西药论文参考文献

【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在 μm范围的占总数，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为，比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）： ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）： L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. Acta Pharm Sin, 2004；39（8）：650-655.〔4〕 韩勇，易以木. 纳米粒肝靶向作用机制的研究进展〔J〕. 中国药师，2002；5（12）： Y, Yi YM. Studies on the liver targeting mechanism of nanoparticles 〔J〕. Chin Pharm, 2002；5（12）：751-752.〔5〕 王剑红，陆彬，胥佩菱，等. 肺靶向米托蒽醌明胶微球的研究〔J〕. 药学学报，1995；30（7）： JH, Lu B, Xu PL, et al. Studies on lung targeting gelatin microspheres of mitoxantrone 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1995；30（7）：549-555.〔6〕 Gulyaev AE, Gelperina SE, Skidan IN, et al. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 8Ocoated nanoparticles 〔J〕. Pharm Res, 1999；16（10）：1564-1569.〔7〕 Ramge P, Unger RE, Oltrogge JB, et al. Polysor bate 80coating enhances uptake of polybutylcyanoacrylate（PBCA）nanoparticles by human and bovine primary brain capillary endothelial cells 〔J〕. Eur J Neurosci,2000；12（6）：1931-1940.

糖尿病、高血压、咽喉炎在中国古代中医理论中称之于“三燥”，三燥指的是“肝燥、肾燥、肺燥”，又称三焦燥，既肝焦、肾焦、肺焦，也称三焦。但是，有些医生说三焦既人体的上焦、中焦、下焦，内外相连之油膜，三焦之源上连肝气、肺气及胸膈，而上入心包络，下连小肠和大肠，前连膀胱，下焦夹室既血海室也，盾空子与皮肉，透内外出为包裹，周身之白膜，皆是三焦。三焦气行，命门相炎，布于三焦，火化而行为溺，三焦为相火之用，分布命门元气，主升降出，游行天地之间，总领五脏六腑，营卫经络，内外上下左右之气号中请之腑，上主钠，中主化，下主出。各人有各人的说法，说得也有道理。可是，在治病上是不能这样说，尤其是糖尿病、高血压、咽喉炎，要用这种理论来解释的话，是不可能治病的。 而此三焦为肝、肾、肺称之也，三焦受邪，多因季节和气候的变化，肺感燥邪，耗伤津液，肺卫失和则喉干口渴，痰干咳嗽，脸色日红。肺受燥邪，肺卫失和，燥热邪气转化为肝肾，同是出现并发症，但大多数在转化过程中，它的待伏期很长，几个月，甚至几年。所以说，糖尿病、高血压，咽喉炎的发病是没有症状的。但是，也有一些患者是有症状的，如：痰干咳嗽，脸色红等症状，同时也会出现其它的干燥综合症，发病时没有症状的说法是不正确的。 肝燥：肝为风木之脏，胆寄其间，胆不相火，木能生火也。肝主藏血，血生于心，下行包中，是为于血海，凡周身之海，总视血海为活乱，血海不扰，则周身之血无不随之而安，肝经其主部分，故肝主藏焉。致其能之所以藏血之故，则肝属木，木气冲和条达，不致遏郁，则血脉得畅，设木郁为火，则血不和火发为怒，则血横决，吐血，错经，血痛，血压升高，诸症作焉.怒帮甚则狂，火太甚则夹肿面青，目赤头痛眩晕，木火克土，则口燥泄痢，饥不能食，会食逆满，皆系木郁为火之见证也。若木挟上攻，又为子借母势，肆虐脾经，痰饮泄泻，呕吐头痛，头晕之病又作矣。木之性主疏泄水谷，渗泻中满之症，在所不免。肝之清阳，既魂气也，故又主藏魂，血不养肝，火扰其魂，则楚遗不寝。肝又主筋，皆属肝病。分部于季胁少腹之间，凡季胁少腹疝痛，皆责于肝。其经名为厥阴，谓之尽也。阴极则变阳，故病致此，厥深热亦深，厥微热亦微也，血分不和，尤多寒热并见。与少阳相表里，故肝病及胆，亦能吞酸呕苦，耳聋目眩。 肝受燥邪所伤，既称“肝燥”。肝燥火热内扰肝血，循经上攻头目或肝燥火盛血压升高，气血涌盛脉络，中枢神经系统调节血压功能紊乱，皮层功能失调，失去对皮下层中枢神经的控制和调节，皮层下中枢功能紊乱，当血管舒缩，中枢长期产生缩血管冲动的兴奋性时，既可引起全身细小动脉持久收缩，血压更加不稳。另一方面，它剌激肾上腺皮质分泌醛固酮，醛固酮作用于肾小管，使钠重吸收增加，钠潴留引起水潴留，结果血溶量增加。由于皮下层中枢功能紊乱，植物神经交感，神筋兴奋肾腺素和去甲肾上腺分泌增加，致使分别引起心输出血量增加，和细小动脉痊挛，加量了血压升高。故产生头晕胀痛，脸红，心率加快等症状。体肥胖者，水旺，血湿盛，更引起血压升高，心络湿，脑血管阻塞等等症状。 肺燥：肺於乾金，象天之体，又名华盖，五脏六腑受其覆昌。凡五脏六腑之气，皆能上熏于肮，以为病，故寸口肺脉，可以诊知五脏。肺之令五行制节，以其居高，清肃下行，天道下际而光明，故五脏六腑皆润利而气不亢，莫不受其制节也。肺中常有津液，润养其金，故金清火伏。若津液伤，则口渴气喘，痈痿喘咳，吐血痨症并作，皮毛者，肺之合也。故凡肤表受邪，皆属于肺，风寒袭之，则皮毛洒淅，客于肺中，则为肺胀为水饮冲肺，以其为婿脏，故畏火，亦畏寒，肺开窃于鼻，主呼吸为乞之总司，盖气根于肾，乃天水中之阳，天水循环，肾为生水之源，肺既为制气之主也。 燥邪侵犯肺卫，津液耗伤，肺表失润，亦称燥气伤肺症，又称肺燥。肺感受燥邪，耗电量伤津液，肺卫失和，或同风湿之邪化燥伤津液所致。初起感燥，燥偏寒，多病凉燥，肺喜润恶燥，职司清肃，燥犯肺易伤津，肺失滋润，则见口、唇、喉干，咳嗽不已，肠道失润，故大便于燥，尿源不足则浅少。燥袭伤津，卫气失和，若燥与寒并，寒主收引，腠理闭塞，故见无汗，脉浮数，苔薄而干燥少津，则为燥犯肺也，燥邪犯肺引起阻塞性疾病，以气道阻塞呼吸困难，肺功能不全以及肺动脉高压等多种疾病。燥热之邪侵袭手太阴肺经，由于肺主气属卫，故在肺焦病症中。燥热之邪犯身体，既可能肺同时受邪，也可能只限于肺脏受邪，邪热雍肺表热症不甚明显。病情严重时，热之燥邪既可逆转于肝或肾。肺合皮毛，主表统卫，热燥之邪儿表，卫气失和，肺失宣降，故见燥热，燥邪上扰清空则头痛，伤津则口渴，喉干。若燥邪热入里，肺失肃降，气逆于上，则痰干咳嗽，气喘，致成肺燥。 肾燥：肾于水脏，水中含阳，化生元气，根结丹田，内主呼吸，达于膀胱，运行于外，则为卫气，此气乃水中之阳，别名之曰命火。肾水充足，则火藏于不中者，韬光匿彩，龙雷不升，是以气足而鼻息细微，若水虚，则火不归亢，喘促虚劳，诸症并作。咽痛声哑，心肾不交，遗精失血，肿满咳逆，痰喘盗汗。如阳气不足者，则水乏于痰，凌心冲肺，发为水肿，腹痛奔豚，下痢厥冷，亡阳大汗，元气暴脱。血多，水虚则精血竭。于体主骨，骨痿故属于肾，肾病者，脐下有动气。肾上交于心，则水火既济不交则火愈亢。位在腰，则腰痛。开窃于耳，故虚则耳鸣耳聋。瞳人属于肾，虚则神水散缩或发内障，虚阳上乏，为咽喉颊赤。阳虚不能化水，则小便不利也。 燥热之邪侵入于肾，动奇肝肾之阴，肾阴亏耗，职失充养，故耳聋神失阴精充养，则神疲。阴亏不能制阳，虚热内生，则见口燥，喉干，微咳。肝于刚脏，属风木而主筋，赖肾水以涵养，热邪久羁，真阴被灼，水亏盛，筋失所养，亦系阴虚水亏，虚风内扰所致。 肾因燥热内扰，发育和代谢机能障碍，水液代谢失常，小便有粘液，呼吸功能减通等。肾受燥热，糖代谢紊乱，引起持续性血糖升高和糖果尿病，便时会病毒性粘液和起泡沫或疲乏等症状。肾与膀胱经脉相互络属，相互表里，肾受燥邪导致膀胱气化失常，既发生小便有异味，带有病毒性粘液，燥邪侵入肾转化于膀胱，燥热蕴结膀胱气不利化，所表现的症状，燥邪转化入于膀胱便饮食不节滋生燥热，致便膀胱功能失常，燥热内蕴，津液被灼等。膀胱于主津液，为胞之腑，气化乃能出，号州都之官，诸病干之也，肾是人体神经结枸的总成。 膀胱者，小便之器也。经谓“州都之官，津液藏焉”，气化则能出矣。小便虽出于膀胱，而实则肺为水之源也，上源清则下源自清，脾为水堤防，堤防利则水道利，肾又为膀胱之气，哉津液上行外运，出而为汗，则有云行雨施之象，故膀胱称为太阳经，谓水中之阳，达于外，以为卫气，乃阳之最大者也。外感则伤其卫阳，发热恶寒，其经行身之背，上头项，故头痛背反胀，皆是太阳痛。皮毛与肺合，肺又为水之源，故发汗须治肺，利水亦须治肺，水天一气之义也。