一项多机构联合研究工作，试图了解肿瘤切除、患者基础疾病和治疗方法(保留肾单位手术和根治性肾切除术)对肾癌手术后心血管事件风险的影响，并将结果发表在最近的《欧洲神经病学杂志》上。这项研究包括1987年至2013年的1331例肾癌病例。患者术前肾功能正常(即估计肾小球滤过率60毫升/分钟/平方米)。其中462例(约1/3)行根治性肾切除术(根治性肾切除术)，869例(约2/3)行保留肾单位手术，后者包括开放手术(most)、腔镜手术和机器人辅助手术。根据治疗方法的分层分析，发现保留肾单位手术患者在1、5、10年时的心血管事件发生率低于根治性肾切除术患者。单变量分析显示，治疗方法(保留肾单位手术与根治性肾切除术)与心血管事件显著相关，而多变量分析显示，保留肾单位手术患者的心血管事件风险显著低于根治性肾切除术患者。如果医院的技术可行，保留肾单位手术是目前临床T1肾癌的标准治疗方法。研究表明，保留肾单位手术与根治性肾切除术在治疗肿瘤方面没有区别，但保留肾单位手术比根治性肾切除术预后更好。此外，肾脏手术中心血管事件的风险也不容忽视。这项研究表明，RSS患者的心血管事件发生率几乎是根治性肾切除术患者的一半，可以显著降低根治性肾切除术引起的心血管事件风险。
肺小细胞癌的治疗:化疗+Vm26，化疗时必须配合中药双灵固本散，保护白细胞，减轻毒副反应．
小细胞肺癌并不是不治之症，只是因为它的转移速度是比较快，往往发现的时候就已经开始转移了，所以没有手术治疗的价值，但是相对来说如果发现的早，手术治疗之后也可以恢复的。
小细胞肺癌不是不治之症，尽管和其他类型肺癌性比，它的存活率要低一些，但是只要发现的早的话，并且积极配合治疗的话，生存的机会还是比较大的，因为它容易全身转移，所以小细胞肺癌一般不适合手术。
一、 氩氦刀靶向治疗系统介绍（一） 背景与发展1993年，美国人应用数十项太空专利技术发明了氩氦冷冻治疗系统，即通常所说的氩氦刀。1998年，经过5年的临床试验，FDA批准氩氦刀进入临床应用，同时美国氩氦刀也获得了欧盟的CE认证，开始用于实体肿瘤的靶向治疗。1999年，中国广州第一军医大学附属珠江医院的张积仁教授引进了亚洲第一台氩氦刀，建立了亚洲第一个氩氦刀培训和示范中心，为氩氦刀技术在中国的推广奠定的基础。2000年，日本人（日本东京大学）从中国学习氩氦刀肿瘤治疗技术并开始临床应用，2年后，日本东京大学发表论文证实：美国氩氦刀靶向治疗肝癌有效率达97%以上。2000年，美国财政部将氩氦刀治疗前列腺癌纳入全民医保计划。2002年，美国泌尿外科联合会宣布：前列腺癌的治疗首选氩氦刀，氩氦刀治疗的有效率达到97%以上，从而在美国改写了前列腺癌的外科手术治疗历史。2003年，美国使用氩氦刀的医院达到300多家，欧洲达到160多家，而中国也已经有30家医院开始使用氩氦刀技术。2003年，中国的张积仁教授总结并主编了世界第一部氩氦刀技术规范性文献《氩氦靶向肿瘤治疗技术》。2003年，国际肿瘤靶向治疗大会认定：氩氦刀治疗是肺癌治疗的最佳方法之一。在美国已是肺癌专科治疗的常规设备。（二） 技术简介1、 氩氦刀的技术原理氩氦靶向治疗系统独特的高压氩气快速冷冻系统、实时电脑温控系统和高压氦气快速加热系统，强调微创、靶向和一次性彻底摧毁肿瘤，并最大限度的保存正常组织。其治疗和摧毁肿瘤的全过程更可由B超或CT实时监控，做到了肿瘤治疗的术中评价，并可确保治疗效果。氩氦刀治疗技术可使医务人员更精确定位和准确摧毁癌细胞而又不损伤病灶周围的正常组织。它为快速消除肿瘤提供了新的治疗技术，成为肿瘤治疗的又一新的、有效的发展方向。氩氦刀有4或8个能单独控制的热绝缘超冷刀。超冷刀中空，内有循环管道系统，可输出高压常温氩气(冷媒)或高压常温氦气(热媒)。温差电偶直接安装在刀尖，可连续监测刀尖的温度。氩气快速超低温致冷技术，可籍氩气在刀尖急速膨胀，在60秒内冷冻病变组织至零下140-190°C，冷冻15分钟后，又可籍氦气在刀尖急速膨胀，急速加热处于超低温状态的病变组织，使肿瘤组织从零下一百多度极速升温至零上30-50°C从而施行快速热疗。此种冷热逆转疗法，对病变组织的摧毁尤为彻底。其降温及升温的速度、时间和温度，摧毁区域的尺寸与形状，可由计算机控制和精确设定。更重要的是由于氩氦刀制冷或加热只局限在超冷刀尖端，刀杆不会对穿刺路径上的组织产生冷热伤害。氩氦刀是目前唯一可进行微创经皮穿刺冷冻治疗的仪器。氩氦刀配有直径细至2毫米的超冷刀，可大大降低患者损伤、减少出血、使患者迅速康复。2、 氩氦刀治疗肿瘤机理① 肿瘤细胞溶解坏死基于细胞组织的生理病理学特点，病变组织能够被低温摧毁，这个过程可分为三个阶段：温度过低-结冰-化冻。为了保证癌细胞的彻底摧毁，四个因素起着决定性的作用：最低温度，冷冻速度（速率），冷冻时间，冷冻次数。温度过低现象发生在摄氏零下10—15度左右，只有当冰晶开始在细胞质中形成时，才能造成细胞组织坏死。基于这个原理，结冰阶段的功效全靠结冰速度。在温度下降过程中，如果结冰速度慢，先在细胞组织间隙形成的冰会从细胞内部吸收水分。组织内部失水会妨碍内部结冰，从而在某种程度上保护了细胞免于坏死。因此，细胞内部结冰是该阶段的关键时刻。一旦发生，结晶就会通过细胞之间的桥梁延伸到所有的细胞组织，产生一种“多米诺骨牌效应”。在冷冻结束时，化冻就开始了，化冻也能对细胞组织造成伤害。在温度从-40℃逐渐回升到-20℃的过程中，冰晶会发生膨胀现象，使在冷冻过程中形成的冰球爆裂，这一过程也如同冷冻过程一样，具有高度摧毁性。——摘自意大利特斯提大学解剖病理学系商克纳提教授（《低温论坛》1997年9月）超低温摧毁癌细胞的理论分析：低温作用（高于零度的低温）：零度以上的低温也是有害的。这些现象包括： 膜的类脂质转换可能导致细胞内容物的渗漏 由于减弱了生物化学反应的作用，可能减低离子泵功能 细胞结构的损失可导致受冻细胞更大的脆性 这些损伤方式常可逆转，当然假设冷冻持续几小时，损伤将持续低温作用（零度或以下的低温）：细胞脱水：当温度低于 ℃，细胞间液体将毫无妨碍的冷冻，但细胞内的水仍不冷冻。这个阶段将引起细胞内外化学潜在的差异，这种潜在的结果导致了细胞脱水，由脱水所致的损伤包括： 蛋白质变性所致的细胞内液浓度增加引起细胞内分子的化学性损伤 由于脱水所致的细胞形状改变损伤细胞膜 来自细胞外冰结晶压迫所致的细胞膜损伤这些损伤很大程度上依赖温度，随着温度的降低，损伤将增强。更多的损伤机制与细胞骨架有关，细胞骨架结构依赖于存在于细胞膜蛋白和细胞构架之间的化学键。温度的降低削弱化学键的活力，而使细胞骨架特别容易受到机械损害。冷冻率影响：实验观察到细胞内结冰几乎总是诱导细胞死亡，尚不能确定细胞内结冰是如何形成的，当然有几种可能的解释。通过细胞膜的水是流动的，其动力过程是依赖于转运率。当冷冻迅速时，无足够的时间让水离开细胞以平衡细胞内外渗透压的差异。超冷冻水有突然聚集及冰冻趋势，聚集可以由细胞内蛋白或通过细胞膜的一些细胞外作用诱导。无论何种机制，细胞内的冰晶会突然形成，并破坏细胞。血小板的温度如果低于类脂相位的转变温度，可导致钙离子流入, 引发血小板的激活，导致冻结病变区的血小板聚集及血管阻塞。伴随细胞一系列冷冻的病理生理改变，如Ca2++超载，Ca2++-ATP酶活性下降，脂质过氧化反应增强，细胞间液张力过强，细胞内细胞器(线粒体、内质网)肿胀或消失。细胞核碎裂或溶解, 血管基底膜肿胀或断裂等表现。冷冻时间的作用：保持细胞冷冻状态一定时间有进一步增加损害的趋势，这可能由于完成了个别细胞的脱水过程及也可能导致一种被称为重结冰晶的现象。在重结冰晶的过程中，个别冰晶聚集形成更大的冰晶，最终压迫细胞 ，导致进一步损伤。当然在冰冻外科中，由于发生时间和原始记录不应被这种损伤修改，重结冰晶损伤不是总体损伤的明显部分。多次冷冻的作用：在冷冻外科中，多次融冻循环是常见的。第二次冷冻所致损伤的机制与第一次相同。暴露于脱水及重脱水循环的细胞以减慢冷冻，额外增加了在快速冷冻过程中的可能性，将明显增加冷冻手术的破坏作用。——摘自美国加州伯克利大学首席教授Boris Rubinsky教授报告细胞冷冻生物学的研究结果提示：组织细胞被低温损伤的过程可以分为三个阶段：温度过低-冰晶形成-解冻复温。解冻和回暖也会导致细胞的损伤的过程。在冷冻状态下，如果开始回暖，在较高的低冰点温度下，冰晶有再次冰晶化的趋向。再次冰晶化将导致细胞外空间的分解，并导致组织细胞的裂解。在消融过程中，随着冰的融化，细胞外的溶液可以部分或完全的成为高渗液，使水分进入细胞，使细胞膜进一步扩张或破裂。当消融的速度很快，某些细胞将在体温的条件下保持高渗, 因而导致代谢的破坏和进一步的附加损害。基于这一原理，美国Cryocare氩氦刀在氩气冷冻后，采用氦气快速复温融解, 进一步保证了消融靶区细胞坏死的治疗效果。② 靶向冷冻栓塞效应氩氦刀靶向治疗中，靶区的冷热交替，冻融循环，可引起微小血管内皮细胞的电解质和渗透压的改变，导致细胞脱水；蛋白质变性；脂质层融解；微小血管内膜损伤；细胞膜破裂。冰晶及微血栓在微静脉及微动脉内形成；小血管的冷凝栓塞效应，对于亚临床病灶有明显治疗作用. 部分临床医生在实施肝癌氩氦靶向治疗时发现，对供血主干的瘤体实施氩氦靶向治疗后，其边缘微小病灶也随之消失。病理研究成果证实，治疗后冰晶及微血栓在微静脉及微动脉内形成，小血管冷凝栓塞。③ 提高抗肿瘤免疫能力——超低温靶向治疗调控细胞因子和抗体的分泌氩氦靶向治疗肿瘤后，患者白介素-2，白介素-6，肿瘤坏死因子和特异性抗体的水平分泌增加，分泌水平与冷冻靶区大小和时间有关。——超低温靶向治疗调控肿瘤抗原影响肿瘤的免疫逃避氩氦靶向治疗肿瘤时，肿瘤组织细胞反复冻融，细胞破裂，细胞膜融解，从而促使细胞内和处于遮蔽状态的抗原释放。肿瘤细胞的坏死，使得肿瘤正常分泌的抗原停止分泌，肿瘤免疫抑制状态解除。国内外许多研究成果均已证明：肿瘤患者血清肿瘤标志物如CEA，AFP，PSA的水平可以反映肿瘤的增殖活性和患者的免疫抑制状态。当患者接受氩氦靶向治疗后1-2周，血清肿瘤抗原水平显著下降，它不仅用于评价和监测氩氦靶向治疗的疗效，而且也可用于评估患者的免疫功能恢复情况。东方肝胆医院钱国军研究博士证实，中晚期肝癌治疗后AFP，CEA，CA19-9，CEA联合CA19-9血清水平明显降低。④ 增加综合治疗疗效氩氦靶向超低温冷冻和热融解过程对组织细胞的损伤与温度的变化和调控密切相关。超低温冷冻引起的细胞内外电解质和渗透压的改变导致细胞脱水，细胞膜损伤。细胞内外形成冰晶和微静脉及微动脉内血栓形成，细胞和小血管破坏破裂，导致相应的病理组织学变化。Endocare临床医学专家Suzy Chosy, Rukstalis, Peter Littrup等报告的动物实验结果证实，肝脏氩氦靶向超低温冷冻和热融解后，组织病理学呈现一个不可逆的充血、水肿、出血、变性、凝固性坏死过程。术后切除的大体标本，可以看见与冷冻冰球形状相符的凝固性坏死区,邻近氩氦刀探头的组织典型的表现是凝固性坏死。国内氩氦靶向治疗专业委员会的专家对治疗前后的肿瘤组织，进行了实验研究。光镜下检查可以看见损伤区细胞肿胀明显，透亮度增加，部分细胞空泡样变性, 细胞变圆皱缩，细胞间隙及血管周围间隙显著增宽,并可见灶性出血,部分区域液化，凝固。3、 氩氦刀治疗范围（美国食品及药品管理局FDA批准）氩氦刀适用学科：介入科、肿瘤科、放疗科、胸外科、肝胆外科、普外科、泌尿外科、神经外科、妇科、皮肤科、乳腺病科、呼吸内科、耳目一鼻喉科及直肠病科等。氩氦刀适用病症：——恶性实体肿瘤：肝癌、肺癌、脑肿瘤、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、肾脏及肾上腺肿瘤、腹腔及盆腔肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤、头颈部及皮肤肿瘤，转移性胃肠肿瘤等实体肿瘤——良性肿瘤及良性增生病变：前列腺增生、乳腺良性肿瘤、血管瘤、子宫肌瘤、囊肿、疣、痔疮、复发性癌前病变、口腔白斑病等4、 氩氦刀适应征肺癌 不能耐受手术切除的周围型肺癌 手术探查不能切除的原发性肺癌 累及叶支气管的中央型肺癌 部分靠近肺门区的中央型肺癌 较为局限的转移性肺癌肝癌 原发性巨块型肝癌直径10cm或肿瘤占肝体积50％以下者 原发性肝癌癌灶3个以下，转病灶应在5个以下 肝功能评价为Child A级或B级者 合并肝外局限性转移灶且可通过手术或联合冷冻切除者肾癌 双侧或多个小的肾肿瘤 肾实质内单个肿瘤小于3厘米 基础肾功能较差不能手术，肿瘤浸润范围小于1/3 部分肾切除术仍是有代偿肾功能单侧肾肿瘤的最佳治疗方法前列腺癌 一叶或二叶前列腺癌患者 年龄较大不能承受其他手术者 已行去势或减雄激素治疗或肿瘤手术后复发或残留者 曾经行放、化疗失败而无其他治疗选择者 对部分已有骨转移而全身状况良好，仍可选用局部冷冻手术治疗前列腺增生 具备有前列腺增生的临床表现 无尿道狭窄 无严重心肺疾病 无明显的细菌性前列腺炎 无明显肝肾功能异常 凝血机制正常脑肿瘤 脑胶质瘤：尤其是手术中无法分辨边界的肿瘤 脑膜瘤：（占脑瘤的10%）尤其位于脑深部及颅底血管区的脑膜瘤 其他脑肿瘤：海绵状血管瘤、巨大垂体瘤、脊索瘤等手术联合氩氦靶向治疗中晚期胰腺癌不能行常规手术切除、不能耐受手术切除的中晚期胰腺癌患者，病变较局限，尚未发生远处转移者。手术联合氩氦靶向治疗中晚期胆囊癌 Ⅴ期患者，肝脏有局限性孤立性浸润包块，或少量散在转移灶，未侵及肝实质大部 原发病灶切除后，肝脏内仍残留其他散在转移病灶无法切除者 Ⅲ期、Ⅳ期患者实行扩大胆囊切除术或肝脏楔形切除术后，肝脏创面遗有残留癌者 实行胆囊癌根治性手术后，出现肝脏局部复发、转移病灶者 高龄、严重并存病、主要脏器功能障碍、不能耐受创伤大的手术切除治疗经皮穿刺氩氦靶向治疗盆腔肿瘤 失去常规根治性手术治疗机会的中晚期患者 局限性盆腔转移癌，肿块位置低，与肠腔无浸润者 骶尾部原发性肿瘤或术后复发者术中直视下氩氦靶向治疗盆腔肿瘤——适应症 子宫、宫颈癌术后复发 直肠癌术后复发经皮穿刺冷冻有困难者 盆腔转移癌无法手术切除者 肿瘤虽已浸润直肠，改行人工肛门后残瘤仍可行冷冻灭活者术中直视下氩氦靶向治疗盆腔肿瘤——禁忌症 肿瘤浸润双侧输尿管及膀胱三角区者 肿瘤已广泛转移者 全身状况较差不能耐受手术者5、治疗优点① 病人损伤小—不开刀、不出血或少出血，经皮或经腔镜治疗，病人痛苦小；② 效果显著！—对于病灶大的肿瘤，氩氦冷冻手术可杀死80％的癌细胞，对于比较小的肿瘤病灶，癌细胞可达到100％地被消灭——具有良好的成功率；③ 操作容易，成功率高，并发症少；又因冷冻止血、止痛，病人易接受；④ 损害轻微，对正常器官组织细胞无毒性，可重复及反复做； ⑤ 手术时间短、创伤小，病人恢复快，对病人要求条件相对较低，一般病人都能耐受；⑥ 可单独施行，也可与放疗、化疗或手术疗法结合应用；⑦ 费用低廉，手术费用在万左右，一般一次治疗即可结束，观察3-5天即可出院，因而非治疗性开支少；易于病人接受；⑧ 氩氦冷冻所致的肿瘤免疫提高明显，冷冻治疗后相当于在体内产生了肿瘤疫苗；⑨ 适合于各期实体瘤病人，尤其可用于无法手术或其他治疗失败的病例。
引起小细胞肺癌最大的原因就是人们对于新鲜蔬菜的摄入量实在是太少了，人们身体中的没有足够的营养。
癌细胞发生转移和扩散，说明病情已经很严重了。但并不是说不能治愈。越早就医，肯定治愈的概率要更高一些。
肝癌属于癌症中恶性程度较高的，发展速度快，发现后一定要尽早治疗。肝癌的早期症状有肝区疼痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦等。目前治疗肝癌的主要方式有手术切除病灶，肝癌早期和手术无法彻底切除的以及术后复发的采用放疗为主。通过治疗可以很好的提高患者的生存年限和生活质量。术后要采用少食多餐、切忌油腻，要给予清淡、可口、病人喜欢吃的东西，尤以新鲜蔬菜、水果、瓜果、刺激性小的食物。需要帮助的患者和家属可以来新郎微博肿瘤科红旗李宏奇
小细胞肺癌如果已经转移到肝脏，那么说明病情已经很严重了，这种情况下已经失去了手术的价值建议，主要就是进行化疗和放疗来控制一下癌细胞的扩散的情况的。同时结合一下患者具体的症状，然后进行对症治疗，如果出现有肝区的疼痛，可以应用一些止痛药物。