队列研究案例论文

运动能给我们带来无数的好处，能让我们减肥、能提升心肺耐力，能增加力量、能预防诸多疾病、能让我们心情愉悦……这是运动带给我们的外在的宏观层面的显著改变。

运动时我们身体内部又发生了哪些微观层面的改变呢?

其实正是因为这些微观的机制方面的作用，才最终带来宏观方面的身体健康水平的显著提升。

发表在全球心血管领域影响因子第一名的期刊《Circulation(循环)》上的一项研究，来自哈佛大学附属麻省总医院的研究团队发现，仅仅12分钟的中高强度运动就能导致人体内很多代谢物质发生巨大变化，这些代谢物质与我们的心脏代谢、心血管和长期健康息息相关。

也就是说其实不用太长时间，短暂的中高强度运动就能在身体内部引发一场风暴，当然这场风暴是显著有益健康的。

在这场风暴中，哪些有益健康的物质含量大幅度上升，而哪些有害健康的物质的含量则大幅度下降，换句话说，运动发挥了极好的双向调节作用，运动让好的物质更好，让有害物质更少。

1930-1950年，美国的肺炎、流感、结核等传染性疾病逐渐得到控制。然而，1940—1950年间，心血管疾病却迅速增长。

到1950年，美国三分之一的男性在60岁之前就已患心血管疾病，其患病率是癌症的两倍。心血管疾病成为美国的头号致死性疾病。

当时无人知道心脏病和中风的病因，也无有效的治疗可以延长寿命或使患者生存。

甚至大多数医生人认为动脉粥样硬化是不可避免的自然衰老过程，而高血压是心脏泵出的血通过老年人变窄变硬的动脉而形成的，但也有人认为心血管病是可以预防或可以延迟进展的。

因此，找寻心血管疾病危险因素和了解疾病进展特点，才有可能采取预防和治疗措施。而能达到上述目标的研究将是长期和花费巨大的。

在一批有识之士的倡议下，1948年美国联邦政府赞助美国国立心脏、肺和血液研究所(NationaHeart，Lung，andBlood Institute，NHLBI)启动了雄心勃勃的流行病学队列研究——Framingham心脏研究(Framinghamheart study，FHS)。

首先给大家解释一下什么叫做“队列研究”?

队列研究是流行病学的一种经典，也是可信度最高的研究方法，它是将人群按照是否暴露或者存在某种可疑因素，将其分为暴露组或者非暴露组，在不施加任何干预的情况下，对这两组人进行多年追踪，以观察各组成员结局事件(通常是疾病或者死亡)发生的情况，从而最终确定暴露因素与疾病之间的关联。

如果上述解释非常晦涩专业，你还不能理解的话，我们举个例子你一下子就明白了。

队列研究最为经典的案例就是吸烟与肺癌关系的确定。

早期科学家做了这样一个看起来设计很简单的研究，他们将人群分为吸烟人群和不吸烟人群，不对他们施加任何干预，只是追踪观察他们的健康状况，结果经过若干年后发现，吸烟人群的肺癌发生率远远高于非吸烟人群，由此证明吸烟是肺癌的重要致病危险因素。

这里的吸烟人群就是暴露组，而非吸烟人群就是非暴露组，这时暴露就是一种危害，这种危害是否导致了肺癌，通过队列就一清二楚了，当然暴露也可以是积极的健康行为，比如运动或者合理膳食，这时暴露就是一种保护因素。

暴露无所谓好坏，主要看暴露与疾病的关系，暴露如果导致了疾病，那么这种暴露就是危险因素，而如果暴露减少了疾病发生，那么暴露就是保护因素。

之所以起名Framingham心脏研究是因为这项研究是在Framingham小镇进行。

自1948年，研究人员在Framingham镇招募了5209名30-62岁男性和女性进行第一次体检和生活方式记录，参与者每两年回到研究组，持续接受详细的医学史记录、体格检査和实验室检査。当时的受试者就是第一代人群。

1971年，该研究纳入了第二代人群——原参与者的成年子女及其配偶5124人，每3年随访一次。2002年4月的研究进入了一个新阶段，纳入第三代参与者——原队列参与者的孙子和孙女们。这一步非常重要，这样可以更加了解心脏病和中风的遗传影响。如今的研究参与者会接受更加详细和先进的医疗检査包括骨扫描、眼科检査和超声心动图等等，以多方面评估他们目前的健康状况。

FHS通过多年监测和随访，明确了髙血压、高血脂、吸烟、肥胖、糖尿病和缺乏体育锻炼是导致心血管疾病的危险因素，可以说FHS是人类健康研究的里程碑，为明确心血管疾病风险，预防和控制心血管疾病做出了重要的基础性贡献。在过去的66年中，FHS在世界顶尖医学杂志发表2600余篇论文，其研究成果大大革新了对动脉粥样硬化高血压、心力衰竭、外周动脉疾病和心律失常的理解、治疗和预防观念。

运动强度

是决定健康收益的关键因素

运动有益健康是毫无疑问的，但进行怎样的运动能够以最短的时间、最高的效率来获得健康，一直也是人们感兴趣的话题。只要你是跑步，无论快慢，都属于大强度活动，每周累计75分钟跑步就足以维持健康。

你可以分成3次，每次20-25分钟。当然，你也可以进行更长时间的跑步，比如每周累计跑步150分钟甚至更多，你获得的健康收益也将增加。也许对于成熟跑者，一次跑步75分钟或者天天跑步75分钟，也毫无压力，但对于更多大众来说，每周积累75分钟跑步，其实你已经达到促进健康所需要的最少运动量了。

1.翻译为：病例-队列研究，又称病理参比式研究（case-base reference study）2.意思为：在队列研究中，随机抽取一部分个体当做对照组，然后等一段时间后收集的所有病例为病例组，两者进行对比。

我个人认为是因为在能奔跑的时候一定要加强运动，这样子才可能使自己的身体素质提高免疫力也能够提高，我个人认为经常锻炼身体的人是不会导致猝死的。

案例–队列研究望采纳

解析指纹花纹基因可研究疾病早期识别

解析指纹花纹基因可研究疾病早期识别，关于指纹，有着许多奥秘。我国近日发现肢体发育相关基因在指纹花纹形成中发挥了关键作用，解析指纹花纹基因可研究疾病早期识别。

提到指纹，你会想到什么？是刑侦电影里的取指纹镜头，还是小时候妈妈掰着你的手指头数“斗”和“簸箕”？关于指纹，有着许多奥秘。但一直以来，人们对指纹形成的生物学机制知之甚少。

为解开这一谜团，中科院上海营养与健康研究所汪思佳研究员团队，爱丁堡大学丹尼斯·赫顿教授团队，中科院院士、复旦大学金力教授团队，联合国内外十余家科研机构对此展开了深入研究。他们在分析人类近百万遗传位点和指纹花纹之间的关系后，发现肢体发育相关基因在指纹花纹形成中发挥了关键作用，有望为通过肤纹表型实现特定疾病的早期识别与筛查提供新思路。

北京时间2022年1月7日，相关研究成果发表于国际权威学术期刊《细胞》。

【小指相对越长，掌长相对越短，双手斗型花纹越多】

“亚洲人的指纹花纹，斗型多，箕型少。除了这两种比较常见，还有弓型。”汪思佳说，指纹花纹形成于胚胎发育早期，且类型终生不变。

斗型(左）和箕型。黄海华摄

研究人员面向23,000多例个体进行了迄今最大规模的指纹花纹全基因组关联分析，从中识别出43个与人类指纹花纹相关的遗传基因座。

令人惊讶的是，尽管指纹在皮肤上，但这些基因大量出现在肢体发育功能相关通路，而非皮肤发育相关通路。

基于小鼠动物模型和人胚胎组织的实验观察，团队发现，支持EVI1基因发挥塑造四肢和手指作用的，正是表达于肢体发育期的间充质细胞，而非皮肤发育期的上皮细胞。这进一步印合，指纹相关基因通过调控肢体发育来影响指纹花纹的形成。

该研究亦发现指纹花纹与手指长度比例间紧密相关性，如小指相对越长，掌长相对越短，双手斗型花纹越多；而食指远端指节（指纹形成处）相对越长，斗形花纹则越少。

【肤纹表型可辅助筛查唐氏综合征】

此前，科学界已经发现不同的皮纹表型与许多先天遗传性疾病之间的关联。比如，唐氏综合征患者可能会有断掌、足拇趾弓状球纹等特征；再如，20世纪60年代，曾有研究发现白血病患者的斗型指纹花纹比较多。尽管这并不是一个预测模型，但没有人知道背后的原因。

本次研究为指纹花纹与疾病健康之间的关联提供了重要理论基础，使“看手相识疾病”在未来成为可能。

汪思佳（左三）和论文第一作者李金喜（左二）等研究人员在讨论。戚心茹摄

“我们此前已经获得了‘唐氏综合征肤纹辅助筛查’的发明专利，这也是首个基于肤纹表型的唐氏综合征辅助筛查体系。” 汪思佳介绍，团队正和复旦大学附属儿科医院等医疗机构合作，希望将相关研究成果尽早运用在新生儿先天性疾病的早期筛查中，实现早诊断、早治疗。

论文第一作者、复旦大学生命科学学院教授张海国介绍，过去一直用油墨收集指纹，研究团队自主研发了电子指纹收集仪。

【“导航图”带来了海量的“问号”】

“这是人类表型组研究的一个经典案例，意义重大。”论文共同通讯作者、人类表型组大科学计划首席科学家金力认为，本项成果不仅首次发现了指纹花纹和肢体表型之间存在强关联，弄清楚了指纹背后的基因，与此同时表明“人类表型组学”的研究思路行之有效，是一种研究策略的突破，是一种研究范式的确立。

如果说基因是一种内在的密码，由基因和环境相互作用的表型就是密码的外在表达。所谓人类表型组，就是人体所有生物特征的集合。

“为什么每个人的指纹不一样，为什么考拉熊有着与人极为类似的指纹……这些有意思的问题都有待于我们一一去探寻。”论文第一作者、复旦大学人类表型组研究院博士后李金喜说。

复旦大学正和国内外机构大力推动人类表型组大科学计划，将对相当规模的志愿者群体采集表型数据，进而发现并解析表型之间的强关联，尤其是那些科学家还没有注意到的、与人类健康息息相关的表型间的强关联，最终形成一张由各种强关联组成的“导航图”，为未来的生命健康研究提供新的指引和方向。

目前，基于复旦大学在上海开展的800余人、每人测量近3万个表型的队列研究，来自不同机构的中国科学家团队已经初步绘制了全球首张“人类表型组导航图”，发现了150余万个强关联，其中跨领域强关联占39%，大部分是科学界首次发现。

“上海要成为具有全球影响力的创新策源地，不仅要解决科学问题，首先要提出新的科学问题。这张‘导航图’带来了海量的‘问号’，正等待着科学家去研究和破解，这也是我们下一步的重要工作之一。”金力说。

指纹是人人都有的皮肤特征，而它与我们的身体发育及健康状况有什么联系吗？日前由复旦大学、中科院上海营养与健康研究所牵头的一项研究首次揭示出这个奥秘，确认了人类指纹和肢体发育有高度的基因关联，这项重大成果今天（1月7日）刊发在国际顶级生物学期刊《细胞》杂志2022年第一期上。

长期以来，人们普遍认为指纹只是一种与皮肤有关的遗传特征，2018年我国发起“人类表型组”国际大科学计划，对各种人类生命特征进行更加深入的遗传学研究。复旦大学和中科院相关团队联合国内外十多家科研机构，采集到多种族群体的指纹花纹，分析了近百万遗传位点，最终确认是肢体发育相关基因在指纹花纹表型的形成中发挥了主导作用。

复旦大学博士后 李金喜：最终筛选到指纹发育相关，有43个基因座，其实包含着位点也是几千个。我们其实还是比较惊讶，一下找到这么多，并且他们之间还是有非常强的规律性，同时指向肢体发育。

中科院上海营养与健康研究所研究员 汪思佳：比如说手指的长度，我们发现斗型花纹越多的人，他的小指就越长，这个就非常有意思。这项研究最有突破性的就是，以前从来没有发现过指纹花纹差异背后到底是什么基因造成的，我们是第一次发现指纹的差异背后是肢体发育相关基因造成的。

首次破解指纹的基因密码，不但是理论成果，也预示着人类表型组研究的长远前景。通过人体外部特征与遗传基因的深入研究，在先天疾病早筛、人体病变预防、职业体质选拔等各领域具有重大价值，目前科研团队已经与医疗机构展开合作，进一步拓展在应用领域的实践研究。

中科院上海营养与健康研究所研究员 汪思佳：我们是拿唐氏综合征为例子来看，一个小孩子生下来之后，我拿到了他的指纹特征之后，我可以有98%的准确率可以判断出这个小孩子到底是不是有唐氏综合征，如果你在0岁的时候发现的话，这个干预和两岁时再发现的干预效果是非常不一样的，最后可以导致的就是生活能不能自理的差异。

中科院院士 复旦大学校长 金力：人类表型组是指人体所有的生物特征的集合，我们开展表型组研究一个很重要的目的就是要发现基因表型和环境以及宏观和微观表现之间的关联机制，尤其是那些现在科学家还没有注意到的，与人类健康息息相关的表型间的强关联，也为我们科学界带来了海量的问号，正等待着我们科学家去进一步研究破解。

人的指纹是为数不多的从出生到老去都不会改变的生命特征，也正是因为其恒定性及高遗传性，已成为目前研究最广泛的肤纹类型。人的指纹如何形成？与疾病和人的外表是否有关系？中科院上海营养与健康研究所汪思佳团队、爱丁堡大学丹尼斯·海德恩团队和复旦大学金力团队联合国内外十余家科研机构的研究发现，人类肢体发育相关基因而不是皮肤基因在指纹花纹表型的形成中发挥了关键作用，这有望为研究通过肤纹表型实现特定疾病的早期识别与筛查提供新思路。

今天(1月7日)零时，成果以《肢体发育基因构成人类指纹花纹差异的基础》(“Limb development genes underlie variation in human fingerprint patterns”)为题发表于2022年第一期《细胞》(Cell)主刊。

而此次成果的意义不仅在于发现了指纹基因，或者指纹与和手指长度的关系。更是开启了一种新的研究范式。

决定指纹的基因富集于肢体发于的相关通路，而非皮肤发育相关通路

为什么灵长类动物指纹与人不太一样，而考拉和人的指纹却很相似？上世纪60年代就有很多论文提出，白血病患者的斗型指纹比较多，两者之间有关吗？为什么唐氏综合征患者的指纹与普通人相差甚远？……

人类的指纹有三大类，弓形、斗型和箕型，关于指纹有很多有意思的科学问题，而指纹表型与哪种基因密切相关，其背后有怎杨的遗传学机制？

联合研究团队从定位与指纹花纹表型相关的遗传变异入手，面向5个东亚人群，3个欧洲人群共23,000多例个体进行全基因组关联扫描与多群体分析，从中识别出43个与人类指纹花纹相关的遗传基因座。

课题组发现，这些基因显著富集在肢体发育与形成的相关通路，而非皮肤发育相关通路。其中，位于区域临近EVI1基因的变异位点与中间三枚手指指纹的复合表型显著相关，从而为上世纪初即被发现的“指纹模块现象”(中间三枚手指指纹高度相关)提供了表型组学和遗传学解释。

不止于此，基于小鼠动物模型和人胚胎组织的实验观察，团队发现，人类胎儿组织从肢体发育到皮纹形成的.系列过程中，支持EVI1基因发挥塑造四肢和手指作用的，正是表达于肢体发育期的间充质细胞，而非皮肤发育期的上皮细胞。这进一步与研究结论相印合：指纹相关基因恰通过调控肢体发育来影响指纹花纹的形成。

通过多表型关联分析，该研究亦发现指纹与手指长度比例紧密相关，两者共有相同遗传基础。如小指相对越长，掌长相对越短，双手斗型花纹越多；而食指远端指节(指纹形成处)相对越长，斗形花纹则越少。

与指纹基因相关的不仅是肢体发育，还有疾病

“肤纹表型是人体外观表型的重要组成部分，和人体其它表型与疾病都有密切的联系。通过这项研究，我们揭示了影响指纹花纹形成的是一系列肢体发育相关的重要基因，而这些基因在人体发育中往往起着重要的‘一因多效’作用。”汪思佳表示，有如比邻排列的“多米诺骨牌”，肢体发育基因是指纹的内在影响因素。

顺着这一思路，该项研究为肤纹与人体其它表型与疾病的关联研究提供了重要理论基础，有望打通宏观与微观表型的联系与作用机制，使“看手相识疾病”成为可能。

“例如，科学界已经发现不同的皮纹表型与许多先天遗传性疾病之间的关联，比如唐氏综合征患者可能会有断掌、足拇趾弓状球纹等特征。”汪思佳称，团队根据相关成果研发了首个基于肤纹表型的唐氏综合征辅助筛查体系，准确率98%。目前，这一成果已经申请了专利，正和复旦大学附属儿科医院等医疗机构合作，希望将相关研究成果尽早运用在新生儿先天性疾病的早期筛查中，实现早诊断、早治疗。再比如，在白血病患者往往斗型指纹更多出现，这与决定这一指纹的基因强相关，目前团队正与医院合作进行研究，期待尽早发现其关联。

研究范式革新，展现人类表型组学创新策源重大意义

“这一成果是人类表型组研究的一个经典案例，很好地体现了人类表型组学作为一种新范式具有创新策源的重大科学意义。”论文共同通讯作者、中科院院士、复旦大学教授金力这样评价。他说，本次复旦和中科院团队基于人类表型组计划“测一切之可测”的理念，通过大规模采集相关数据后进行解析研究，首次发现了指纹花纹和肢体表型之间存在强关联，而强关联背后的作用机理，则在于指纹花纹的形成和肢体的发育受到同一个基因EVI1的影响。这是一种典型的人类表型组学的研究范式与方法。

人类表型组，是人体所有生物特征的集合。开展人类表型组研究一个很重要的目的，就是要发现基因-表型-环境之间以及宏观-微观表型之间的关联机制、尤其是“强关联”及其背后的机制。据悉，复旦大学正和国内外伙伴一起大力推动人类表型组大科学计划，希望解析表型之间的强关联、尤其是那些现在科学家还没有注意到的、与人类健康息息相关的表型间的强关联，最终形成一张由各种强关联组成的“导航图”，为未来的生命健康研究提供新的指引和方向。

目前，经过来自不同机构的中国科学家团队的通力合作基于复旦在上海开展的800余人、每人测量近3万个表型的队列研究，已经初步绘制了全球首张“人类表型组导航图”，发现了150余万个强关联，其中跨领域强关联占39%，大部分是科学界首次发现。“这张‘导航图’，为我们科学界带来了海量的‘问号’，正等待我们科学家去进一步研究、破解，这也是我们下一步的重要工作之一。”金力说。

复旦大学人类表型组研究院、生命科学学院博士后李金喜，爱丁堡大学博士James Glover，复旦大学生命科学学院教授张海国和复旦大学生命科学学院博士彭美芳为该论文的共同第一作者，汪思佳研究员、Denis Headon教授和金力院士为该论文的共同通讯作者。

相关工作得到中国科学院战略性先导科技专项、上海市科技重大专项“国际人类表型组计划(一期)”、国家重点研发项目、中国国家自然科学基金、中国博士后科学基金资助项目、国家科技基础性工作专项、CAMS医学科学创新基金、国家自然科学基金重大研究项目，美国国立口腔和颅面研究所、欧盟委员会、澳大利亚研究委员会、澳大利亚国家健康和医学研究委员会、英国医学研究委员会、威康信托基金、香港卡多里慈善基金会、英国威康信托公司、英国心脏基金会、英国MRC和英国癌症研究中心等中外单位和项目的合同资助。