本庶佑相关研究论文

日本科学家本庶佑，免疫疗法，取得突破性进展。癌不可怕，癌就是一种慢性病，可怕的是沮丧绝望的心情，和胡乱的治疗！ 在健康问题上，最难的不是那么难以治愈的疾病，而是无法放弃那些陈旧的思想观念，无法相信身体强大的自愈能力。

说明日本人对于科学研究是非常严谨，而且是非常认真的。

2018年10月1日，2018年诺贝尔奖生理学或医学奖揭晓，詹姆斯·艾利森和本庶佑共同获奖；

扩展资料：

詹姆斯·艾利森，美国著名的免疫学家，现任美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学教授和系主任、免疫治疗平台执行主任，同时担任美国癌症研究所科学顾问委员会的主任。

艾利森主要以对T细胞抗原受体复合体、协同刺激分子受体以及刺激T细胞的其他分子的研究而知名。

他尤其把精力放在搜寻那些引导区分幼稚T细胞的信号，以及那些决定抗原受体的参与是否引发T细胞功能的激活的信号上面。这些研究可能对指定攻克自身免疫性疾病的新策略，以及癌症的免疫治疗有促进的作用。

本庶佑，1942年1月27日出生于日本京都府京都市，毕业于京都大学，免疫学家。2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员。现任京都大学高等研究院特别教授、静冈县公立大学法人理事长，文化功劳者。

参考资料：

百度百科-2018年诺贝尔奖

百度百科-詹姆斯·艾利森

百度百科-本庶佑

日本人在物理方面努力而深入地工作。又有一个日本人获得了诺贝尔科学奖。日本京都大学教授本庶佑凭借其对癌症免疫疗法的贡献，于1日与美国同行詹姆斯·埃里森分享了2018年诺贝尔生理医学奖。自本世纪以来，已有18名日本科学家获得诺贝尔奖，这相当于每年都有一名诺贝尔奖获得者诞生，其中包括少数后来获得美国公民身份的日本科学家。仔细观察日本，不难发现日本人年年获得诺贝尔奖，这离不开日本对基础研究的长期稳定支持、其持续的危机感和对培养年轻科研人才的重视。

诺贝尔科学奖(Nobel Prize for Science)主要授予基础科学领域的重大原创性和创新性成果，基础研究成果通常需要相当长的时间才能得到高度认可。日本教育、文化、体育和科学省公布的数据显示，自20世纪40年代以来，全球诺贝尔奖获得者获得诺贝尔研究成果的平均年龄为37.1岁，而他们获奖时的平均年龄为59岁，从成就到获奖的平均等待时间为22年。

自20世纪70年代以来，本庶佑一直在研究免疫抗体。他的主要成就是在1992年获得的，从这一成就到诺贝尔奖，他已经等了26年。因此，那些追求热门话题并产生快速结果的研究可能会发表许多论文，但它们可能永远不会获得诺贝尔奖，因为它们是基于他人的研究。获奖后，76岁的本庶佑在新闻发布会上说，他希望该奖项将进一步加快基础医学的发展，并给从事基础研究的研究人员带来勇气。他说，基础研究非常重要，但是要把研究成果归还给社会需要很长时间，社会应该对基础研究更加宽容。

令人印象深刻的是，尽管诺贝尔奖近年来大获全胜，吸引了全世界的关注，但日本各行各业都为和平时期的危险做好了准备，并时刻保持危机感。日本政府每年发行《科学技术白皮书》，总结日本的科研实力和存在的问题，并与世界主要国家进行比较。近年来，《科学技术白皮书》一再声称日本的科技创新正在下降。日本的另一个担忧是，缺乏对年轻研究人员的培训和支持导致年轻日本人倾向于远离科学研究。

免疫疗法的概念兴起，好像也就是这几年的事而已，国际大药厂纷纷在争抢的免疫检查点（PD-1/PD-L1）抑制剂、热议的CAR-T疗法，让大众把视线聚焦到这种潜力无限的「新兴」疗法上。

其实，免疫疗法并不是什么「新兴」的概念，在癌症的治疗史上，免疫疗法已经有百年以上的经验基础，实际上，应该是免疫疗法而不是放疗，才是第一个「非手术」的癌症疗法。

初生之犊William Coley

1890年，一位名叫Elizabeth Dashiell的17岁少女，在旅行中，意外弄伤了手臂，没过几周，她受伤的手开始肿胀，而且异常的疼痛难忍，于是只好来到医院求诊。为她看诊的医生名叫William Coley，1888年才从耶鲁大学毕业，之后在哈佛医学院进修，同时在医院做实习外科医生，1890年，他才刚刚开始在纽约癌症医院（后来的纪念史隆·凯特琳癌症研究中心，MSKCC）开设门诊。也就是说，Elizabeth可以算是Coley执业以来的第一批病人。

Elizabeth肿胀疼痛的症状，看起来很像是外伤感染了，于是Coley给她做了个病理检查。检查结果却出人意料之外，Elizabeth的手臂并非感染，而是患上了软组织肉瘤（soft tissue sara, STS），而且肿瘤已经侵袭到骨骼了。

在那个放疗化疗都没出现的年代，这就是绝症，除了手术截肢毫无办法，Coley截掉了Elizabeth的右前臂，试图阻止癌症扩散，然而为时已晚，已经无力回天，一个月之内，癌症肿瘤就扩散到肺部、肝脏和其他位置。1891年1月23日，Coley眼睁睁看着Elizabeth在痛苦中慢慢死去。

对于一个初出茅庐的医生来说，亲眼看着病人悲惨死去不可谓打击不大，这也让Coley坚定了寻找新肉瘤疗法的决心。

不过，当时Coley的行医经验尚未十分丰富，而且19世纪对于癌症治疗的研究还十分初级，因此，Coley决定先从文献中找线索。他找出了过去15年的医​​院病例档案，想看看其他医生是怎么处理肉瘤的。

丹毒可以治疗肉瘤？

天下无难事，只怕有心人，没想到还真的给Coley找到一个特殊的案例。有一个名叫Fred Stein的德国裔肉瘤患者，他的肿瘤长在脖子上，很难用手术处理，本来医生们都已经放弃了，可是在他偶然得了丹毒后，肿瘤居然逐渐消失了！

不过当时，这个个案已经过去7年了，也不知道这位患者后来怎么样了。为了追根究底，Coley竟然来到当时德国人普遍居住的纽约市曼哈顿下东区，挨家挨户敲门寻找这个脖子上应该有疤的Stein，最后还真给他找到了Fred Stein，而且Fred Stein健健康康，没有癌症！

除了Stein，Coley还找到了47例类似的病例，而且查找以前的文献资料，他还发现，在1853年和1866年，都曾经有学者发现类似的感染令患者肿瘤消退的病例 。

这么多的相似病例，让Coley有了一个相当大胆的想法：如果感染能令肿瘤消退，我们是不是可以故意制造感染，来治疗癌症呢？

要知道，丹毒如果没有控制好是很容易致命的，但是Coley吃了熊心豹子胆，竟然就这样秉着实验精神，直接给肉瘤的患者注射活的化脓链球菌（HEHO君小murmur：这种草菅人命的行为请临床医师不要轻易效法，现代医学场域有一个地方叫实验室，请在那里挥洒你的创意，而不是在你的病人身上）。

不过，Coley的运气真的不是普通的好，他的第一个实验对象，是一个已经病得无药可救的义大利人Zola，他的肉瘤长在喉咙里，别说吃饭了，呼吸都困难。

在使用不同剂量反复注射化脓链球菌后，Zola「终于」患上了致命的丹毒，但是同时，他的肿瘤在24小时之内就开始缩小，最终痊愈了！

Coley毒素

在这之后的2年里，Coley又用类似的方法，治好了十多名患者。为了更安全，还改进了配方，使用了死的的链球菌和沙门氏菌诱导感染，也就是「Coley毒素」。

但是，Coley毒素是怎么治好患者的呢？其实Coley自己也不太明白，19世纪90年代，科学家才刚刚开始接触到「免疫」这个概念，不只Coley，那个时代也没有一个医生能把「免疫」的概念解释清楚。

而且，Coley在治疗的时候，为了引发一定的感染又不至于杀死患者，注射细菌的剂量和次数都是随用随调的，效果也不确定，这种治疗方式实在是很不规范，而且幸运之星也不是永远跟着他，Coley其实用这种方式医死了2个病人。

不入流的治疗方式

所以1893年，Coley公布研究成果的时候，学界都是抱着看「蒙古大夫的小偏方」的心态去看待他的成果，美国癌症协会（American Cancer Society）毫不客气地质疑道，「我们还需要更多的研究来确定这种疗法对癌症患者的可能益处，如果有的话。」

还没等Coley证明自己，1901年放射治疗出现了，放疗可是有证据证明，能够让癌症患者好转的。有数据背书，科学家以及医生们都一窝蜂跑去研究放疗了。

当时反对Coley毒素最厉害的人叫James Ewing，就是伊文氏肉瘤（Ewing’s sara）的发现者，他也是放疗的忠实拥护者。1910年，他来到Coley所在的MSKCC医院，在他的带领下，MSKCC的放疗，也得以发芽茁壮。

可想而知，在Ewing手下工作的Coley，晚年并不会太好过。Ewing管理MSKCC医院期间，整个MSKCC医院都不被允许使用Coley毒素，Ewing建立的癌症登记系统，甚至直接拒绝登记Coley的病人，因为在他们的认知里头，能够被Coley毒素治愈的患者，那绝对是误诊了。一直到1936年Coley去世时，Coley毒素都没有获得学界的认可。

Coley的一对子女继续推行Coley毒素

所幸，Coley毒素并没有因为Coley的逝世而消失，他还有一对儿女，分别以不同的方式继承了父亲的研究。

Coley的儿子Bradley也是在MSKCC医院工作的医生，他延续了Coley毒素疗法的临床研究。20世纪40、50年代，小Coley用Coley毒素治愈了不少病人，有的病人甚至到直到今天还活着。

然而，这对父子在学术路上的故事简直是一模一样，老Coley遇见了放疗，小Coley则是遇到了化疗。

二战期间，美国开展了化学武器计划，计划中一个科学家叫做Cornelius Rhoads，他发现芥子气具有治疗癌症的潜力，这之后便是大家熟悉的「化疗」的出现，因为化疗跟放疗一样，治疗癌症的效果强大，而且过程可以标准化、结果也可以预测，所以当时的科学家又全部去研究化疗了。

更悲剧的是，就像放疗拥戴者James Ewing之后掌管了MSKCC医院一样，化疗发明者Cornelius Rhoads在1939年掌管了MSKCC的研究大权。于是，「偏方」Coley毒素继续乏人问津，等到小Coley退休，Coley毒素就再也没人使用了。

巾帼不让须眉的Coley女儿Helen

别担心，Coley家还有最后一张王牌－老Coley的女儿Helen。Helen并不是医生，甚至也不是学生命科学的。她只是在整理父亲的手稿时，认为老Coley加小Coley用一辈子时间来使用的「Coley毒素」，治愈的患者数量不少，这么多的成功案例，如果全用只误诊来解释，也未免太牵强了。

Helen不懂医学，但跟老Coley当年一样有着「天下无难事，只怕有心人」的执著，她直接拿着整理好的父亲的科研资料，到当时学术权威的办公室里推广Coley毒素。Helen既不学医，还是个女性，在那个时代要受到多少歧视，这个我们都不必赘述了。于是，先是放疗时代的James Ewing，后是化疗时代的Cornelius Rhoads，都把Helen拒之门外。

癌症研究所成立

既然大家都不支持，那就自己来吧！于是，1953年，Helen拿着2000美元的赞助，成立了现在鼎鼎有名的癌症研究所Cancer Research Institute（CRI），专门来研究癌症免疫学。

说句后话，后来CRI在近代的免疫学研究上，有着超级重量级的地位，现在到CRI的首页上，还可以看到它们的座右铭－Save more lives by fueling the discovery and development of powerful immunotherapies for All Types of Cancer. （透过推动和发展强大的免疫疗法，治疗所有类型的癌症，挽救更多生命）

不过，在CRI成立最初那段日子里，并没有现在那么风光。回到1953年，大家对于免疫系统还是一知半解，才刚刚知道好像有抗原、抗体之类的东西，那时候T细胞连个名字都没有，所以，用Coley毒素治疗癌症病人，依旧是个没法量化，也说不出道理的方案。

屋漏偏逢连夜雨，1965年，美国癌症协会把Coley毒素列入「未经证实的癌症治疗方法」，这等同于官方宣布，说CRI进行的研究工作是在人的。

现代肿瘤免疫学之父带来了转机

不过，20世纪60年代尾巴，Helen遇到了Lloyd J. Old，转机从此开始。Lloyd J. Old在1958年来到MSKCC医院开始学术生涯，1959年就造出了鼎鼎有名的卡介苗（BCG），论文登在《Nature》上。

卡介苗主要就是由死亡的结核杆菌构成，Lloyd J. Old发现，注射了卡介苗的动物对肿瘤生长有更强的抵抗力。这个治病的逻辑，其实跟Coley毒素是有点像的。

Lloyd J. Old在学术上成果丰硕，被国际称为「现代肿瘤免疫学之父」。有了这样一位有份量的科学家的支持，Helen的工作顺利了很多，癌症免疫学的发展逐渐步入正轨，越来越多的年轻学者投入了这个领域，并在接下来的几十年里拿出了耀眼的成绩。

CTLA-4打响免疫检查点抑制剂第一炮

1996年，科学家James Allison在《Science》杂志上发表了一篇论文，他们首次证实，用抗体阻断T细胞表面CTLA-4受体的作用能够治疗小鼠体内的肿瘤，Allison把这个治疗逻辑叫做「免疫检查点阻断」。

当时，人们普遍认为CTLA-4只是T细胞表面的一种普通的免疫功能调节蛋白，Allison的论文发表之后，愿意将他的研究成果商业化的医药公司也不多，毕竟，在历史的关键时刻当下，有谁可以料得到，这正是癌症治疗进入下一页的时刻呢。

不过，别具慧眼的Medarex在1999年拿下了CTLA-4抗体的专利，并在2000年，就让世界见识到了免疫治疗的临床潜力。2009年，Medarex被必治妥施贵宝（BMS）收购，肿瘤免疫药物的研发，从此进入了猛烈喷发的快速成长期。

2011年，CTLA-4抗体终于有了一个正式名称－Yervoy（ipilimumab），并且通过了FDA严格审批的临床试验。ipilimumab诞生之后，学界终于终于，才真的意识到免疫检查点抑制剂的威力，开始寻找CTAL-4之外的其他可用靶点。于是，接下来就进入了现在最红的PD-1时代。

当代：PD-1的时代

1992年，日本教授本庶佑的团队发现了PD-1蛋白，PD-1的机制和CTLA-4略有不同，它的相应配体是位于癌细胞上。研究团队随后证明 ，PD-1 是 T 细胞上抑制受体，在肿瘤逃避机制中扮演关键角色。

2001 年首度有研究指出，透过抑制剂阻断 PD-1 和 PD-L1 结合的分子机转，将能避免肿瘤细胞逃脱免疫 T 细胞的攻击，达到治疗癌症的效果。接着2008 年开始第一个临床试验，直到 2014 年 PD-1 抑制剂 Opdivo（nivolumab）与 Keytruda（pembrolizumab）分别获得美国FDA批准上市，PD-1 抑制剂引领了一股癌症免疫疗法的新浪潮。

近年来，免疫疗法的临床进展非常快速，截至目前，就有 6 种免疫检查点抑制剂药物，获得美国 FDA 批准上市，核可的适应症多达十多种癌症，可望为癌症患者带来新契机。

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因为之前的诺贝尔奖都容易帮发给死人，因为对于前人我们还不能去理解