经典热力学研究方法论文

1871年吉布斯成为耶鲁学院数学物理学教授，也是全美第一个这一学科的教授。由于吉布斯并没有发表过文章，所以在他担任这一教职的最初几年并没有薪水。吉布斯担任这一教职一直到去世，他终身未婚，始终和妹妹与妹夫住在离耶鲁不远的一间小屋子里，过着平静的生活。在他的坚持下，美国的工程师教育开始注入了理论的因素。1873年34岁的吉布斯才发表他的第一篇重要论文，采用图解法来研究流体的热力学，并在其后的论文中提出了三维相图。麦克斯韦对吉布斯三维图的思想赞赏不已，亲手作了一个石膏模型寄给吉布斯。1876年吉布斯在康涅狄格科学院学报上发表了奠定化学热力学基础的经典之作《论非均相物体的平衡》的第一部分。1878年他完成了第二部分。这一长达三百余页的论文被认为是化学史上最重要的论文之一，其中提出了吉布斯自由能，化学势等概念，阐明了化学平衡、相平衡、表面吸附等现象的本质。但由于吉布斯本人的纯数学推导式的写作风格和刊物发行量太小，美国对于纯理论研究的轻视等原因，这篇文章在美国大陆没有引起回应。随着时间的推移，这篇论文开始受到欧洲大陆同行的重视。1892年由奥斯特瓦尔德译成德文，1899年由勒·沙特列翻译为法语。

中医药学是中华民族几千年来与疾病不懈斗争的经验总结，热力学是源于西方的物理化学学科，这两者一古一今、一洋一中，分属两大学科门类。乍看起来，两者毫无关联，但是仔细分析不难发现，中医药学与热力学“貌离神合”、“灵犀相通”，两者无论在思维方式方面，还是解决问题的着眼点和手法，都有着广泛的共性和相通之处。日前，在“中华中医药科技成果论坛”上，解放军三○二医院药物研究中心肖小河教授提出了中医药热力学观，为重新审视和研究中医药特别是中药药性理论提供了新的视角，也将为进一步阐明中医治法治则、复方配伍规律、中药药效物质基础和品质药效评价等提供一种新的方法体系。 与中医药学灵犀相通的现代学科——热力学 肖小河介绍，热力学是研究能量转换的一门学科，归属于物理化学学科。其中的化学热力学、生物热力学一直是物理化学的核心内容，也是当今物理化学中发展最活跃的领域。 热力学又称热动力学，起源于1824年卡诺（Carnot）对热机效率的研究，当时的热力学研究仅研究热与机械功之间的相互转换。随着电能、化学能、生物能以及其他形式能量的发现和应用，热力学发展成为研究热与其他形式能量相互转换所遵循规律的一门学科。热力学的基本原理在化学现象以及和化学现象有关的物理现象中的应用，称为化学热力学；相应地，热力学的基本原理在生命现象以及和生命现象有关的物理现象中的应用，则称为生物热力学，或生物热力学。 热力学的理论基础主要是两个基本定律：热力学第一定律亦称能量守恒与转化定律，主要研究热与其他形式能量之间相互转化的守恒关系。热力学第二定律主要是研究热与其他形式能量之间相互转化的方向和限度的规律。 上世纪七十年代，比利时物理学家普利高津(Prigogine)通过对复杂系统演化过程的深入研究，创造性地提出了耗散结构理论并获得了诺贝尔化学奖。他指出，远离平衡的开放系统，在一定的控制条件下，由于系统内部非线性的相互作用，通过涨落可以形成稳定的有序结构，即耗散结构。耗散结构理论丰富和发展了热力学基本理论，为人们研究包括化学现象和生命现象在内的各种生物、自然和社会的复杂体系，提供了具有普遍指导意义的新思维和新方法。 肖小河认为，简单来说，热力学就是采用宏观的研究方法，即主要依据系统的初态、终态及过程进行的外部条件（均是可以测量的宏观物理量）对系统的变化规律进行研究，而不涉及物质的微观结构和过程进行的机理。 热力学可根据人类实践经验并借助数学知识，用逻辑推理方法得出的具有普遍意义的热力学规律，其结论绝对可靠；但正因不涉及物质的微观结构，所以不能对热力学规律做出微观说明。换句话说，热力学只能告诉人们，系统在一定条件下的变化具有什么样的规律，而不能回答为什么具有这样的规律；热力学只能告诉人们，在某种条件下，变化是否能够发生，若能发生，会进行到什么程度，但不能告诉人们变化的速率及变化所经过的历程。 肖小河指出，热力学的上述特点和中医药学特别关注机体的状态表现及其系统的平衡或有序性，以机体变化的状态表现作为参照系来研究疾病发生、发展和变化的规律，从而进行辨证论治的思维模式有相通之处。 热力学阐述中药复方配伍关系 中药复方配伍研究也一直是中医药研究的难点和热点。长期以来，国内学者主要从药效药理学角度，同时结合药物化学手段，研究中药复方配伍关系和药效物质基础，但至今尚未取得突破性进展。肖小河采用生物热力学方法，证实了中药配伍关系的客观存在。 肖小河认为，中药复方的配伍关系实际上包括两个层面：一是处方中各单味药的药效物质之间的相互作用；二是全方的药效物质与机体之间的药理毒理作用。从本质上说，无论是药物之间相互作用，还是药物与机体之间相互作用，都属于化学反应范畴。而任何化学反应发生时，均伴随有能量的转移和热变化。这些能量的转移和热变化均可用热力学的理论和方法加以检测与描述。 为此，肖小河以处方组成基本相同或相似但配伍比例不同的两对经典名方——左金丸/反左金、麻黄汤/麻杏石甘汤为例，先采用生物热力学方法，定性定量测定复方配伍过程中的能量转移和热变化，建立中药复方配伍关系的生物热力学模型和热谱图；再对发生显著能热变化的配伍关系，结合生物分子标记技术和化学指纹图谱技术诊断和示踪，辅以药理学和天然药物化学实验，阐明其主要药效学及物质基础的差异；然后，以传统给药方式，在临床上进行小样本的辨证施治验证；最后，结合人工智能分析技术，建立基于生物热谱图、生物分子标记和化学指纹图谱等的中药配伍关系数字化高通量检测方法和系统，从而实现了中药复方配伍变化的实时、连续、在线、无损、快速、灵敏。 通过以上研究发现，中药配伍关系是客观存在的，中医经典名方配伍精当，但不一定都是惟一最佳的组合；生物热力学可以作为刻画中药复方配伍关系的基础方法之一，焓变(△H，指热量输出变化)可作为衡量中药复方配伍变化的客观指标之一。研究还发现，作用于生命体系的复方中药，如组成配比不同，其生物热谱图及主要热力学参数值有不同程度的改变，△H呈现明显而有规律的变化，并与复方中寒热药性中药的比例之间存在映照关系。 由此，肖小河指出，中药复方通过不同药性药物的配伍作用，调控生命体系能量的代谢、转移和热变化（特别是△H），使机体维系新的稳定有序状态。这可能是中药复方配伍的机制之一。 中医药学与热力学“神交”已久 肖小河指出，中医药学与热力学其实“神交”已久，这体现在以下几个方面：两者都重在研究系统的存在状态（初态和终态）和变化方向，而不关注系统的内部构成和变化过程；两者都工于宏观描述而疏于微观分析；两者都讲求系统平衡与调节，远离平衡和开放条件下的生命体系和化学体系，都属于耗散结构。众多的生理病理现象和物理化学现象都可以用耗散结构理论加以阐释。可以预见，借鉴或融会热力学的研究思路和方法，可能会为中医药学研究打开一个新的局面。 肖小河认为，生命体系是一个开放的巨系统，或自组织系统，或耗散结构。一切生命活动都包含能量流、物质流和信息流的转换（代谢）。能量流是生命活动的主导，正常生命体系的能量代谢和转化符合热力学的基本定律，特别是开放系统的热力学第二定律。阴阳五行论、天人合一整体观、平衡观、辨证施治等中医药基本理论,寒者热之、热者寒之、实者虚之、虚者补之等中医治则治法，均遵循了热力学的基本定律，特别是开放系统的热力学第二定律。机体出现异常或生病，就是生命系统内部出现“混乱”、“无序”，患者在接受中医药治疗时，无论是进行药物，还是针灸、按摩等方法治疗，其实质上是生命系统从外界吸取“负熵流”（在热力学上，与无序相对抗的自由能和信息都称为负熵），使系统熵增（熵是体系混乱程度的度量，熵增是体系趋于无序状或混乱的增加）减少，降低混乱度，使其达到新的有序状态或形成新的稳态，从而恢复正常和健康。这也符合热力学的基本理论，特别是开放系统的热力学第二定律。 从中药作用的角度来看，任何中药的药性功能都是通过干预生命活动的能量流、物质流、信息流的转换而实现的。如辛温解表、辛凉解表、温中散寒、益气升阳等就是中药通过干预机体的能量转换而发挥的药性功能；清热解毒、滋阴壮阳、益气补血、益气活血、益气生津、滋阴清热、温阳利水、清热生津等是中药通过干预机体能量-物质转换而实现的；而中药对物质-信息转换的影响，可以产生养血安神、活血通络、消肿止痛、平肝潜阳等药性功能；中药对能量-信息转换的干预，能产生行气止痛、散寒止痛、温经散寒、清热安神等药性功能。 因此，肖小河认为，作为能量转移和热变化的重要刻画工具，热力学是以体系的状态参数为研究对象，可以定性定量测定机体生长代谢过程中以及中药与机体相互作用过程中的能量转移和热变化，能实时、在线、无损、高效、快速地刻画机体的表观状态及其变化情况，符合中医药学整体观、系统观、动态观和平衡观的思维方式和研究手法，有望发展成为中医药基础研究的新手段、新领域。 中药四性的生物热力学研究 吃中国红参上火，吃西洋参不上火，这是为什么◇按中医来讲，这是中药四性（寒、热、温、凉）使然。那么，中药四性是否客观存在？如客观存在，能否客观测度？如何测度？其客观本质、作用机制和实际意义如何？长期以来，中药四性一直是中医药基础研究的热点和难点。虽然我国和日本的学者先后从不同角度研究了中药四性对机体生理病理状态及其功能的影响，初步发现四性与中枢神经递质、交感神经-肾上腺髓质系统、前列腺素和环核苷酸、能量代谢、内分泌系统、微量元素等之间存在某些相关性。但从整体上讲，中药四性研究至今尚未取得突破性进展。近年来，中药四性研究几乎处于停滞状态。肖小河认为，完全可以将生物热力学理论引入到中药四性的研究当中。 ■热力学可探讨中药四性 肖小河指出，“寒、热、温、凉”是中药药性功能的高度概括，在某种程度上也是机体对物理热学变化的一种生理或病理感受。如温热药作用于机体一般表现为功能的亢奋，机体功能亢奋则需要消耗较多的能量，就会产生较多的热量；反之，寒凉药作用于机体一般表现为功能的抑制，机体功能抑制，则消耗能量较少或抑制产热。 另外，中药四性功能实质上就是中药与生物机体之间的相互作用。这种相互作用，可能是物理反应，也可能是化学反应。而任何反应发生时，均伴随有能量的转移和变化（表现为吸热或放热），这些能量的转移和热变化，均可用热力学方法加以检测，用热力学理论加以刻画。微量量热学是一种能够在线跟踪检测且非常灵敏、无损、客观有效的热能检测方法，近年来在化学热力学和生物热力学研究中应用较广泛，有望开发成为刻画中药四性的新方法。 ■中药四性热力学研究模式 根据以上观点，肖小河初步建立了在中医药学理论和热力学理论的双重指导下，以能量（热量）为基点，以能量-物质-信息转换（代谢）为链条的中药四性热力学研究模式和方法。 首先，采用生物热力学方法，定性和定量地研究不同药性药物的水煎剂和血清药物成分与生物体相互作用的能量转移和热变化，建立中药四性的生物热谱图和热力学模型。 其次，对生物热力学表达差异显著的不同药性的药物，采用DNA分子标记和化学指纹图谱技术进行识别和示踪，以获取寒热药性差异表达稳定的基因片段和与代谢产热有关的化学信号因子，寻找和克隆与寒热药性相关的基因。 第三，辅以血清药物化学分析和血清药理学试验，阐明中药四性可能的物质基础和药性作用。 第四，以传统给药方式，进行小样本的寒热辨证施治的临床验证。 最后，结合计算机技术和人工智能分析方法，阐明中药四性的客观真实性和现代科学基础及其在中医治则、中药鉴定、质量控制、药效评价、复方配伍、中药炮制和新药开发等方面的应用价值。 ■热力学方法验证中药四性理论 为了凸显中药“四性”的差异，克服研究对象的背景不同，肖小河重点选取中药种类、植物来源、处方组成、化学成分、药理作用和临床应用基本相同或相似的方药，如人参类中药、黄连不同炮制品、左金丸（黄连誜吴茱萸=6誜1）与反左金（黄连誜吴茱萸=1誜6）进行了研究。 通过实验研究，肖小河发现，中药四性是客观存在的，同时也是相对的；生物热力学可以作为刻画中药四性的有效方法之一，特别是焓变(△H)等参数可作为重要的评价客观指标；作用于生命体系的方药，如药材品种不同，或产地不同、或炮制规格不同，或处方配比不同，寒热温凉药性不同，其生物热谱图及主要热力学参数值有不同程度的改变，特别是△H呈现较明显而有规律的变化，并与传统中医对方药的赋性有映照关系。在研究中可以看出，温热药性药物能使供试生物体指数生长期的生长速率常数相对减小，传代时间延长，△H增加较显著；反之，寒凉药性药物能使供试生物体指数生长期的生长速率常数相对增加，传代时间缩短，△H增加较少。 由此，肖小河认为，不同药性的药物作用于生命体系，能调控生命体系能量的代谢、转移和热变化（特别是△H），使机体本身呈现寒热温凉差异，从而形成新的稳定有序状态，这可能是中药四性重要的作用机制之一，也可能是“寒者热之，热者寒之”、“实者泻之，损者益之”等中医治法治则的作用机制之一。